趙 倩 嚴(yán) 香 張雅月

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)2020級碩士研究生,北京 100027;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科,北京 100700)

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large b-cell lymphoma,DLBCL)是一類起源、基因表達(dá)譜和預(yù)后均具有高度異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL),也是NHL最常見的臨床類型[1]。近年來DLBCL的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢,據(jù)統(tǒng)計2020年全球范圍內(nèi)有54.4萬新發(fā)病例,約占所有新發(fā)癌癥病例的2.8%,且死亡人數(shù)高達(dá)25.9萬人[2]。目前R-CHOP方案仍是治療DLBCL的一線化療方案,可使DLBCL患者的總生存率達(dá)到60%,但仍有部分患者進(jìn)展為復(fù)發(fā)或難治性DLBCL,這些患者的中位總生存期(OS)僅為6.3個月,而且此類患者即便接受自體造血干細(xì)胞移植等挽救治療,也僅有不到15%的患者可以獲得病情緩解[3]。DLBCL具有高度異質(zhì)性,2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)將其分為了20種亞型,不同亞型的預(yù)后和診療存在較大差異,出現(xiàn)“同病不同命”之說[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入,DLBCL治療方案的選擇與預(yù)后評估檢查越來越全面,如腫瘤免疫表型檢測、分子遺傳學(xué)測定、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(PET)或CT顯像檢查等,但由于這些檢測價格昂貴,大多數(shù)醫(yī)院缺乏與治療相對應(yīng)的檢查技術(shù)和設(shè)備,一時難以推廣。因此,探尋多學(xué)科的綜合治療方法,以及更簡、效、廉的評估手段,對于提高患者臨床緩解率、改善生活質(zhì)量顯得尤為重要。近年來,中醫(yī)學(xué)以其辨證論治、治病求本的診療特色在DLBCL的治療中應(yīng)用日益廣泛,并且中藥自身毒副作用少,價格相對低廉,且服用方便,更易被患者所接受。現(xiàn)將近年來有關(guān)中醫(yī)治療DLBCL的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理,以求為DLBCL的臨床診療提供臨床參考。

1 中醫(yī)學(xué)對DLBCL病名的認(rèn)識

歷代中醫(yī)古籍中沒有DLBCL病名的記載,但根據(jù)其特有的臨床癥狀及體征,與“瘰疬”“石疽”“痰核”“惡核”“失榮”等疾病的描述類似。到了近現(xiàn)代,中醫(yī)學(xué)對DLBCL認(rèn)識也日趨成熟,2008年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液病專業(yè)委員會召開了專題會議,根據(jù)DLBCL的發(fā)病特點和臨床表現(xiàn),統(tǒng)一規(guī)范命名為“惡核”,形象概括了其“預(yù)后差、腫核出、病情險”的本質(zhì)屬性[4]。在2010年的全國中西醫(yī)結(jié)合血液學(xué)學(xué)術(shù)會議上,進(jìn)一步建議在“惡核”的基礎(chǔ)上,以部位冠于“惡核”之前進(jìn)行命名,類似血證依據(jù)出血部位不同而進(jìn)行詳細(xì)分類一樣,比如“頸惡核”“腋惡核”“肺惡核”“胃惡核”“鼠蹊惡核”“腸惡核”“脾惡核”“皮膚惡核等[5]。2019年通過組織全國部分高等中醫(yī)藥院校、中醫(yī)血液病重點學(xué)科及重點專科建設(shè)單位部分專家進(jìn)行討論,就臨床常見血液病分類與中醫(yī)命名形成共識,將DLBCL等惡性淋巴瘤統(tǒng)一命名為“惡核病”[6]。

