潘元熙,葉勝利,李俊,薄翠梅

(1. 鎮(zhèn)江博慧自動(dòng)化技術(shù)研究院有限公司,江蘇 鎮(zhèn)江 212342;2. 東華工程科技股份有限公司,安徽 合肥 230024;3. 南京工業(yè)大學(xué),江蘇 南京 211816)

1 研究背景

制藥行業(yè)歷史悠久,與人類健康和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)息息相關(guān),在現(xiàn)代社會(huì)中發(fā)揮著越來越重要的作用。制藥行業(yè)通常具有較高的利潤率,因而能夠保持傳統(tǒng)的間歇生產(chǎn)工藝[1]。但近年來,制藥行業(yè)將間歇工藝轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)工藝已成為一種趨勢(shì)[2-3],其原因在于連續(xù)工藝的運(yùn)行成本較低,可以提高制藥行業(yè)的整體利潤[2]。因此,提高質(zhì)量、降低風(fēng)險(xiǎn)成為連續(xù)制藥工藝最需要關(guān)注的問題之一[1,4-5]。連續(xù)制藥過程中的干顆粒會(huì)被送入錐形研磨室研磨來獲得所需的藥物顆粒粒度分布(PSD)。PSD是藥物顆粒的一個(gè)重要參數(shù),它可以顯著影響片劑最終生產(chǎn)的性能,例如,它會(huì)顯著影響顆粒流動(dòng)性和片劑均勻性[6-7]。圓錐磨機(jī)結(jié)構(gòu)[8]如圖1所示,圓錐磨機(jī)的關(guān)鍵部件是葉輪、篩網(wǎng)和研磨室[9-10]。顆粒送入到研磨室后,它們往往會(huì)受到旋轉(zhuǎn)葉輪的沖擊并被迫貼在篩網(wǎng)上[7]。

圖1 圓錐磨機(jī)結(jié)構(gòu)示意

圓錐磨機(jī)的顆粒破碎機(jī)制主要有兩種: 由碰撞破碎產(chǎn)生的沖擊破碎以及由切力破碎產(chǎn)生的剪切破碎。圖1中,干燥的顆粒進(jìn)入葉輪上方的研磨室,一般來說,進(jìn)入磨機(jī)的顆粒應(yīng)首先受到?jīng)_擊,此時(shí)以沖擊破碎為主;然后顆粒在葉輪和篩網(wǎng)之間的空間中由于受剪切作用而破碎。PSD降低后,只有小于篩孔尺寸的顆粒才能離開圓錐磨機(jī)[11]。近年來,利用軟件進(jìn)行模擬的方法在制藥行業(yè)的研究、實(shí)際生產(chǎn)和過程優(yōu)化中得到了廣泛的應(yīng)用[12],例如,使用人口平衡模型來模擬圓錐研磨過程[7,13]及離散元(DEM)模擬分析[14]。

制藥實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)和科研工作中越來越依賴圖形化工業(yè)軟件,但結(jié)合ConsiGma連續(xù)雙螺桿制藥工藝中試實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)圖形化工業(yè)軟件和單元操作過程參數(shù)的綜合分析依然缺失。在該研究中,利用中試實(shí)驗(yàn)的連續(xù)雙螺桿制藥工藝中的圓錐磨機(jī)和gPROMS軟件,該軟件是為過程開發(fā)和研究提供高級(jí)建模的數(shù)字設(shè)計(jì)工具,由Process Systems Enterprise公司開發(fā)。在gPROMS模型中,單元與管道串聯(lián)連接以執(zhí)行連續(xù)的制藥過程,所有單獨(dú)的單元模型從前一個(gè)模型獲取結(jié)果并將其用作后續(xù)模型的輸入來組合[15]分析比較實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、相關(guān)研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和gPROMS的模擬數(shù)據(jù)。該研究的目的是以葉輪轉(zhuǎn)速和篩網(wǎng)尺寸為切入點(diǎn)嘗試通過軟件模擬和中試實(shí)驗(yàn)結(jié)合的方法,研究工藝參數(shù)對(duì)錐形研磨過程的影響,并討論圖形化工業(yè)軟件的實(shí)用性,為未來藥物造粒工藝的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供參考。

