毛加榮,劉 穩(wěn),芮宏亮,程小紅,劉寶利

(1.陜西省中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710003;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010)

IgA腎病是腎臟組織系膜區(qū)以IgA或IgA為主的免疫球蛋白彌漫性沉積為特點(diǎn)的原發(fā)性腎小球腎炎 (Primary glomerulonephritis,PGN),是導(dǎo)致患者罹患終末期腎病的重要病因之一。據(jù)推算,我國(guó)PGN中IgA 腎病(IgA Nephropathy,IgAN)占比37.8%,預(yù)估我國(guó) IgA 腎病成人患者約為 459 萬(wàn)人,其中已診患者約為 57 萬(wàn)人[1]。目前 IgA 腎病發(fā)病機(jī)制尚不明確,指南推薦以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物為支持治療,并在合適的時(shí)機(jī)選擇激素及免疫抑制劑治療[2],糖皮質(zhì)激素之外其他類型的免疫抑制劑在IgA腎病中的應(yīng)用目前尚無(wú)一致證據(jù),何時(shí)是“合適的時(shí)機(jī)”仍存在較大爭(zhēng)議[3]。中醫(yī)藥治療IgAN具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì),中醫(yī)認(rèn)為本病與腎肺脾密切相關(guān),核心病機(jī)為本虛邪實(shí),腎、脾、肺虧虛為本,濕、熱、瘀為標(biāo)[4]。研究表明新牛津分型T評(píng)分是影響IgAN遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。因此,分析中醫(yī)證型、腎臟病理類型和臨床特征的關(guān)系,為中醫(yī)藥治療 IgA 腎病的提供強(qiáng)有力的證據(jù)至關(guān)重要。本研究擬回顧性研究IgAN患者中醫(yī)證型與預(yù)后因素的分布關(guān)系,擬為IgAN 的中醫(yī)診斷及治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來(lái)源:2015年1月至2017年11月陜西省中醫(yī)院于腎病科行腎穿刺診斷為IgAN的患者共107例,其中男62例,女45 例;年齡14～77 歲,平均38.19歲,其中 45 歲以上的患者共 28例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①初次行腎穿刺活檢術(shù)并確診為IgA腎病的患者;②行腎穿刺活檢術(shù)前未經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的治療;③腎臟活檢組織切片中腎小球數(shù)量不低于8個(gè);④血肌酐(Scr)<133 μmol/L。病例排除標(biāo)準(zhǔn):①紫癜性腎炎、HIV感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤或血液疾病等引起的繼發(fā)性IgAN患者;②合并有心、肝、肺等嚴(yán)重疾病及其功能嚴(yán)重障礙患者;③已開始透析者;④合并有嚴(yán)重精神障礙、病史欠可靠者;⑤病理資料不全者。

1.2 資料收集 一般資料:性別、年齡、前驅(qū)感染情況。實(shí)驗(yàn)室資料:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)、Scr、血尿素氮(BUN)、24 h尿蛋白(UTP)、血清白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)。血、尿檢驗(yàn)均為腎穿刺活檢前3 d內(nèi)化驗(yàn)的指標(biāo)。病理資料:牛津病理分型:包括系膜細(xì)胞增生(M病變,根據(jù)系膜區(qū)分值的均值評(píng)分,分為 M0:≤0.5 分;M1:>0.5分)、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生(E病變,E0:無(wú);E1:有)、腎小球節(jié)段性硬化(S病變,S0:無(wú);S1:有)、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化(T病變,根據(jù)估計(jì)的腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化皮質(zhì)區(qū)的面積比例,選擇高的比例值,分為 T0:0%～25%;T1:26%～50%;T2:>50%)、新月體形成(C病變,根據(jù)細(xì)胞和/或纖維細(xì)胞性新月體占腎小球比例,分為 C0:無(wú);C1:0%～25%;C2:≥25%)[6]。中醫(yī)證型參照 2013 年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟疾病專業(yè)委員會(huì)推薦的《IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實(shí)踐指南》[7]及2017 年版腎風(fēng)(IgA腎病)中醫(yī)診療方案[8],結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn),將中醫(yī)證型分為本虛證:肺脾氣虛證、脾腎陽(yáng)虛證和氣陰兩虛證,標(biāo)實(shí)證:腎絡(luò)瘀痹證、風(fēng)濕內(nèi)擾證和下焦?jié)駸嶙C。中醫(yī)證型經(jīng)兩位及兩位以上中醫(yī)醫(yī)師確認(rèn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Excel錄入數(shù)據(jù),采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位間距表示;計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)+百分?jǐn)?shù)的形式表示。單因素分析時(shí),為了避免有意義的自變量在單因素分析時(shí)被剔除,將檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為P<0.1。多組間比較時(shí),計(jì)量資料方差齊則用單因素方差分析,方差不齊則用KWH檢驗(yàn);分類資料用卡方檢驗(yàn)(其中T<1或者1≤T<5超過(guò)1/5格子,采用Fisher的精確檢驗(yàn))。多因素分析時(shí)采用二分類Logistic回歸模型分析每個(gè)證型的獨(dú)立影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05。當(dāng)數(shù)據(jù)缺失>30% 定義為資料不全,需剔除;數(shù)據(jù)缺失<30% 時(shí),用SPSS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件中序列的平均值進(jìn)行數(shù)據(jù)填補(bǔ)。