2 DLBCL的病因病機(jī)及辨證論治

2.1 病因病機(jī) 目前暫無專門關(guān)于DLBCL中醫(yī)病因病機(jī)研究的相關(guān)文獻(xiàn),而是多將其籠統(tǒng)于惡性淋巴瘤、淋巴瘤的描述中。雖然學(xué)者對于惡性淋巴瘤的病因病機(jī)認(rèn)識也尚未統(tǒng)一,但總結(jié)各家的學(xué)術(shù)觀點,其病因病機(jī)離不開“虛”“濕”“痰”“毒”“瘀”,病位主要為脾、腎、肝,同時涉及心和肺。樸炳奎[7]認(rèn)為,惡性淋巴瘤以肺、脾、腎虧虛為發(fā)病之根本,以痰、毒、瘀郁結(jié)為發(fā)病之標(biāo),為本虛標(biāo)實之證。徐瑾玉等[8]認(rèn)為,淋巴瘤的主要病位在肝、脾,與五臟均相關(guān),臨診中應(yīng)重視調(diào)暢肝氣,健脾祛濕化痰,并兼顧五臟。周岱翰[9]認(rèn)為,惡性淋巴瘤的病機(jī)可歸為痰結(jié)與內(nèi)虛兩端,治療上以祛痰和補(bǔ)虛為辨證論治的關(guān)鍵。林洪生教授認(rèn)為,惡性淋巴瘤以正虛為本,陰陽失調(diào)為根,氣滯、瘀毒、痰濁等為標(biāo),并提出治療上扶正培本是基本原則,解毒散結(jié)是重要方法,重視分階段論治,對于晚期淋巴瘤調(diào)治肝腎是關(guān)鍵[10-11]。賈玫等[12]認(rèn)為,惡性淋巴瘤是因臟腑功能障礙、陰陽失調(diào)導(dǎo)致痰瘀毒結(jié)于肌腠、臟腑為病,屬于里證范疇,其在局部屬實,全身為虛,實則以痰、瘀、毒為主,虛以肝、脾、腎多見,晚期多見氣血衰敗。

2.2 辨證論治 目前,臨床上關(guān)于DLBCL的辨證論治也是籠統(tǒng)于惡性淋巴瘤、淋巴瘤的描述中。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會淋巴瘤專家委員會在《淋巴瘤中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(2020年)》中將惡性淋巴瘤分為5種證型,即寒痰凝滯證、氣郁痰阻證、陰虛痰結(jié)證、痰瘀毒蘊(yùn)證、正虛邪戀證[13]。王沛教授則根據(jù)自身臨床經(jīng)驗將NHL分為5種證型,即氣郁痰凝證、寒痰凝滯證、痰熱瘀毒證、肝腎陰虛證、氣血虧虛證,并分別給予小柴胡湯合當(dāng)歸芍藥散、陽和湯合消瘰丸、消瘰丸合失笑散、青蒿鱉甲湯合二至丸、當(dāng)歸補(bǔ)血湯對應(yīng)治療[14]。許亞梅等[15]將惡性淋巴瘤歸納為7個證型,包括寒痰凝滯證、氣滯毒瘀證、虛火痰結(jié)證、血瘀癥積證、血熱風(fēng)燥證、肝腎陰虛證、氣血雙虧證,并分別給予陽和湯、柴胡疏肝散合身痛逐瘀湯、消瘰丸加減合西黃丸、鱉甲煎丸合三棱湯、清肝蘆薈丸合消風(fēng)散、大補(bǔ)陰丸合消瘰丸、香貝養(yǎng)營湯對應(yīng)治療。賈玫等[12]在惡性淋巴瘤的治療中強(qiáng)調(diào)辨治重點在虛、瘀、痰,扶正的同時化痰散瘀,調(diào)補(bǔ)脾腎,治療上以“溫開”為主,忌用苦寒,術(shù)前以扶正培本、理氣解郁、化痰軟堅為主,術(shù)后以補(bǔ)益氣血、調(diào)補(bǔ)脾胃為主,放療期間以清熱解毒、益氣養(yǎng)陰為主,化療期間以清熱解毒、涼血活血為主,伴骨髓抑制者宜補(bǔ)益肝腎、活血生血,胃腸道反應(yīng)明顯者宜養(yǎng)胃生津、降逆止嘔。李萍萍教授依據(jù)惡性淋巴瘤不同的西醫(yī)治療階段,采用相應(yīng)的辨證治療,認(rèn)為化療期損傷正氣,治療以補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、降逆胃氣、補(bǔ)脾和中為主,化療間歇期治療以健脾扶正為主,康復(fù)期正氣恢復(fù),則治以化痰除濕、活血化瘀為主,以輔助化療加強(qiáng)消瘤作用[16]。

