陳 玥,郭冬杰,李少?gòu)?qiáng),陳文倩,王曉星,陳 瑋,孔旭東,李朋梅,劉麗宏(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100029)

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“奈馬特韋/利托那韋”)為治療新型冠狀病毒感染(COVID-19)的小分子口服抗病毒藥,世界衛(wèi)生組織、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和我國(guó)診療方案均推薦該藥是具有進(jìn)展為重癥風(fēng)險(xiǎn)的高危人群的首選藥物[1-3]。該藥在國(guó)內(nèi)外的適用人群均為發(fā)病5 d以?xún)?nèi)的輕、中型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成年患者。然而,由于其他藥物在我國(guó)不可獲取,如推薦用于重癥患者的瑞德西韋,因此,對(duì)于部分住院的重癥及危重癥患者、明確病毒仍在活躍復(fù)制的患者,使用奈馬特韋/利托那韋仍然有可能獲益[4]。但是,由于利托那韋為CYP3A的強(qiáng)抑制劑,還可能誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的葡糖醛酸化和氧化作用,奈馬特韋/利托那韋與伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用在藥品說(shuō)明書(shū)中被標(biāo)示為禁忌,各大藥物相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)中也顯示不推薦聯(lián)合應(yīng)用[5]。但通常沒(méi)有進(jìn)一步分析不同劑量利托那韋的差異。由于我國(guó)可獲取的經(jīng)濟(jì)、有效、可監(jiān)測(cè)的抗曲霉菌藥有限,而重癥COVID-19患者合并曲霉菌感染比例極高,因此,有必要進(jìn)一步研究奈馬特韋/利托那韋與伏立康唑是否可以聯(lián)合應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

針對(duì)國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心2022年12月至2023年1月收治的COVID-19患者進(jìn)行回顧性研究,納入同時(shí)使用伏立康唑和奈馬特韋/利托那韋且進(jìn)行了伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡>18歲;使用伏立康唑≥3 d(口服或靜脈滴注);伏立康唑與奈馬特韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間≥2 d;血藥濃度測(cè)定日在聯(lián)合用藥≥2 d至奈馬特韋/利托那韋停藥2 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn):聯(lián)合應(yīng)用其他明顯影響伏立康唑血藥濃度的藥物(如利福霉素類(lèi))的患者;聯(lián)合用藥時(shí)間<2 d者;血藥濃度測(cè)定日期不在聯(lián)合治療時(shí)間窗內(nèi)者。共納入14例患者,聯(lián)合治療期間伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)17個(gè),其中7例患者可查詢(xún)到伏立康唑的基線濃度數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)我院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2022-KY-193-1)。

1.2 方法

收集患者的人口學(xué)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)、伏立康唑和奈馬特韋/利托那韋的藥物治療信息、伏立康唑血藥濃度基線數(shù)據(jù)(定義為使用奈馬特韋/利托那韋前測(cè)定的伏立康唑血藥濃度,或奈馬特韋/利托那韋停藥>3 d后的伏立康唑血藥濃度)、其他可能影響伏立康唑血藥濃度的醫(yī)囑信息以及病程中記錄的與藥物使用相關(guān)的不良反應(yīng)等,進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

所有患者初始均采用標(biāo)準(zhǔn)伏立康唑給藥方案,由于納入患者中無(wú)明顯異常體重或重度肝功能損傷的患者,故均采用了首次400 mg、每12 h給藥1次,之后1次200 mg、每12 h給藥1次的給藥方案?；颊呋厩闆r和治療藥物使用情況見(jiàn)表1。所有患者使用奈馬特韋/利托那韋時(shí),奈馬特韋根據(jù)腎功能調(diào)整劑量,利托那韋均為1次100 mg、每12 h給藥1次。測(cè)定伏立康唑血藥濃度時(shí),兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間均≥3 d。在具有伏立康唑基線濃度數(shù)據(jù)的7例患者中,3例患者聯(lián)合治療時(shí)谷濃度超過(guò)正常范圍(1～5.5 mg/L),但僅有1例患者(No.5)超過(guò)正常上限幅度>50%,隨后降低給藥劑量至300 mg/d。其余所有患者的伏立康唑血藥濃度均在治療范圍內(nèi),且聯(lián)合治療時(shí)的濃度均與基線濃度類(lèi)似或略高,見(jiàn)表2、圖1。沒(méi)有基線濃度數(shù)據(jù)的患者中,僅有1例患者出現(xiàn)了伏立康唑谷濃度過(guò)低(No.20);另有3例患者谷濃度超過(guò)正常值上限,但其中僅1例患者谷濃度>10 mg/L(No.14)?；仡櫺苑治鑫窗l(fā)現(xiàn)可歸因于伏立康唑或奈馬特韋/利托那韋的不良反應(yīng)。

