楊 揚(yáng)，洪 青，劉振民*

（乳業(yè)生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海乳業(yè)生物工程技術(shù)研究中心，光明乳業(yè)股份有限公司乳業(yè)研究院，上海 200436）

近數(shù)十年來，在全球范圍內(nèi)，多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）發(fā)病率正在飆升，給患者帶來極大痛苦。常規(guī)的藥物治療雖能緩解痛癥但也會(huì)給患者帶來諸多不良反應(yīng)。AID的發(fā)生往往與遺傳、環(huán)境、腸道菌群等因素密切相關(guān)。因此，本文論述AID與腸道菌群的密切關(guān)系，整理了通過益生菌改變腸道菌群組成和多樣性，以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的方式緩解AID的相關(guān)研究，為臨床選擇治療方案提供支持。

1 幾種典型AID

AID是由于自身抗原免疫耐受紊亂，機(jī)體產(chǎn)生大量自身抗體和免疫復(fù)合物，進(jìn)而導(dǎo)致多種組織和器官損傷及功能障礙為特征的一大類疾病，主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、MS、RA、干燥綜合征等[1]。1999年AID被列威脅人類健康的第三大殺手，僅次于心血管疾病和癌癥，我國(guó)也將其列為國(guó)家中長(zhǎng)期科技發(fā)展綱要的十類重大疾病之一[2]。AID全球發(fā)病率和患病率分別為0.09%左右[3]和7.6%～9.4%[4]，其中2 種典型的AID：SLE和RA的全球患病率分別約為0.02%[5]和0.5%[6]?？傮w來看，AID發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[7]。目前，AID的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為是由遺傳因素和環(huán)境因素等共同作用的結(jié)果。目前臨床尚不能根治AID，因此，治療多著重于最大程度減少疾病對(duì)各器官系統(tǒng)的損害，延緩病情迅速發(fā)展，有效改善預(yù)期后果，防止疾病反復(fù)發(fā)作。

1.1 SLE

SLE是一種累及全身各系統(tǒng)及組織器官的慢性AID，多發(fā)于15～45 歲育齡期女性[8]。SLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，個(gè)體差異大，累及皮膚黏膜、關(guān)節(jié)肌肉、腎臟、血液、神經(jīng)等多種臟器和系統(tǒng)。SLE患者通常有以下幾個(gè)特征[9]：1）針對(duì)多種組織器官的自身免疫抗體和反應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生；2）自身抗原刺激下產(chǎn)生的免疫反應(yīng)介導(dǎo)臟器和系統(tǒng)損傷；3）SLE患者病情發(fā)展情況與自身免疫應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)弱存在密切關(guān)系；4）SLE的發(fā)生與性別和年齡有關(guān)系，特別是育齡期女性；5）SLE臨床癥狀多發(fā)于皮膚、關(guān)節(jié)和腎臟，病情反復(fù)。

SLE確切病因和發(fā)病機(jī)制不明確，多數(shù)研究學(xué)者認(rèn)為SLE受遺傳、環(huán)境、激素、免疫等多因素影響[10]。目前已知SLE的發(fā)生與T、B淋巴細(xì)胞的異?；罨?，以及自身反應(yīng)性抗體與自身抗原大量結(jié)合而形成的免疫復(fù)合物有關(guān)。自身反應(yīng)性免疫球蛋白E通過激活嗜堿性粒細(xì)胞促進(jìn)Th2細(xì)胞分化[11]，并且協(xié)同參與漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞活化，增加干擾素α產(chǎn)生，增加SLE疾病的活動(dòng)性[12]。

1.2 MS

MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，主要累及脊髓和大腦白質(zhì)，常伴有神經(jīng)脫髓鞘、軸突喪失，是影響年輕人的最常見的非創(chuàng)傷性致殘性疾病[13]。常見癥狀包括手腳麻木、視力下降、頭暈頭痛、走路不穩(wěn)、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等，嚴(yán)重者可致殘甚至死亡，具有高復(fù)發(fā)性和致殘性，女性發(fā)病率是男性的1.5～2.0 倍[13-14]。MS根據(jù)病程分為復(fù)發(fā)緩解型、繼發(fā)進(jìn)展型、原發(fā)進(jìn)展型、進(jìn)展復(fù)發(fā)型共4 種，其中復(fù)發(fā)緩解型居多。