3 DLBCL的中醫(yī)體質(zhì)研究

中醫(yī)學(xué)向來重視整體觀念,并強(qiáng)調(diào)因時制宜、因地制宜、因人制宜,故針對DLBCL患者開展體質(zhì)研究具有十分重要的臨床意義。羅梅宏等[17-18]、袁乃榮等[19]認(rèn)為,個體體質(zhì)決定了對DLBCL的易感性和治療預(yù)后的差異性,并探討了DLBCL中醫(yī)體質(zhì)評分與乳酸脫氫酶(LDH)的關(guān)系,結(jié)果顯示LDH水平越高,患者的國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分也越高,預(yù)后越差,并進(jìn)一步以中醫(yī)體質(zhì)評分系統(tǒng)進(jìn)行判定,顯示陽虛評分越高,LDH水平則越高,但中醫(yī)體質(zhì)評分與IPI評分并無明顯相關(guān)性,認(rèn)為中醫(yī)體質(zhì)評分尚不能作為評估DLBCL預(yù)后的臨床參數(shù),但陽虛評分對評估DLBCL預(yù)后具有一定指導(dǎo)作用。杜美蓮[20]則探討了9種不同體質(zhì)DLBCL患者CD4+T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)及其與IPI的相關(guān)性,結(jié)果顯示DLBCL患者的輔助型T淋巴細(xì)胞1(Th1/)Th2水平明顯高于正常人,其中陰虛質(zhì)患者比另外8種體質(zhì)患者的Th1/Th2水平增高更為明顯,這提示陰虛質(zhì)DLBCL患者的免疫失衡情況更為明顯,淋巴瘤細(xì)胞增殖及浸潤性更具有優(yōu)勢,但I(xiàn)PI與Th1/Th2水平不具有相關(guān)性,提示Th1/Th2對于DLBCL患者的預(yù)后評估不具有參考性,同時9種不同體質(zhì)患者的化療不良反應(yīng)情況也無明顯差異。

4 DLBCL的中醫(yī)證素、證型研究

臨床中針對DLBCL的中醫(yī)證素、證型研究較少,該類研究主要總結(jié)了DLBCL中醫(yī)證素、證型與特定西醫(yī)指標(biāo)的相關(guān)性,以及對于西醫(yī)治療的反應(yīng)性,對DLBCL的中西醫(yī)結(jié)合診療提供了依據(jù)。歐順杰[21]認(rèn)為,DLBCL的中醫(yī)證候要素以“痰結(jié)”為多見,中醫(yī)證型以“寒痰凝滯證”最多見,預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)、D-二聚體等指標(biāo)可分別反映患者“氣虛”“陰虛”“血瘀”的嚴(yán)重程度,協(xié)助“氣虛血瘀證”“氣陰兩虛證”的鑒別。段赟等[22]研究探討了CHOP方案對不同證型(包括寒痰凝滯證、痰瘀互結(jié)證、陰虛火旺證、痰毒虛損證、氣滯痰凝證)DLBCL患者的療效和毒副反應(yīng)差異情況,結(jié)果顯示寒痰凝滯證、痰瘀互結(jié)證患者的臨床療效最佳,痰毒虛損證、氣滯痰凝證患者胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率最高,痰毒虛損證患者白細(xì)胞計數(shù)減少發(fā)生率最高,痰毒虛損證、痰瘀互結(jié)證患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率最高。

5 DLBCL的中醫(yī)治療研究

目前,運(yùn)用中醫(yī)治療DLBCL是臨床上研究的熱點,根據(jù)目前的研究結(jié)果顯示,中醫(yī)治療DLBCL能夠預(yù)防DLBCL的發(fā)生、提高臨床療效、減輕化療毒副作用、改善預(yù)后等,同時關(guān)于作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究也逐漸增多。

5.1 臨床研究

5.1.1 降低DLBCL患病風(fēng)險 FAN R等[23]在一項對DLBCL的多中心對照研究中,以上海市11家醫(yī)院為基礎(chǔ),調(diào)查上海DLBCL潛在的醫(yī)療、生活方式及環(huán)境危險因素,共招募了147名新診斷的DLBCL患者和294名性別、年齡相匹配的健康對照者,采用標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)構(gòu)化問卷獲取患者的人口統(tǒng)計資料、病史、家族史、生活方式、環(huán)境暴露等,結(jié)果顯示服用中藥與DLBCL發(fā)生呈負(fù)相關(guān),這說明服用中藥與DLBCL患病風(fēng)險的降低相關(guān)。