“*” 表示該患者基線伏立康唑濃度為進(jìn)行劑量調(diào)整后測(cè)定?！?” indicates that the baseline concentration of voriconazole in the patient was determined after dose adjustment.圖1 患者伏立康唑血藥濃度分布Fig 1 Distribution of voriconazole concentration in patients

表1 患者基本情況和治療藥物使用情況Tab 1 Basic information of patients and use of therapeutic drugs

表2 患者伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)情況Tab 2 Voriconazole concentration monitoring in patients

系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)同期我院其他所有測(cè)定伏立康唑血藥濃度的患者數(shù)據(jù),共439個(gè)樣本,伏立康唑谷濃度為(3.47±2.53) mg/L,9.97%(43/439)低于正常值下限,14.58%(64/439)高于正常值上限,其中4.1%(18/439)高于正常值上限的50%。

3 討論

本研究回顧性分析了重癥、危重癥COVID-19患者聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑與奈馬特韋/利托那韋時(shí)的伏立康唑血藥濃度情況,通過(guò)14例患者的案例研究發(fā)現(xiàn)僅1例患者的伏立康唑谷濃度偏低,2例患者的伏立康唑谷濃度超過(guò)治療上限的50%,而多數(shù)患者均可達(dá)標(biāo),甚至部分濃度偏高;具有基線伏立康唑濃度數(shù)據(jù)的7例患者中,除1例患者因濃度過(guò)高減量外,其余患者聯(lián)合用藥時(shí)濃度均與基線濃度類(lèi)似或略高。與同期其他未聯(lián)合治療的患者數(shù)據(jù)比較,聯(lián)合用藥中伏立康唑血藥濃度偏高的比例略有增加,但低濃度患者的比例較少。同時(shí),回顧性研究未發(fā)現(xiàn)可歸因于兩藥的不良反應(yīng)。因此,筆者認(rèn)為,對(duì)于有治療需求的患者,伏立康唑可與奈馬特韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用,并建議結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè),以保證安全性和有效性。

奈馬特韋/利托那韋用于重癥、危重癥COVID-19患者并無(wú)充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),也未被指南推薦,但考慮我國(guó)可獲取的抗病毒藥有限,且部分重癥、危重癥患者仍然有活躍的病毒復(fù)制,《新型冠狀病毒感染重癥病例診療方案(試行第四版)》指出,對(duì)于這部分患者(病程較短、核酸載量較高),仍可以考慮使用奈馬特韋/利托那韋[4]。COVID-19相關(guān)肺曲霉菌病(CAPA)常見(jiàn)于急性呼吸道衰竭的COVID-19患者,特別是使用糖皮質(zhì)激素或托珠單抗治療之后[6]。CAPA與50%的COVID-19患者死亡率有關(guān)[6]。在多中心大型研究中,CAPA是COVID-19死亡率的獨(dú)立預(yù)警因素(1.45～1.97)[6]。因此,有專(zhuān)家推薦對(duì)COVID-19患者進(jìn)行常規(guī)抗真菌預(yù)防;對(duì)已確診和疑似CAPA的患者,應(yīng)立即進(jìn)行抗真菌治療,推薦應(yīng)用伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)行單藥或單藥序貫治療;兩性霉素B脫氧膽酸鹽和棘白菌素類(lèi)藥物可考慮為替代治療[7]。在我國(guó)可獲取的藥物中,伏立康唑?yàn)橹改弦痪€推薦藥物,且治療藥物監(jiān)測(cè)開(kāi)展得較為成熟,價(jià)格相對(duì)低廉;其他藥物均因價(jià)格、可獲取性或無(wú)法監(jiān)測(cè),臨床應(yīng)用可能面臨一定的問(wèn)題。由于奈馬特韋/利托那韋與伏立康唑存在藥物相互作用,在藥品說(shuō)明書(shū)和部分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)中直接標(biāo)示為禁忌使用,但并未針對(duì)不同劑量的利托那韋進(jìn)行分層分析。此外,我國(guó)人群和西方人群存在基因型差異,導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度可能會(huì)受到不同的影響,也未在數(shù)據(jù)庫(kù)中體現(xiàn)[8]。因此,臨床醫(yī)師不敢同時(shí)使用上述2種藥物,導(dǎo)致患者轉(zhuǎn)為使用更昂貴(如艾莎康唑),或不良反應(yīng)更大(如兩性霉素B脫氧膽酸鹽),或療效可能不確切(如棘白菌素類(lèi))的藥物。