不同免疫細(xì)胞的一系列免疫反應(yīng)與本病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。樹突狀細(xì)胞活化后并將自身抗原呈遞給CD4＋T細(xì)胞，而后分化為Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞，活化炎性巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞。此外，B細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生在MS發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用[15]。過度免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腦源性T細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致脫髓鞘和神經(jīng)退行性變，這也是MS的發(fā)病機(jī)制[16]。MS病因目前尚不明確，大多數(shù)都是由病毒或炎癥性感染引起的脊髓側(cè)角營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)功能受損導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)功能障礙。遺傳因素和環(huán)境因素占疾病風(fēng)險(xiǎn)約70%，但人們對(duì)環(huán)境在疾病發(fā)展中的作用知之甚少[17]。環(huán)境因素可能包括吸煙、對(duì)人類皰疹病毒的暴露和體內(nèi)維生素含量過低[17-18]。腸道菌群可能在MS、RA、SLE、克羅恩病等AID的易感性和安全性中發(fā)揮主導(dǎo)作用[19]。

1.3 RA

RA是一種以滑膜炎為主要病理表現(xiàn)的慢性炎癥性AID，具有對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)和侵襲性，發(fā)病率0.5%～1.0%[20-21]。RA易造成宿主關(guān)節(jié)炎癥、組織損傷、促炎淋巴細(xì)胞的激活和分化[22]。

RA病因繁雜，遺傳、環(huán)境、免疫等因素在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者體內(nèi)存在Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的異常增生，炎性細(xì)胞因子發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，機(jī)體自身抗原免疫耐受紊亂，自身抗體過度表達(dá)[23]。在RA患者體內(nèi)，軟骨和滑膜血管翳表面上的成纖維樣滑膜細(xì)胞大量分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，使軟骨組織中富含的膠原結(jié)構(gòu)受到破壞，促進(jìn)成纖維樣滑膜細(xì)胞浸潤(rùn)[24]。另外，由于自噬和蛋白酶體活性增強(qiáng)，使成纖維樣滑膜細(xì)胞對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗性[25]。成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖能力與RA病程、滑膜中入侵的巨噬細(xì)胞數(shù)量以及軟骨侵蝕嚴(yán)重程度相關(guān)[26]。

在RA患者外周血中發(fā)現(xiàn)，Th22細(xì)胞、Th17細(xì)胞和白細(xì)胞介素22（interleukin 22，IL-22）的含量均升高[27]，并且Th22細(xì)胞與IL-22含量、疾病活動(dòng)性評(píng)分和C反應(yīng)蛋白含量呈正相關(guān)[28]。另外，在病情活動(dòng)期的RA患者滑膜組織中檢測(cè)到Th22細(xì)胞的存在，Th22細(xì)胞中的IL-22能促進(jìn)CD14＋單核細(xì)胞中活化的T細(xì)胞核因子C1的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[29]。IL-22可通過非受體型酪氨酸蛋白激酶2/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3和p38絲裂原活化蛋白激酶/核因子κB（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK/nuclear factor κB，NF-κB）信號(hào)傳導(dǎo)通路下調(diào)人滑膜成纖維細(xì)胞中NF-κB受體活化因子配體（RANKL）的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的生成[30]。

1.4 其他免疫炎癥性疾病

除以上3 種典型的AID以外，還包括原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren’s syndrome，pSS）、系統(tǒng)性硬化病（systemic sclerosis，SSc）、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）等。pSS主要臨床表現(xiàn)為外分泌腺遭受淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)導(dǎo)致的患者分泌功能缺失，主要累及淚腺和唾液腺。它的發(fā)生和病情進(jìn)展受環(huán)境、遺傳等多種因素影響，但其發(fā)病機(jī)制目前尚未統(tǒng)一[31]。pSS尚無根治方法，主要措施為改善癥狀、控制和延緩因免疫反應(yīng)而引起的組織器官損害的進(jìn)展以及繼發(fā)性感染。SSc早期以血管病變?yōu)橹?，隨著病情的發(fā)展可累及全身多器官，其中肺部纖維化和肺動(dòng)脈高壓是患者主要的致死因素。SSc病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不明晰，其發(fā)病受遺傳、環(huán)境等多因素的影響[32]。SSc尚無特效藥物，早期治療目的在于阻止新的皮膚和臟器受累，而晚期的目的在于改善已有的癥狀。AS主要病理特征為慢性炎癥和異位骨化，有骨贅形成和脊柱關(guān)節(jié)強(qiáng)直。AS屬風(fēng)濕病范疇，病因尚不明確，很可能在遺傳因素的基礎(chǔ)上受環(huán)境因素（包括感染）等多方面的影響而致病[33]。AS治療在于控制炎癥，減輕或緩解癥狀，維持正常姿勢(shì)和最佳功能位置，防止畸形。

