姚 磊,李春蘭,裴樂(lè)樂(lè)

江蘇省第二中醫(yī)院藥劑科,南京 210017

胃癌是源于胃上皮組織的癌癥,是我國(guó)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。其起病隱匿,早期常無(wú)明顯癥狀和體征,容易漏診,發(fā)現(xiàn)時(shí)常屬中晚期[1]。晚期胃癌一般指已經(jīng)轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散或者無(wú)法進(jìn)行根治手術(shù)的胃癌,如出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及直接侵犯鄰近臟器或伴有腹腔轉(zhuǎn)移、大量腹水的胃癌[2]。臨床治療晚期胃癌主要采用化療,以改善患者的臨床癥狀,減輕痛苦和最大限度地延長(zhǎng)患者的生命。吉西他濱是一種主要針對(duì)肺癌、或者胰腺癌已經(jīng)局部晚期、或者出現(xiàn)非小細(xì)胞轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的化療藥物,可與順鉑聯(lián)用,通過(guò)控制細(xì)胞有絲分裂,殺滅增殖迅速的腫瘤細(xì)胞[3]。但大量臨床研究發(fā)現(xiàn)[4-5],單獨(dú)用吉西他濱進(jìn)行化療效果有限,且易引發(fā)骨髓抑制、血小板減少、白細(xì)胞減少及消化系統(tǒng)功能紊亂等不良反應(yīng)。紫杉醇脂質(zhì)體是一種低風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物,其可通過(guò)促進(jìn)微管雙聚體裝配并且阻止其解聚,從而阻礙腫瘤細(xì)胞的分裂,抑制腫瘤生長(zhǎng)[6]。研究結(jié)果顯示,它也可以與順鉑聯(lián)合用于非小細(xì)胞肺癌患者的一線化療,且效果良好[7]。目前,國(guó)內(nèi)關(guān)于紫杉醇脂質(zhì)體與吉西他濱聯(lián)用治療胃癌的報(bào)道較少,本研究探討吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的療效及其對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響,旨在為臨床相關(guān)研究提供參考。

1 一般資料

選取于本院進(jìn)行治療的晚期胃癌患者92例。

納入標(biāo)準(zhǔn):①所有研究對(duì)象均滿足《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018版)》[8]中晚期胃癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)胃鏡和病理活檢確診;②檢查時(shí)觀察的病灶可行測(cè)量;③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組簡(jiǎn)化活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分表[9]評(píng)分≥2分;④TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期,且生存時(shí)間在3個(gè)月及以上;⑤患者及家屬知情并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他部位惡性病變者;②行根治術(shù)后疾病復(fù)發(fā)者;③伴發(fā)嚴(yán)重的肝、腎功能異常者;④對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或嚴(yán)重不耐受者;⑤妊娠期婦女;⑥無(wú)法配合本研究隨訪或中途退出者。

用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為觀察組(n=46)和對(duì)照組(n=46)。對(duì)照組:男27例,女19例;年齡為40～80歲,平均(65.43±7.57) 歲;病程為1～8年,平均(3.35±1.12) 年;鱗癌17例,腺癌24例,大細(xì)胞癌5例;TNM分期:ⅢB期24例,Ⅳ期22例。觀察組男25例,女21例,年齡為40～79歲,平均(64.59±7.73) 歲;病程為1～7年,平均(3.05±1.01) 年;鱗癌16例,腺癌27例,大細(xì)胞癌3例;TNM分期:ⅢB期26例,Ⅳ期20例。2組患者的基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)進(jìn)行化療:第1、8天將注射用鹽酸吉西他濱(規(guī)格為0.2 g,江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)溶于生理鹽水100 mL中,以1 000 mg·m-2靜脈滴注,同時(shí)于每周第1天將注射用順鉑(規(guī)格為30 mg,江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)溶于生理鹽水100 mL中,以75 mg·m-2靜脈滴注。每個(gè)療程21 d,共進(jìn)行2個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用紫杉醇脂質(zhì)體化療:每周第1天在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上將注射用紫杉醇脂質(zhì)體(規(guī)格為30 mg,南京綠葉思科藥業(yè)有限公司)溶于生理鹽水500 mL中,以75 mg·m-2行靜脈滴注。每個(gè)療程21 d,共進(jìn)行2個(gè)療程。

2.2 觀測(cè)指標(biāo)