奈馬特韋/利托那韋與伏立康唑禁止聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)制源自利托那韋對(duì)肝藥酶的影響[9]。利托那韋對(duì)肝藥酶的影響較為復(fù)雜,盡管利托那韋對(duì)CYP3A的效應(yīng)是抑制的,但使用伏立康唑時(shí),利托那韋對(duì)CYP2C19和CYP2C9的誘導(dǎo)似乎抵消了對(duì)CYP3A的抑制作用,因?yàn)镃YP3A不是伏立康唑代謝的主要途徑[10]。在接受伏立康唑(1次200 mg,1日2次)和低劑量或高劑量利托那韋(1次100或400 mg,1日2次)的兩組艾滋病受試者(每組17例)中測(cè)定伏立康唑和利托那韋的藥動(dòng)學(xué),高劑量利托那韋可顯著降低伏立康唑的曲線下面積(AUC,降低82%)和峰濃度(Cmax,降低66%);而低劑量利托那韋的作用不太明顯,AUC降低39%、Cmax降低24%;2例受試者(每組1例)的伏立康唑暴露量增加(2.5～3.0倍)[10]。也有研究結(jié)果指出,不同CYP2C19基因型患者,利托那韋對(duì)伏立康唑藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的影響不同[11]。我國(guó)人群CYP2C19基因型分布頻率與西方人群顯著不同,我國(guó)CYP2C19弱代謝型的比例為14.7%[12]。有研究結(jié)果指出,使用利托那韋(1次300 mg、每12 h給藥1次)時(shí),因?yàn)榍宄式档?6%±14%而導(dǎo)致更高的伏立康唑暴露,可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。這與本研究發(fā)現(xiàn)的少部分患者血藥濃度偏高(>50%治療上限,2例/14例)的情況相符。而與藥品說(shuō)明書(shū)中表述的“奈馬特韋/利托那韋導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度降低而失效”情況不同。另有研究結(jié)果指出,伏立康唑和利托那韋表現(xiàn)出時(shí)間和劑量依賴(lài)性相互作用。利托那韋最初抑制伏立康唑的代謝,但長(zhǎng)期服用后會(huì)誘導(dǎo)伏立康唑的代謝。這種相互作用在利托那韋高劑量時(shí)更為明顯,在利托那韋低劑量時(shí)不顯著[14]。由于奈馬特韋/利托那韋的使用中,利托那韋的劑量為1次100 mg、每12 h給藥1次,療程一般為5 d,根據(jù)本研究和既往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論,可評(píng)估該藥導(dǎo)致我國(guó)人群伏立康唑暴露量降低的情況不顯著,甚至部分患者可能會(huì)略有升高。當(dāng)然,由于伏立康唑?yàn)榉蔷€性藥動(dòng)學(xué)藥物,同時(shí)具有較多的藥物相互作用,也可能存在特殊基因型導(dǎo)致血藥濃度異常的情況,仍建議在治療藥物監(jiān)測(cè)下使用,以保證安全性和有效性。

本研究的缺陷在于未能對(duì)奈馬特韋/利托那韋進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè),由于截至撰文時(shí),該藥在我國(guó)大規(guī)模使用時(shí)間仍不足2個(gè)月,未能及時(shí)建立方法學(xué)并應(yīng)用于臨床。如前所述,伏立康唑可能降低低劑量利托那韋的AUC和Cmax[10]。利托那韋為奈馬特韋的增強(qiáng)劑,因此可能導(dǎo)致奈馬特韋濃度降低。但同時(shí),伏立康唑也是CYP3A4的抑制劑[15],也有可能抑制奈馬特韋的代謝而導(dǎo)致奈馬特韋濃度升高。預(yù)估伏立康唑可能對(duì)奈馬特韋/利托那韋的影響不顯著。此外,由于臨床并不常規(guī)監(jiān)測(cè)CPY2C19基因型,因此這部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失,目前我院已建立聯(lián)合用藥臨床路徑,建議對(duì)使用該聯(lián)合治療方案的患者常規(guī)進(jìn)行CPY2C19基因型檢測(cè)。此外,使用單一基因型往往無(wú)法解釋非線性藥動(dòng)學(xué)藥物的暴露量情況[16]。盡管本研究的案例數(shù)相對(duì)較少,但通過(guò)與我院同期測(cè)定的使用伏立康唑進(jìn)行曲霉菌病治療或預(yù)防肺曲霉菌病全院各類(lèi)人群的血藥濃度情況進(jìn)行比較,可初步得到奈馬特韋/利托那韋不是影響伏立康唑暴露量的關(guān)鍵因素,而伏立康唑本身的非線性藥動(dòng)學(xué)及復(fù)雜的其他影響因素,可能導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度變化,因此推薦常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)[12]。

綜上所述,在我國(guó)COVID-19患者中,伏立康唑與奈馬特韋/利托那韋可以聯(lián)合應(yīng)用。藥品說(shuō)明書(shū)中描述的奈馬特韋/利托那韋導(dǎo)致伏立康唑暴露量降低的患者比例并不高,對(duì)多數(shù)患者伏立康唑暴露量的影響不顯著,部分患者可能出現(xiàn)伏立康唑血藥濃度略有升高的情況,建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),以保證用藥安全性和有效性。