2 AID與腸道菌群

研究發(fā)現(xiàn)，在多種AID患者中發(fā)現(xiàn)腸道菌群異常的現(xiàn)象，其潛在致病機(jī)制可能為腸道菌群移位和分子模擬、腸道代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸失調(diào)、旁觀者激活及表位擴(kuò)展等。

2.1 腸道菌群失調(diào)

AID患者常常伴有腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象。與健康人群相比，在門水平上，SLE患者糞便菌群中厚壁菌門/擬桿菌門比值下降，而經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者的厚壁菌門/擬桿菌門比值上升；在屬水平上，SLE患者乳球菌、鏈球菌和雙歧桿菌豐富度降低，而經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療后顯著升高[34]。研究發(fā)現(xiàn)，活潑瘤胃球菌在SLE疾病活動(dòng)指數(shù)較高的患者腸道中相對(duì)豐度是正常人群的6 倍[35]。同樣地，在MS患者腸道內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了厚壁菌門/擬桿菌門比值有相似地變化[36]。另外，MS患者腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸鹽的糞便桿菌豐度明顯降低[37]。對(duì)新發(fā)RA患者的研究表明，多數(shù)患者的糞便中普雷沃氏菌相對(duì)豐度升高[38]。研究顯示，與健康組對(duì)比，pSS患者在科水平有5 個(gè)豐度降低，1 個(gè)升高；屬水平有10 個(gè)豐度升高，5 個(gè)下降；其中，擬桿菌科升高，而普雷沃菌科下降[39]。在對(duì)SSc患者腸道菌群的研究中發(fā)現(xiàn)，益生菌、梭狀桿菌等有益共生菌屬豐度降低，而潛在的致病菌屬豐度上升，其中包括鐮刀菌、反芻球菌和罕見的γ蛋白細(xì)菌等[40]。以上研究結(jié)果提示，AID可能存在相似的免疫異常激活機(jī)制。

2.2 腸道菌群參與AID的發(fā)生

2.2.1 腸道菌群移位和分子模擬

腸道菌群移位和分子模擬可能是潛在的致病機(jī)制。SLE患者常伴隨著腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)受損的現(xiàn)象，從而使得腸道微生物發(fā)生移位現(xiàn)象，免疫系統(tǒng)被激活。鶉雞腸球菌通常僅存在于正常人群腸道內(nèi)，而SLE患者的“腸漏”導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生移位，導(dǎo)致在患者肝臟中發(fā)現(xiàn)該種菌；在SLE患者血液中檢測(cè)到鶉雞腸球菌相應(yīng)的抗體，該種抗體對(duì)人體抗雙鏈DNA抗體同樣具有較高敏感度，使得免疫系統(tǒng)不僅攻擊鶉雞腸球菌而且攻擊自身組織[41]。長(zhǎng)期以來，分子模擬常被認(rèn)為是腸道菌群影響AID的另一種潛在機(jī)制。特定菌群蛋白與人體自身蛋白擁有類似表位，引發(fā)人體免疫系統(tǒng)對(duì)宿主自身抗原的識(shí)別和攻擊。如攜帶有非直系同源模擬表位的腸道羅氏菌和多形擬桿菌能誘導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗β2-糖蛋白Ⅰ和Ro60抗體等自身抗體[42-43]。在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中脆弱類桿菌、白假絲酵母菌和血鏈球菌的抗菌肽免疫交叉反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量自身免疫抗體[44]。

2.2.2 腸道代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸失調(diào)

短鏈脂肪酸是腸道菌群發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要代謝產(chǎn)物，膳食纖維通過腸道菌群酵解產(chǎn)生多種短鏈脂肪酸，如乙酸、甲酸、丁酸等。不同腸道菌屬代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸種類和數(shù)量存在差異，其中梭狀桿菌和擬桿菌門產(chǎn)生的短鏈脂肪酸受到廣泛關(guān)注[45]。短鏈脂肪酸是組蛋白脫乙酰酶抑制劑，它能通過抑制組蛋白脫乙酰酶影響外周血T淋巴細(xì)胞，尤其是Th細(xì)胞。研究表明，短鏈脂肪酸通過組蛋白脫乙酰酶依賴性方式促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3表達(dá)、Th細(xì)胞產(chǎn)生和免疫抑制作用[46]。另外，將外周血單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞暴露于短鏈脂肪酸，可使NF-κB失活，促炎細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子分泌量下降。因此短鏈脂肪酸因其對(duì)組蛋白脫乙酰酶的抑制作用被認(rèn)為是NF-κB和促炎性固有免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[47]。除上述免疫調(diào)控途徑外，短鏈脂肪酸還能通過免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體來實(shí)現(xiàn)。GPR43是其中一種G蛋白偶聯(lián)受體，短鏈脂肪酸通過GPR43抑制中性粒細(xì)胞趨化因子分泌和Th細(xì)胞增殖。該調(diào)控途徑能提高痛風(fēng)患者體內(nèi)免疫細(xì)胞清除尿酸單鈉結(jié)晶的功能，緩解痛風(fēng)患者臨床癥狀[48]。當(dāng)短鏈脂肪酸代謝失調(diào)時(shí)，其對(duì)免疫的調(diào)控作用也被大大削弱。研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者體內(nèi)觀察到短鏈脂肪酸含量下降的現(xiàn)象[49]，而通過補(bǔ)充丁酸能緩解RA小鼠的癥狀[50]。同樣地，通過補(bǔ)充丁酸還能減輕SLE小鼠的皮損和腎炎嚴(yán)重程度[51]。