5.1.2 提高臨床療效 連粉紅[24]采用抑瘤消核方(藥物組成：貓爪草、夏枯草、白僵蠶、牡蠣、荔枝核、橘核、海藻、昆布、玄參、浙貝母、黃芪、黨參、當(dāng)歸、白芍、川芎、大棗)聯(lián)合R-CHOP方案化療治療DLBCL患者31例,并與單純采用R-CHOP方案化療治療31例對照觀察。結(jié)果：治療組總有效率76.67%,對照組總有效率51.72%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。張素平[25]采用昆藻逆瘤湯加味(藥物組成：昆布、海藻、貓爪草、夏枯草、青皮、橘核、僵蠶、浙貝母、皂刺、天花粉、山慈菇)聯(lián)合CHOP方案化療治療氣郁痰凝型DLBCL患者34例,并與單純采用CHOP方案化療治療33例對照觀察。結(jié)果：治療組中醫(yī)癥狀有效率97.5%,靶病灶有效率85.29%,對照組分別為78.78%、66.67%,治療組中醫(yī)癥狀療效及靶病灶療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)。朱偉嶸等[26]采用芩黃合劑(藥物組成：黃芩、黃芪、姜黃、夏枯草)聯(lián)合R-CHOP方案化療治療中高危DLBCL患者33例,并與單純采用R-CHOP方案化療治療32例對照觀察。結(jié)果：治療組總有效率93.9%,對照組總有效率為75.0%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

5.1.3 減輕化療毒副作用 朱利峰[27]采用參麥注射液聯(lián)合R-CHOP方案化療治療DLBCL患者40例,并與單純采用R-CHOP方案化療治療40例對照觀察。結(jié)果：治療組不良反應(yīng)發(fā)生率42.5%,對照組不良反應(yīng)發(fā)生率82.5%,治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。余娜莎等[28]采用參芪扶正注射液聯(lián)合CHOP方案化療治療DLBCL患者40例,并與單純采用CHOP方案化療治療40例對照觀察。結(jié)果：治療組治療后免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM及T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組(P<0.05),提示參芪扶正注射液能減輕化療治療導(dǎo)致的免疫功能損傷及骨髓抑制情況。董旭輝[29]采用益髓補(bǔ)腎方(藥物組成：黃精、熟地黃、女貞子、制何首烏、墨旱蓮、補(bǔ)骨脂、菟絲子、丹參、炙甘草、黃芪)聯(lián)合CHOP方案化療治療高危DLBCL患者36例,并與單純采用CHOP方案化療治療38例對照觀察。結(jié)果：治療組治療后總不良反應(yīng)發(fā)生率52.78%,對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率78.95%,治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。梁婷[30]采用玉屏風(fēng)散聯(lián)合R-CHOP方案化療治療DBCL患者26例,并與單純采用R-CHOP方案化療治療28例對照觀察。結(jié)果：治療組繼發(fā)感染率9.6%,對照組繼發(fā)感染率25.0%,治療組繼發(fā)感染率低于對照組(P<0.05)。

5.1.4 改善預(yù)后 朱秋晨[31]通過免疫組化方法檢測DLBCL患者淋巴組織B細(xì)胞淋巴瘤-6(Bcl-6)、P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶π(GST-π)、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(Topo-Ⅱ)基因的表達(dá),探討DLBCL患者上述指標(biāo)表達(dá)的臨床意義及其與中醫(yī)證型的關(guān)系,結(jié)果顯示Bcl-6高表達(dá)與良好預(yù)后相關(guān),P-gp、Gst-π、Topo-Ⅱ高表達(dá)則與不良預(yù)后相關(guān),DLBCL中醫(yī)分型為實證者化療效果多較好,本虛標(biāo)實證患者化療效果較差,BCL-6、P-gp、Gst-π、Topo-Ⅱ的高表達(dá)與中醫(yī)證型無明顯相關(guān)性。秦大凱[32]觀察研究DLBCL患者中醫(yī)證候要素(痰結(jié)、血瘀、氣滯、寒凝、毒蘊(yùn)、氣虛、陰虛、陽虛)與其預(yù)后因素的相關(guān)性,結(jié)果顯示“血瘀”“陽虛”“毒蘊(yùn)”“陰虛”提示DLBCL患者預(yù)后不良,“寒凝”“氣滯”“痰結(jié)”提示預(yù)后較好。歐順杰[21]則認(rèn)為,“氣虛血瘀證”可能與DLBCL患者的不良預(yù)后相關(guān)。肖匯穎等[33]以石龍解毒方輔助CHOP方案化療治療DLBCL患者48例,并與單純采用CHOP方案化療治療48例對照觀察。結(jié)果：治療組2年內(nèi)無進(jìn)展生存率79.17%,對照組2年內(nèi)無進(jìn)展生存率60.42%,治療組2年內(nèi)無進(jìn)展生存率高于對照組(P<0.05)。

