方 堃，潘小民，劉 江，魏 挺，趙蓓玉，屈秋民，霍 康*

1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，陜西 西安 710061；2西安交通大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 西安 710049；3西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710061

目前認(rèn)知能力障礙（cognitive impairment，CI）和癡呆已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生和社會(huì)護(hù)理資源面臨的重要挑戰(zhàn)。據(jù)估計(jì)，2050 年全球癡呆人數(shù)將逾1.52 億。早期識(shí)別并主動(dòng)管理CI 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素可將癡呆人口減少35%［1］。我國(guó)正在迅速步入老齡化社會(huì)，研究肥胖與認(rèn)知能力之間的相關(guān)關(guān)系，識(shí)別CI的潛在危險(xiǎn)因素，特別是那些可改變的危險(xiǎn)因素，以制定有效的預(yù)防干預(yù)措施，有助于緩解我國(guó)未來(lái)巨大的公共衛(wèi)生壓力。

肥胖對(duì)認(rèn)知的影響說(shuō)法不一，有研究認(rèn)為肥胖與認(rèn)知能力降低、癡呆風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)［2］，也有研究認(rèn)為超重/肥胖老年人患CI的風(fēng)險(xiǎn)降低［3］。不同的衡量指標(biāo)可能造成了這一矛盾的結(jié)果。研究證明，CI多與內(nèi)臟脂肪蓄積的代謝后果有關(guān)［4］，提示肥胖引起的體脂分布異?？赡苁怯绊懻J(rèn)知能力的關(guān)鍵。既往研究采用的體重指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍（waist circumference，WC）、腰臀比（waist-hip ratio，WHR）和腰高比（waist to height ratio，WHtR）等指標(biāo)，易受多重因素影響，存在年齡、地區(qū)及種族差異性［5］，無(wú)法區(qū)分體重增加來(lái)源于肌肉或是脂肪。計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像等影像檢查作為評(píng)估測(cè)量?jī)?nèi)臟脂肪的金標(biāo)準(zhǔn)，可以定量評(píng)價(jià)內(nèi)臟脂肪蓄積程度［6］，但長(zhǎng)耗時(shí)和潛在的輻射風(fēng)險(xiǎn)，制約了其在人群調(diào)查中的應(yīng)用。內(nèi)臟脂肪指數(shù)（visceral adiposity index，VAI）綜合BMI、WC、甘油三酯（triglycerides，TG）和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholestoral，HDL-C）結(jié)果，是一種新型的脂肪分布評(píng)價(jià)指標(biāo)，與經(jīng)影像學(xué)測(cè)量的內(nèi)臟脂肪含量具有良好的一致性和相關(guān)性［7］，且與胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、腦卒中等多項(xiàng)肥胖并發(fā)癥相關(guān)［8］，這些因素均與CI 相關(guān)［9］。由于VAI 的研究限于歐美人群，而不同種族之間，體脂分布存在明顯差異，所以Xia 等［10］在VAI 的基礎(chǔ)上基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)，構(gòu)建了更適宜中國(guó)人的中國(guó)內(nèi)臟脂肪指數(shù)（Chinese visceral adiposity index，CVAI），該指數(shù)與內(nèi)臟脂肪面積顯著相關(guān)，和VAI 相比，能夠更好地揭示中國(guó)人群的內(nèi)臟脂肪分布狀態(tài)。徐懌琳等［11］研究也證實(shí)，CVAI 是比BMI、WC、WHR 更好的內(nèi)臟脂肪相關(guān)性疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

因此，本研究試圖通過(guò)一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查數(shù)據(jù)研究CVAI 和CI 之間的關(guān)系，并分析這一因素在不同年齡分層下的作用，為發(fā)現(xiàn)新的、可干預(yù)的CI 危險(xiǎn)因素提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料

本研究資料來(lái)自中國(guó)健康與退休縱向調(diào)查（China Health and Retirement Longitudinal Study，CHARLS）［12］，經(jīng)北京大學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：IRB00001052-11015）。采用2011年和2015年橫斷面資料，排除：①基線調(diào)查時(shí)年齡＜45 歲人群；②有視力或聽力障礙影響認(rèn)知水平問(wèn)卷；③精神疾病或神經(jīng)疾病，可影響認(rèn)知功能；④關(guān)鍵變量（BMI、WC、TG、HDL-C）缺失。最終得到有效樣本12 102例（圖1）。