2 結(jié) 果

2.1 IgA腎病各中醫(yī)證型頻數(shù)分布 對(duì)107例 IgAN患者進(jìn)行中醫(yī)證型評(píng)估,結(jié)果表明本虛證中氣陰兩虛證所占比例較大為36.4%,肺脾氣虛證和脾腎陽(yáng)虛證分別占比32.7%和30.8%;標(biāo)實(shí)證中下焦?jié)駸嶙C所占比例較大為35.5%,腎絡(luò)瘀痹證和風(fēng)濕內(nèi)擾證分別占比32.7%和31.8%。

107例IgAN患者總體證型分布為:氣陰兩虛兼腎絡(luò)瘀痹證10例(9.3%),氣陰兩虛兼風(fēng)濕內(nèi)擾證16例(15%),氣陰兩虛兼下焦?jié)駸嶙C13例(12.1%),脾腎陽(yáng)虛兼腎絡(luò)瘀痹證15例(14%),脾腎陽(yáng)虛兼風(fēng)濕內(nèi)擾證6例(5.6%),脾腎陽(yáng)虛兼下焦?jié)駸嶙C12例(11.2%),肺脾氣虛兼腎絡(luò)瘀痹證10例(9.3%),肺脾氣虛兼風(fēng)濕內(nèi)擾證12例(11.2%),肺脾氣虛兼下焦?jié)駸嶙C13例(12.1%)。

本研究中不同證型所占比例相近,表明IgAN病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。

2.2 各中醫(yī)證型表達(dá)與IgA腎病臨床、病理與實(shí)驗(yàn)室檢查的單因素分析

2.2.1 IgAN患者一般資料和牛津病理分型的單因素分析:為進(jìn)一步分析IgAN 預(yù)后因素與各中醫(yī)證型的分布關(guān)系,對(duì)IgAN患者各預(yù)后因素進(jìn)行單因素分析表明,一般情況與牛津病理分型方面,本虛證中性別、牛津病理分型E、T和C在不同患者的中醫(yī)證型分布比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1):男性在氣陰兩虛證中較多,女性在肺脾氣虛證中較多(χ2=21.788,P=0.000);E1的分布是脾腎陽(yáng)虛證>肺脾兩虛證>氣陰兩虛證(χ2=9.251,P=0.01)。T1/T2的分布是脾腎陽(yáng)虛證>肺脾兩虛證>氣陰兩虛證(χ2=10.33,P=0.006);C1/C2的分布為脾腎陽(yáng)虛證>肺脾兩虛證=氣陰兩虛證(χ2=12.409,P=0.001);年齡、有無(wú)前驅(qū)感染、牛津分型M和牛津分型S在本虛證中的分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.1)。標(biāo)實(shí)證中有無(wú)前驅(qū)感染、牛津病理分型S和牛津病理分型C在不同患者的分布比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1):風(fēng)濕內(nèi)擾證中發(fā)病前有前驅(qū)感染者較多(χ2=15.004,P=0.001);S1的分布為風(fēng)濕內(nèi)擾證>腎絡(luò)瘀痹證>下焦?jié)駸嶙C(χ2=23.049,P=0.000);C1/C2的分布為腎絡(luò)瘀痹證>下焦?jié)駸嶙C>風(fēng)濕內(nèi)擾證(χ2=5.203,P=0.061);性別、年齡、牛津分型M、牛津分型E和牛津分型T在標(biāo)實(shí)證中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.1)。見表1。

表1 107例IgA腎病患者不同中醫(yī)證型的一般資料和牛津病理分型分布表

2.2.2 107例IgA腎病患者的實(shí)驗(yàn)室資料分布情況:本虛證患者RBC、WBC、HB、PLT、Scr、UTP、ALB、TC及LDL-C間比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)。見表2。標(biāo)實(shí)證患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分布均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.1)。見表3。