2 材料和設(shè)備及研究方法

2.1 材料和設(shè)備

模擬過程和中試實(shí)驗(yàn)過程使用的材料一致,研磨單元前的材料見表1所列。其中,D10為149.3 μm,D50為810.4 μm,D90為1 915.3 μm。中試實(shí)驗(yàn)過程的設(shè)備包括: 雙螺桿連續(xù)制藥生產(chǎn)線Consigma 25,片劑測(cè)試儀, gPROMS Formulated Products 1.6.1軟件。

表1 研磨單元前的材料

2.2 測(cè)試方法

選用Continuous_milling_flowsheet模型的Dry_milling;最小顆粒分布為10 μm,最大顆粒分布為2 mm;模擬持續(xù)時(shí)間設(shè)置為3 h,以確保系統(tǒng)有足夠的時(shí)間達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài);固相設(shè)置為乳糖,形狀設(shè)置為等效于球形,堆積密度設(shè)置為600 kg/m3。粒徑測(cè)量類型指定為PSD,測(cè)定類型選擇篩分分析,溫度設(shè)定為25 ℃;破碎機(jī)理選定為文獻(xiàn)[16]中相關(guān)機(jī)理。模型的其他部分沒有改變,采用原模塊的默認(rèn)值。

3 中試實(shí)驗(yàn)

3.1 抗拉強(qiáng)度

片劑抗拉強(qiáng)度的計(jì)算公式如式(1)所示[17]:

(1)

式中:F——片劑的斷裂受力,N;D——片劑的直徑,mm;H——片劑的厚度,mm;HCAP——沖頭深度,取值為1.21 mm。

3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

中試實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)參數(shù)見表2所列;實(shí)驗(yàn)計(jì)算結(jié)果及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見表3和表4所列。

表2 中試實(shí)驗(yàn)參數(shù)

表3 片劑抗拉強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)1各參數(shù)結(jié)果

表4 片劑抗拉強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)2各參數(shù)結(jié)果

從表3和表4可以發(fā)現(xiàn),隨著葉輪轉(zhuǎn)速的增加,質(zhì)量和厚度普遍減小,而斷裂受力和抗拉強(qiáng)度普遍增加。片劑性質(zhì)的差異應(yīng)該是由于葉輪轉(zhuǎn)速的變化引起PSD的變化,它驗(yàn)證了研磨理論和相關(guān)研究: 葉輪轉(zhuǎn)速的增加被認(rèn)為有利于藥物顆粒的破碎,導(dǎo)致PSD減小。顆粒大小的變化會(huì)影響片劑中顆粒之間的距離,從而影響顆粒之間的作用力,最終影響片劑的性能。為了更好地研究斷裂受力和厚度對(duì)抗拉強(qiáng)度的影響,厚度-抗拉強(qiáng)度圖和斷裂受力-抗拉強(qiáng)度圖如圖2～圖5所示。

圖2 實(shí)驗(yàn)1中片劑的厚度和抗拉強(qiáng)度示意

從圖2和圖3中可以看出,厚度的增加會(huì)導(dǎo)致抗拉強(qiáng)度的降低;從圖4和圖5中可以看出,斷裂受力的增加會(huì)引起抗拉強(qiáng)度的增加。在圖2～圖5中,可以看出斷裂受力與抗拉強(qiáng)度呈線性關(guān)系,厚度與抗拉強(qiáng)度也呈線性關(guān)系,但是兩種圖形中趨勢(shì)線斜率的絕對(duì)值相差很大。圖2和圖3的斜率絕對(duì)值是圖4和圖5的20倍以上,這證明厚度對(duì)抗拉強(qiáng)度的影響遠(yuǎn)大于斷裂受力。

圖3 實(shí)驗(yàn)2中片劑的厚度和抗拉強(qiáng)度示意

圖4 實(shí)驗(yàn)1中片劑的斷裂受力和抗拉強(qiáng)度示意

圖5 實(shí)驗(yàn)2中片劑的斷裂受力和抗拉強(qiáng)度示意

4 gPROMS模擬

4.1 顆粒破碎機(jī)理

顆粒破碎機(jī)理如式(2)～式(4)所示[17]:

(2)

S(x)=Axa

(3)

(4)

式中:M(x,t)——在研磨時(shí)間t內(nèi)尺寸范圍x到x+dx的顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù);S(x)——破損率函數(shù);A——破損率常數(shù),s-1;B(x)——分布函數(shù)[16];a——冪律指數(shù),a=1;b——分布函數(shù)的冪律指數(shù),b=1;v——板的移速,由葉輪轉(zhuǎn)速?zèng)Q定。