圖1 樣本篩選流程圖Figure 1 Flow chart of participants in the study

1.2 方法

1.2.1 一般資料

性別、年齡、教育程度、婚姻狀況以及吸煙、飲酒史等；體格檢查：身高、體重、WC 和血壓；實(shí)驗(yàn)室檢查：TG和HDL-C等指標(biāo)。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及變量定義

BMI＝體重（kg）/身高（m）2，均符合《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》［13］。

CVAI男=-267.93+0.68×年齡+0.03×BMI+4.00×WC+22.00×lgTG-16.32×HDL-C（mmol/L）；CVAI女=-187.32+1.71×年齡+4.23×BMI+1.12×WC+39.76×lgTG-11.66×HDL-C（mmol/L）［8］。

CI測(cè)定：2011年和2015年的CHARLS研究未提供明確的認(rèn)知障礙診斷，參考以往文獻(xiàn)［14-15］，采用健康狀況和功能問(wèn)卷部分，以心智狀況和情景記憶能力這兩項(xiàng)指標(biāo)得分相加作為認(rèn)知功能得分來(lái)共同衡量認(rèn)知功能。該數(shù)據(jù)庫(kù)中，心智狀況采用年月日、星期、季節(jié)認(rèn)知，對(duì)計(jì)算和畫圖能力進(jìn)行測(cè)試，每答對(duì)1題記1分，共計(jì)0～11分，情景記憶能力采用詞組回憶進(jìn)行測(cè)試，每組10 個(gè)詞，在兩次不同時(shí)間內(nèi)回憶，每回憶1個(gè)詞記1分，兩次回憶得分的平均值為情景記憶能力最終得分，共計(jì)0～10 分，認(rèn)知能力得分取值介于0～21 分。取認(rèn)知能力得分最低的10%人群定義為CI。

吸煙：連續(xù)吸煙≥6 個(gè)月或吸煙≥1 支/d［16］；飲酒：連續(xù)飲酒≥6個(gè)月或≥1次/周［17］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 17.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)。CVAI和認(rèn)知評(píng)分之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，多因素分析采用Logistic回歸分析。結(jié)果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本特征

在納入分析的12 102 例中，年齡50～＜65 歲9 024 例（74.6%），年齡≥65 歲3 078 例（25.4%），男5 640 例（46.6%），女6 462 例（53.4%）；年齡（59.01±9.76）歲；在婚10 601例（87.6%）；未完成小學(xué)者5 869例（48.5%）；吸煙4 804 例（39.7%），飲酒3 965 例（32.8%），CI者1 295例（10.7%）。去除CVAI中分?jǐn)?shù)位1%以下，99%以上的極端值，CVAI值符合正態(tài)分布（表1）。

表1 正常組與CI組基線特征比較Table 1 Comparison of demographic charactcristics between normal group and CI group

2.2 CVAI與CI的相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)分析CVAI 與CI 的關(guān)系，結(jié)果顯示，CVAI 與CI 存在相關(guān)性（P＜0.001），但當(dāng)按照65 歲進(jìn)行年齡分層后，CVAI 與CI 的相關(guān)性僅在≥65歲人群中存在（P=0.014，表2）。

表2 CVAI與CI的相關(guān)性Table 2 Correlation between CVAI and CI

2.3 CVAI與CI人群分布

以CI作為待診斷變量，CVAI作為診斷變量，繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示CVAI 與CI 的曲線下面積（area under curve，AUC）和95%CI 為0.526（0.508～0.544），靈敏度為0.34，特異度為0.70（P＜0.01），提示CVAI 對(duì)CI 具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，最佳約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀禐?61.94。利用截?cái)嘀捣譃楦逤VAI組（CVAI ≥161.94）和低CVAI組（CVAI＜161.94），CI人群分別為439（33.9%）和856（66.1%）（表3）。

表3 不同CVAI水平CI患病率比較Table 3 Prevalence of CI at different CVAI levels［n（%）］

2.4 影響CI的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.4.1 影響CI的Logistic分析