5.2 基礎(chǔ)研究 王玲[34]研究表明,二硫化二砷能夠抑制DLBCL細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡,青黛的主要活性成分靛玉紅雖然對DLBCL細(xì)胞株無抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用,但可以增強(qiáng)二硫化二砷對DLBCL細(xì)胞株的促凋亡作用,其作用機(jī)制可能是通過線粒體凋亡途徑來誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞凋亡。翟林柱等[35]研究表明,益氣除痰方(藥物組成：西洋參、生半夏、山慈菇)對DLBCL細(xì)胞株OCI-ly10細(xì)胞具有生長抑制及促進(jìn)凋亡作用,并對阿霉素具有一定的抗腫瘤增效作用,其作用機(jī)制可能與抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化的信號通路相關(guān)。HUANG Q等[36]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究探討補(bǔ)氣類中藥治療DLBCL的作用機(jī)制,結(jié)果顯示甘草、人參可通過上調(diào)胱天蛋白酶3(CASP3)基因表達(dá),從而促進(jìn)DLBCL的細(xì)胞凋亡。SONG J等[37]研究表明,蟾毒靈對DLBCL細(xì)胞具有抗腫瘤活性,其作用機(jī)制可能是通過鈣離子(Ca2+)/活化T細(xì)胞核因子1(NFATC1)/c-Myc通路,降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度來減弱NFATC1易位誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,抑制DLBCL的發(fā)生。董佳等[38]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究夏枯草-半夏治療DLBCL的潛在作用機(jī)制,結(jié)果顯示夏枯草-半夏治療DLBCL的核心靶點包括TP53、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、Akt1、JUN、腫瘤壞死因子(TNF)等,主要通過調(diào)節(jié)磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號通路、TNF信號通路等發(fā)揮治療DLBCL的作用。

6 小結(jié)與思考

總體來說,中醫(yī)在DLBCL的治療中發(fā)揮了重要的作用,學(xué)者們的研究熱點主要集中在臨床研究方面,部分學(xué)者也已經(jīng)開始有關(guān)中醫(yī)治療DLBCL作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究,并取得一定成果。但我們也發(fā)現(xiàn)了其中存在的一些問題,在西醫(yī)對DLBCL研究已經(jīng)進(jìn)入到細(xì)胞、分子、基因?qū)用娌⒓?xì)化到20種亞型的情況下,有關(guān)專一針對DLBCL中醫(yī)病因病機(jī)等方面的理論研究仍屬空白,中醫(yī)證型分類也不統(tǒng)一,同時關(guān)于中醫(yī)治療DLBCL的療效評估方面也缺乏高水平文獻(xiàn)研究。針對上述問題,在日后研究中,在強(qiáng)調(diào)整體觀念的基礎(chǔ)上,更應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮中醫(yī)四診合參的診療特色,從宏觀上橫向把握疾病,同時結(jié)合西醫(yī)微觀縱向的認(rèn)識,辨證論治,制訂統(tǒng)一規(guī)范的辨證標(biāo)準(zhǔn),同時應(yīng)聯(lián)合多中心,打破西醫(yī)院與中醫(yī)院的數(shù)據(jù)壁壘,開展大樣本真實世界研究,以為中醫(yī)治療DLBCL提供更多客觀的數(shù)據(jù)支撐,充分發(fā)揮中醫(yī)治療優(yōu)勢,造?；颊?。