A由剪切力決定,計(jì)算如式(5),式(6)所示:

A=Cγ+C0

(5)

γ=v/h

(6)

v=ndπ/60

(7)

式中:γ——剪切速率;h——板的間距,為葉輪與篩網(wǎng)之間的距離,h=1 mm;C,C0——設(shè)備參數(shù),C=10-6,C0=0;n——葉輪轉(zhuǎn)速;d——磨機(jī)直徑,d=5 cm。

4.2 結(jié)果和分析

模擬實(shí)驗(yàn)內(nèi)容見表5所列,各次模擬結(jié)果見表6所列,各次模擬的PSD如圖6所示。圖6中,x軸表示顆粒大小,μm;y軸表示顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。報(bào)告中的所有的模擬可簡(jiǎn)化為S1～S9,其中,曲線S3在曲線S2之上,而曲線S2在S1之上;同樣的趨勢(shì)也可以在曲線S4,S5和S6以及曲線S7,S8和S9中找到。這意味著葉輪速度的增加會(huì)導(dǎo)致PSD的降低,即有利于顆粒破碎。相應(yīng)的,也可得出篩網(wǎng)尺寸的減小會(huì)導(dǎo)致PSD的減小,即有利于顆粒破碎的結(jié)論。值得注意的是,隨著葉輪速度的增加,曲線之間的差異正在減小。用研磨理論不難解釋這一現(xiàn)象: 當(dāng)葉輪轉(zhuǎn)速增加時(shí),輸入磨機(jī)的總能量也會(huì)增加,加載在顆粒上的力和能量也會(huì)增加;雖然最少停留時(shí)間(MRT)會(huì)因篩網(wǎng)尺寸的變化而變化,但仍有很大一部分顆粒會(huì)破碎。因此,當(dāng)葉輪轉(zhuǎn)速較高時(shí),篩網(wǎng)尺寸對(duì)粒徑的影響相對(duì)較弱。當(dāng)篩網(wǎng)尺寸一致時(shí),實(shí)驗(yàn)獲得的最大顆粒尺寸是相同的,并且無論篩網(wǎng)尺寸如何,較高的葉輪轉(zhuǎn)速都可以使PSD更小,這意味著篩網(wǎng)尺寸的變化不會(huì)影響葉輪轉(zhuǎn)速對(duì)制粉過程的影響且無論葉輪轉(zhuǎn)速如何,尺寸大于篩網(wǎng)尺寸的顆粒都無法排出,這證實(shí)了篩網(wǎng)的作用是限制磨碎顆粒尺寸的理論。

表5 模擬實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

表6 模擬結(jié)果 μm

圖6 各次模擬的PSD示意

5 結(jié)論和建議

在gPROMS模擬中,葉輪轉(zhuǎn)速的增加和篩網(wǎng)尺寸的減小可以促進(jìn)模擬中的顆粒破碎,模擬中葉輪速度對(duì)PSD的影響與理論預(yù)期和大多數(shù)研究結(jié)果一致,而模擬中篩網(wǎng)尺寸對(duì)PSD的影響也與理論預(yù)期和大多數(shù)研究結(jié)果一致。gPROMS模擬中體現(xiàn)的葉輪轉(zhuǎn)速的改變對(duì)研磨過程的影響也與中試實(shí)驗(yàn)一致。

綜上所述,類似gPROMS的圖形化工業(yè)軟件是工藝研究的優(yōu)良輔助工具,潛力巨大,可以大幅節(jié)約時(shí)間與成本,但也有必要將gPROMS與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合,這是因?yàn)間PROMS的模型一般是根據(jù)經(jīng)典理論創(chuàng)建的,無法模擬超出理論適用范圍的流程,因而并不普遍適用于當(dāng)前多樣化的生產(chǎn)過程和研究。圖形化軟件的模型需要依靠實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行修改,以更好地輔助實(shí)際的生產(chǎn)與研究工作。測(cè)量大量片劑后獲得的數(shù)據(jù)表明,葉輪的速度和磨機(jī)中的篩網(wǎng)尺寸等過程參數(shù)會(huì)影響片劑的許多性能,尤其是抗拉強(qiáng)度。片劑厚度對(duì)片劑抗拉強(qiáng)度的影響也遠(yuǎn)大于斷裂受力。藥品的連續(xù)工藝相關(guān)的生產(chǎn)、研究和工藝優(yōu)化需要特別關(guān)注片劑的厚度。