2.2.1治療效果 治療2個(gè)療程后評(píng)估近期療效[10]。完全緩解(complete remission,CR):經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)病灶消失,無(wú)新病灶出現(xiàn),且病灶消失狀態(tài)維持時(shí)間>30 d。部分緩解(partial remission,PR):經(jīng)影像學(xué)檢查病灶最大直徑縮小≥50%,無(wú)新病灶出現(xiàn),且病灶縮小情況維持時(shí)間>30 d。穩(wěn)定(stable disease,SD):經(jīng)影像學(xué)檢查病灶最大直徑縮小<50%或增大程度<25%,無(wú)新病灶出現(xiàn),且病灶穩(wěn)定情況維持時(shí)間>30 d。進(jìn)展(progressive di-sease,PD):經(jīng)影像學(xué)檢查病灶增大≥25%或有新病灶出現(xiàn)。總有效率=[(CR的例數(shù)+PR的例數(shù))/總例數(shù)]×100%。疾病控制率=[(CR的例數(shù)+PR的例數(shù)+SD的例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2.2.2生存情況 所有受試者通過(guò)電話、門診等方式隨訪1年,以入組時(shí)間為隨訪起始時(shí)間至結(jié)束、失訪或死亡為截止時(shí)間,記錄隨訪6個(gè)月2組患者的生存情況及中位生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。

2.2.3血清腫瘤標(biāo)志物 于治療前和治療2個(gè)療程后分別抽取受試者清晨空腹靜脈血3 mL,血液標(biāo)本均以4 000 r·min-1(半徑13.5 cm)離心10 min,分離血清,置于-20 ℃保存待測(cè)。用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定E-鈣黏連蛋白(E-cadherin,E-cad)水平,試劑盒購(gòu)自卡邁舒(上海)生物科技有限公司。用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)的水平,試劑盒均購(gòu)自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。用放射性免疫法測(cè)定細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYERA21-1)的水平,試劑盒購(gòu)自廣州科方生物技術(shù)股份有限公司。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2.2.4免疫學(xué)指標(biāo) 取2.2.3項(xiàng)下血液標(biāo)本,用賽默飛Attune CytPix成像型流式細(xì)胞儀測(cè)定免疫學(xué)相關(guān)因子T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)、輔助性T細(xì)胞17(helper T cell 17,Th17),計(jì)算CD4+/CD8+值、Th17/Treg值。

2.2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄2組患者用藥后惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、肝功能損傷、腎功能損傷、外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 治療效果的比較

治療后,觀察組與對(duì)照組的治療總有效率分別為73.91%、63.04%,疾病控制率分別為93.48%、84.78%,2組近期治療總有效率與疾病控制率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組治療效果的比較 (n=46)

3.2 生存情況的比較

治療后隨訪6個(gè)月,觀察組的生存率明顯高于對(duì)照組,中位生存期及無(wú)進(jìn)展生存期均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組生存情況的比較

3.3 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療后,2組患者血清腫瘤標(biāo)志物sEC、CEA、CA19-9、SCCA及CYERA21-1的水平均明顯下降(P<0.05),2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

3.4 免疫學(xué)指標(biāo)的比較

治療后,2組患者的免疫學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于治療前,觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值及NK較對(duì)照組高(P<0.05),CD8+、Treg、Th17、Th17/Treg值較對(duì)照組低(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 2組免疫學(xué)指標(biāo)的比較

3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后,觀察組惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少及肝腎功能損傷、外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表5。

表5 2組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n=46)

4 討論

晚期胃癌是指腫瘤組織已經(jīng)侵及胃的漿膜層或突破漿膜層發(fā)生漿膜外轉(zhuǎn)移的胃癌,主要表現(xiàn)為胃部疼痛,伴有惡心、嘔吐、體質(zhì)量減輕、貧血、乏力、水腫、發(fā)熱和黃疸等癥狀,部分患者會(huì)出現(xiàn)副腫瘤綜合征[11]。我國(guó)胃癌的發(fā)病率高于世界平均水平,患病率與死亡率分別位于所有惡性腫瘤的第2位和第3位,因此胃癌的治療一直是臨床研究的重點(diǎn)[12]?；熥鳛橹委熚赴┑闹匾侄?可控制胃癌的進(jìn)展,延長(zhǎng)患者的生存期。但有研究顯示,使用單一化療藥物不良反應(yīng)較多,不利于改善患者的預(yù)后,而聯(lián)合2種及以上化療藥物治療的療效較好,可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,提高治療效果[13]。基于此,本研究聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱與紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌,探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