表2 107例IgA腎病患者本虛證的實(shí)驗(yàn)室資料分布情況

表3 107例IgA腎病患者標(biāo)實(shí)證的實(shí)驗(yàn)室資料分布情況

2.3 各中醫(yī)證型表達(dá)與IgA腎病臨床、病理與實(shí)驗(yàn)室檢查的多因素分析 本虛證以氣陰兩虛證為因變量(0-其他,1-氣陰兩虛證),分別為以性別、牛津病理分型E、牛津病理分型T、牛津病理分型C、BC、WBC、HB、PLT、Scr、UTP、ALB、TC及LDL-C作為自變量,作Logistic 回歸分析。重復(fù)以上步驟,分別以為脾腎陽(yáng)虛證、肺脾氣虛證為因變量作 Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示:性別為女性(B=-1.775,P=0.025)、牛津分型T(B=-2.226,P=0.048)、PLT(B=-0.016,P=0.017)、UTP(B=-0.001,P=0.038)與氣陰兩虛證呈負(fù)相關(guān),提示男性、牛津病理分型無(wú)腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化、及數(shù)值越低,出現(xiàn)氣陰兩虛證的可能性越大;牛津分型C(B=2.128,P=0.036)及UTP(B=0.001,P=0.041)與脾腎陽(yáng)虛證正相關(guān),提示新月體形成及24 h尿蛋白越多,脾腎陽(yáng)虛證的可能性越大。性別為女性(B=2.671,P= 0.001)與肺脾氣虛證呈正相關(guān),牛津病理分型C(B =-2.680,P=0.038)與LDL-C(B =-1.485,P=0.038)與肺脾氣虛證為負(fù)相關(guān),提示性別為女性、病理未形成新月體、低密度脂蛋白越低,肺脾氣虛證的可能性越大。見表4。

表4 各本虛證與相關(guān)因素的Logistic 分析

標(biāo)實(shí)證重復(fù)以上步驟,分別以有無(wú)前驅(qū)感染、牛津分型S和牛津分型C作為自變量,作Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示:牛津分型C(B=1.483,P=0.036 )與腎絡(luò)瘀痹證呈正相關(guān),提示腎臟中新月體百分比越多,出現(xiàn)腎絡(luò)瘀痹證的可能性越大;牛津分型S(B=1.680,P=0.016)與風(fēng)濕內(nèi)擾證呈正相關(guān),提示有腎小球節(jié)段性硬化者,出現(xiàn)風(fēng)濕內(nèi)擾證的可能性更大;牛津分型S(B=-1.648,P=0.006)與下焦?jié)駸嶙C呈負(fù)相關(guān),說(shuō)明未出現(xiàn)有腎小球節(jié)段性硬化者,其標(biāo)實(shí)證表現(xiàn)為下焦?jié)駸嶙C的可能性更大。見表5。

3 討 論

本研究共收集 IgAN 患者107例,男女比例約為1.38∶1,45 歲以下的患者共77 例,占總數(shù) 72%,可見發(fā)病人群較為年輕,既往研究也表明IgA腎病在青壯年中高發(fā),性別比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[1]?；颊吣I穿刺活檢前有前驅(qū)感染(上呼吸道感染、肺部感染和泌尿系感染)的患者共55例(51.4%),占本研究患者的一半以上。呼吸道及泌尿道等感染癥狀是IgA腎病患者常見的伴隨癥狀,也是IgA腎病的常見誘因。既往研究表明大部分IgA腎病患者都存在黏膜受累或者黏膜感染[9-10],其機(jī)制可能與低糖基化IgA1的產(chǎn)生、抗低糖基化IgA1的免疫反應(yīng)、IgA1相關(guān)的致病性免疫復(fù)合物形成、免疫復(fù)合物介導(dǎo)腎小球損傷這一系列過(guò)程有關(guān)[11-12]。

現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為IgA腎病需辨分期及虛實(shí),其證候主要包括本虛證氣陰兩虛證、脾腎陽(yáng)虛證和肺脾氣虛證,標(biāo)實(shí)證腎絡(luò)瘀痹、風(fēng)濕內(nèi)擾和下焦?jié)駸嶙C等[7-8,13]。不同醫(yī)家所辨證候略有差異,但病位為腎肺脾三臟,陰陽(yáng)氣血偏虧,風(fēng)濕、濕熱或瘀血之實(shí)邪內(nèi)擾腎絡(luò)[14-15]。本研究IgAN 患者的中醫(yī)證型中,本虛證與標(biāo)實(shí)證的分布相對(duì)差別不大,本虛證中氣陰兩虛證最多,標(biāo)實(shí)證中腎絡(luò)瘀痹證最多,與既往研究結(jié)果基本一致[8,16],反映了IgAN 非單一證型為主,臨證仍需謹(jǐn)辨病機(jī)。本研究中病理分型:系膜增生M1型(97.2%),毛細(xì)血管內(nèi)增生E1型(47.7%),節(jié)段硬化S1(60.7%),腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化(22.4%),新月體C1/C2(10.3%)。既往研究中病理分型所占比例并不一致,這可能與納入研究人數(shù)、病情輕重等因素有關(guān)。