以有無(wú)CI 為因變量進(jìn)行Logistic 回歸分析，單因素分析結(jié)果顯示，年齡、教育程度、婚姻狀況和高CVAI 均與CI 相關(guān)（P＜0.01）。以上單因素分析有顯著性差異的因素為自變量進(jìn)行多因素回歸分析，顯示在調(diào)整性別、年齡、婚姻狀況、教育程度、吸煙、飲酒等混雜因素后，年齡和高CVAI與CI呈正相關(guān)，教育程度與CI呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05，表4）。

表4 Logistic分析影響CI的因素Table 4 Logistic regression analysis of factors associated with CI

2.4.2 按年齡分層分析CVAI對(duì)CI的影響

≥65歲人群中，高CVAI 是CI的危險(xiǎn)性因素，在調(diào)整性別、年齡、婚姻狀況、教育程度、吸煙、飲酒后，OR=1.91，95%CI：1.24～2.93（P＜0.05）；50～＜65歲人群則無(wú)這種危險(xiǎn)作用（表5）。

表5 按年齡分層的Logistic回歸分析CVAI對(duì)CI的影響Table 5 Logistic regression of the effect of CVAI on CI by age stratification OR（95%CI）

3 討論

研究顯示，中心性肥胖對(duì)CI的影響比全身性肥胖更顯著［18］，明確中心性肥胖與CI之間的關(guān)系成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。CVAI 已經(jīng)被證實(shí)在評(píng)估與內(nèi)臟脂肪相關(guān)疾病方面優(yōu)于BMI 和WC［9］，然而，在目前的文獻(xiàn)中，沒(méi)有直接證據(jù)表明CVAI 與CI 有關(guān)。本研究首次揭示了CVAI 和CI 之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)除了年齡、教育程度與CI存在相關(guān)性（P＜0.05）外，CVAI 與CI 也存在相關(guān)性，在進(jìn)一步調(diào)整年齡后發(fā)現(xiàn)，這種相關(guān)性僅在≥65 歲人群中存在（P＜0.05），而在45～＜65 歲人群中CVAI 與CI 無(wú)明顯相關(guān)性。這與Tang 等［19］研究結(jié)果類似，該研究對(duì)包括BMI、WC及WHR等肥胖指標(biāo)與CI關(guān)系的薈萃分析顯示，在≥65 歲人群中，高WC 對(duì)CI 存在顯著相關(guān)性（HR=1.13，95% CI：1.08～1.19），但在65 歲以下人群中，未觀察到相關(guān)性（HR=1.04，95%CI：0.93～1.16）。新加坡的研究探討了年齡≥60歲2型糖尿病人群內(nèi)臟脂肪面積與CI的關(guān)系，結(jié)果顯示超重患者的內(nèi)臟脂肪面積與CI 獨(dú)立相關(guān)［20］。徐佩茹等［21］研究顯示，對(duì)年齡分層后，WC與CI的相關(guān)性僅在70～94歲老人中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究有不同發(fā)現(xiàn)，Gardener等［22］研究顯示，在＜65歲的人群中，WHR與CI 呈正相關(guān)，而在≥65 歲的人群中，BMI 和WHR 與CI 均沒(méi)有相關(guān)性。Yoon 等［23］研究顯示，內(nèi)臟脂肪（OR=2.58，95%CI：1.00～6.62，P=0.045）與＜70 歲人群CI相關(guān)，但在≥70歲人群中無(wú)相關(guān)性。這些結(jié)果提示，中心性肥胖作為CI的影響因素可能有分層效應(yīng)［24］，可能和肥胖與CI 關(guān)聯(lián)的年齡依賴性有關(guān)［25］。另外，中心性肥胖的測(cè)量在老年人群中更加可靠［26］，而CVAI 能夠更準(zhǔn)確地反映老年人的體脂分布，這可能也是另一個(gè)原因。