吉西他濱是一種廣譜抗癌藥物,對(duì)多種腫瘤都有很好的治療效果,其主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制發(fā)揮抗腫瘤作用。但該藥在細(xì)胞內(nèi)的半衰期較短,需持續(xù)大劑量用藥才能維持其藥效[14-15]。但持續(xù)大劑量用藥會(huì)引發(fā)不良反應(yīng),如肝腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)等,嚴(yán)重影響治療效果。紫杉醇脂質(zhì)體屬于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥,通常作為卵巢癌的一線化療藥物,其進(jìn)入人體后主要被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬繼而激活自身免疫系統(tǒng)的功能,使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織中蓄積,從而提高藥物的治療效果,降低藥物的治療劑量和毒性,提高患者的耐受性。紫杉醇脂質(zhì)體與吉西他濱聯(lián)用可彌補(bǔ)吉西他濱的不足,改善總體治療效果[16-17]。徐海源等[18]的研究結(jié)果也顯示,采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療老年晚期肺鱗狀細(xì)胞癌的療效較好,且血液學(xué)不良反應(yīng)較少。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組與對(duì)照組的治療總有效率分別為73.91%、63.04%,疾病控制率分別為93.48%、84.78%,2組近期治療總有效率與疾病控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療后2組患者血清腫瘤標(biāo)志物sEC、CEA、CA19-9、SCCA及CYERA21-1的水平均較治療前明顯下降,觀察組治療后隨訪6個(gè)月的生存率明顯高于對(duì)照組,中位生存期及無(wú)進(jìn)展生存期均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。這與既往的研究結(jié)果相符[18],表明吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的效果顯著,可明顯降低腫瘤標(biāo)志物的水平,改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后,延長(zhǎng)患者的生存期,具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示,治療后2組免疫學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于治療前,觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值及NK均高于對(duì)照組,Treg、Th17、Th17/Treg值均低于對(duì)照組,表明吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療可在一定程度上改善晚期胃癌患者的免疫情況,這與LV W Z等[19]的研究結(jié)果相似。葛琳[20]的研究結(jié)果顯示,大部分惡性腫瘤患者的機(jī)體處于免疫功能低下的狀態(tài),使患者抵抗外界感染的能力受到嚴(yán)重影響。紫杉醇可通過(guò)改善晚期胃癌患者的免疫抑制狀態(tài),提高其免疫力[21]。紫杉醇脂質(zhì)體是將難溶于水的紫杉醇包封在脂質(zhì)體磷脂雙分子層中制備而成,其作用與紫杉醇相似,但其不良反應(yīng)較紫杉醇低,因而周劑量紫杉醇脂質(zhì)體的應(yīng)用可明顯改善晚期肺癌患者的免疫功能[22]。已有研究表明,由于脂質(zhì)體藥物獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性,紫杉醇脂質(zhì)體在患者體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng),血藥濃度波動(dòng)小,因而其對(duì)患者血液、血壓、肝腎功能的影響更小,不良反應(yīng)更少[23-24]。本研究結(jié)果顯示,用藥后觀察組惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少及肝腎、功能損傷、外周神經(jīng)毒性等的發(fā)生率均比對(duì)照組低,表明吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療可明顯降低用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率,這與上述研究的結(jié)果一致。此外,本研究與張瑩等[25]的研究結(jié)果存在一定差異,該研究結(jié)果顯示,紫杉醇脂質(zhì)體與吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療肺癌的遠(yuǎn)期療效與近期療效比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且紫杉醇脂質(zhì)體可維持機(jī)體免疫功能穩(wěn)定?？赡苁怯捎诒狙芯窟x取樣本具有一定的局限性,樣本容量較小,且應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合吉西他濱治療肺癌的報(bào)道較少,其作用機(jī)制尚存爭(zhēng)議,加之本研究的隨訪時(shí)間較短,故可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本容量和范圍,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,查閱更多文獻(xiàn)資料,深入探討紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合吉西他濱治療胃癌的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述,吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的近期、遠(yuǎn)期療效顯著,可明顯降低患者腫瘤標(biāo)志物的水平,緩解患者的臨床癥狀,改善患者的免疫功能,降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,且安全性良好,可在臨床推廣應(yīng)用。