IgA腎病的診斷依賴腎穿刺活檢,但是IgA腎病病理和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響并不一致。研究IgA腎病中醫(yī)證型與牛津病理、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系,有助于探索外在證候與內(nèi)在病變之間的聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn),性別因素與氣陰兩虛證呈負(fù)相關(guān),與肺脾氣虛證呈正相關(guān),提示IgA腎病患者中男性更容易氣陰兩虛,而女性更容易肺脾兩虛。既往研究中IgAN患者的男女比例不一致,本研究結(jié)果表明,性別差異可能揭示IgA腎病不同的中醫(yī)病因病機(jī)?！瓣庩?yáng)者,血?dú)庵信病?男性陽(yáng)氣偏盛,吸煙飲酒先傷肺衛(wèi)之陰,陰虛而熱,耗氣傷津,更易出現(xiàn)氣陰兩虛證,而女性體質(zhì)偏弱,氣虛氣郁者多見,故本病中辨證為肺脾氣虛者女性偏多,氣虛不能攝精,故出現(xiàn)精微下泄,尿中蛋白流失。

牛津分型T與氣陰兩虛證呈負(fù)相關(guān),提示IgAN氣陰兩虛證患者的腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化程度較輕,既往研究顯示IgAN伴惡性高血壓及狼瘡性腎炎患者腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化與血瘀證呈正相關(guān),本研究標(biāo)實(shí)證中有腎絡(luò)瘀痹證和風(fēng)濕內(nèi)擾證的中醫(yī)證型類似血瘀證,未得出類似結(jié)論[17-18],可能與樣本量較小和研究證型不一致有關(guān);牛津分型S與風(fēng)濕內(nèi)擾證呈正相關(guān),與下焦?jié)駸嶙C呈負(fù)相關(guān),提示腎小球節(jié)段性硬化重者,更易表現(xiàn)為風(fēng)濕內(nèi)擾證候而不是下焦?jié)駸嶙C。牛津分型C與脾腎陽(yáng)虛證和腎絡(luò)瘀痹證正相關(guān)、與肺脾氣虛證為負(fù)相關(guān),提示本虛證為脾腎陽(yáng)虛證和標(biāo)實(shí)證為腎絡(luò)瘀痹證可能較肺脾氣虛證IgAN患者的腎臟新月體百分比多。

UTP與氣陰兩虛證呈負(fù)相關(guān),與脾腎陽(yáng)虛證正相關(guān),提示IgAN患者脾腎陽(yáng)虛證較氣陰兩虛證UTP多?！瓣?yáng)化氣,陰成形”,陽(yáng)虛導(dǎo)致氣虛,陽(yáng)虛無(wú)以溫煦腎陽(yáng),氣虛無(wú)以固攝精微,故脾腎陽(yáng)虛者24 h UTP偏多。既往研究表明,UTP是IgAN預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,IgA腎病脾腎陽(yáng)虛證患者病情較重,預(yù)后較差[16,19]。張倩倩[20]研究表明,風(fēng)濕證患者的UTP定量大于腎虛證組、瘀痹證組、肝風(fēng)證組,這可能與不同的辨證分型有關(guān)。血小板與氣陰兩虛證呈負(fù)相關(guān),提示血小板越低則越易表現(xiàn)為氣陰兩虛證。血小板減少可使血液失于固攝,溢出脈外,瘀血阻滯脈道,新血不生,更致氣血兩虧,形成氣陰兩虛證。LDL-C與肺脾氣虛證為負(fù)相關(guān),低密度脂蛋白越低,患者為肺脾氣虛證的可能性越大。李曉潔等[21]認(rèn)為糖尿病患者的PLT、血脂水平與中醫(yī)證型變化密切相關(guān),氣陰兩虛證患者的PLT明顯低于其他證型。故關(guān)注IgAN患者的PLT、LDL-C對(duì)于中醫(yī)證型的判斷具有一定的臨床意義。

綜上所述,IgAN 患者中醫(yī)證型與性別、牛津分型T、牛津分型S、牛津分型C、PLT、UTP、LDL-C具有一定相關(guān)性,提示中醫(yī)辨證分型對(duì)推測(cè)患者病情具有一定的參考價(jià)值,可為臨床診療疾病帶來(lái)重要參考。