本研究的另一發(fā)現(xiàn)是，與低CVAI 人群相比，高CVAI 組CI 的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，在校正混雜因素后，這種相關(guān)性在≥65 歲人群中仍然存在（OR=0.83，95%CI：0.72～0.97，P＜0.001），支持中心性肥胖作為老年人群CI 危險(xiǎn)因素的假設(shè)。這與另一項(xiàng)研究結(jié)果相似，Hou等［3］對(duì)1 100例≥60歲老年人的觀察結(jié)果表明，以WHR 定義的腹部肥胖與CI 風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)（OR=1.532，95%CI：1.037～2.263，P=0.032）。智利的一項(xiàng)研究也顯示肥胖與老年人CI的增加有關(guān)［27］。但是，也有研究認(rèn)為較高的WC 與認(rèn)知能力下降較慢有關(guān)［28］。Lee 等［29］的研究表明高WC個(gè)體癡呆風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。薈萃分析顯示，晚年超重和肥胖導(dǎo)致CI的風(fēng)險(xiǎn)分別降低21%和25%［30］。這些結(jié)果相互矛盾，可能與CI 的臨床前階段較長(zhǎng)，缺乏統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)，以及各研究何時(shí)對(duì)各種風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)因素與CI臨床發(fā)作進(jìn)行測(cè)量有關(guān)，也與較為廣泛的年齡跨度對(duì)CI的影響有關(guān)，這可能也是本研究中AUC值不夠理想的原因。

目前肥胖對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響的機(jī)制尚未完全闡明，英國(guó)的一項(xiàng)研究表明，高血壓、血脂異常和胰島素抵抗等代謝綜合征組分相互獨(dú)立地介導(dǎo)肥胖與認(rèn)知功能的關(guān)系［5］。胰島素抵抗是對(duì)海馬認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響的關(guān)鍵因素［31］，肥胖可通過(guò)慢性低度炎癥、異位脂質(zhì)沉淀和氧化應(yīng)激等多種途徑影響大腦中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)［32］。代謝綜合征的各個(gè)組分均與血管內(nèi)皮損傷獨(dú)立相關(guān)，從而限制腦血管血流，使CI 的風(fēng)險(xiǎn)增加［33］。另一方面，肥胖引起的代謝異?？赡苤苯踊蜷g接通過(guò)白質(zhì)損傷導(dǎo)致灰質(zhì)厚度減少以及降低腦白質(zhì)完整性，進(jìn)而影響認(rèn)知功能［34］。

本研究的優(yōu)勢(shì)是基于一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查，是真實(shí)世界較大的樣本量，并且包括了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、生活方式、血脂、BMI 以及WC 的豐富數(shù)據(jù)，所有這些都可能參與肥胖和CI 的關(guān)系。同時(shí)，首次探討了CVAI 和CI 的關(guān)系，并進(jìn)行了不同年齡的分層。本研究局限性：第一，受限于橫斷面研究，無(wú)法確定CVAI與CI患病的因果關(guān)系；第二，本研究主要是根據(jù)主觀評(píng)分來(lái)診斷CI，而不是根據(jù)更全面的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估和神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果，后期如果能夠?qū)φJ(rèn)知功能變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)縱向研究，并結(jié)合其他生物標(biāo)志物指標(biāo)，如腦脊液β淀粉樣蛋白或tau蛋白［35］，可能會(huì)得到更有說(shuō)服力的結(jié)果；第三，當(dāng)探索CVAI不同臨界值的影響時(shí)，需要更多涉及較小CVAI跨度組分析的研究來(lái)進(jìn)一步明確中心性肥胖的最佳截?cái)嘀怠?/p>

肥胖作為CI可以控制和改變的影響因素，對(duì)于有效干預(yù)或延緩CI 進(jìn)展至關(guān)重要。但是，不同時(shí)期、不同類型的肥胖及其變化趨勢(shì)對(duì)認(rèn)知的影響復(fù)雜，尤其體現(xiàn)在老年期肥胖方面。因此在制訂預(yù)防策略以及臨床指導(dǎo)建議時(shí)，應(yīng)針對(duì)不同年齡、不同肥胖類型，進(jìn)一步細(xì)化體重、WC、血脂等指標(biāo)的管理方案和控制目標(biāo)，尤其對(duì)體重在一段時(shí)間內(nèi)的劇烈變化應(yīng)加以關(guān)注，避免體重的過(guò)度波動(dòng)對(duì)CI患病風(fēng)險(xiǎn)的不良影響［36］。希望上述結(jié)果可以為今后量身定制針對(duì)CI 潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的干預(yù)措施提供研究方向和理論依據(jù)。