2.2.3 旁觀者激活及表位擴(kuò)展

在病毒感染過程中，各種免疫細(xì)胞依次被激活以消滅入侵的病毒。雖然這些免疫反應(yīng)通常是有益的，但它們也可能對(duì)宿主造成附帶損害，被稱為“免疫病理”。免疫病理反應(yīng)的性質(zhì)可能受到非受感染病原體免疫反應(yīng)的影響，即異源免疫。異源免疫反應(yīng)主要包括2 種，即抗原依賴性T細(xì)胞和非抗原依賴性T細(xì)胞，其中抗原依賴性T細(xì)胞是由交叉反應(yīng)的記憶T細(xì)胞激活，而非抗原依賴性T細(xì)胞是由細(xì)胞因子激活。上述現(xiàn)象稱為旁觀者激活[52]。隨著炎癥不斷發(fā)展，新的抗原表位逐漸暴露，使得機(jī)體相繼對(duì)更多抗原表位產(chǎn)生免疫應(yīng)答，此現(xiàn)象稱為表位擴(kuò)展[53]。表位擴(kuò)展的發(fā)生使得機(jī)體產(chǎn)生大量自身免疫抗體，導(dǎo)致AID的發(fā)生和發(fā)展。牙齦卟啉單胞菌是一種牙周炎致病菌，它能導(dǎo)致免疫炎癥從對(duì)非瓜氨酸肽免疫應(yīng)答擴(kuò)展至對(duì)瓜氨酸肽的免疫應(yīng)答[54]，而瓜氨酸肽正是參與RA發(fā)病過程的因素之一[55]。另外，還在SLE患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)鶉雞腸球菌的表位擴(kuò)展現(xiàn)象，鶉雞腸球菌從腸道擴(kuò)展至內(nèi)臟器官后，誘導(dǎo)抗RNA抗體和抗dsDNA抗體產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體的自身免疫應(yīng)答[56]。

3 益生菌對(duì)AID干預(yù)策略

3.1 通過調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)行干預(yù)

抗菌藥物是治療腸道菌群失調(diào)最直接的方法，但抗菌藥物治療不具有選擇性，它會(huì)將有害菌群和有益菌群同時(shí)殺死，隨著治療的進(jìn)行，抗菌藥物反而會(huì)加重腸道菌群失調(diào)[57]。相比之下，益生菌干預(yù)是一種改善AID患者腸道菌群失調(diào)更安全的策略。益生菌是對(duì)宿主生物的健康有益的活細(xì)菌，能通過維持腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡來實(shí)現(xiàn)對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，已有研究將微生物應(yīng)用于人類和動(dòng)物疾病的治療[58]。推薦每次平均攝入劑量為109～1011CFU[59]。還有研究人員認(rèn)為益生菌產(chǎn)品可能是抗生素的補(bǔ)充劑或替代品，因?yàn)橐嫔芴岣呒仪莸纳L(zhǎng)性能、肉質(zhì)、骨骼健康和蛋殼質(zhì)量[60]。

3.1.1 在動(dòng)物模型中的應(yīng)用

植物乳桿菌A7和動(dòng)物雙歧桿菌聯(lián)合使用能通過增加IL-4、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、IL-10和Treg細(xì)胞，來改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的癥狀；此外，IL-17、干擾素γ（interferon γ，INF-γ）、IL-6和Th1細(xì)胞水平均顯著降低[61]。另一項(xiàng)研究將干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、兩歧雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌制成混合菌灌胃小鼠能改善其實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的癥狀；同時(shí)，提高外周CD4＋T細(xì)胞中的IL-4和IL-10的水平[62]。益生菌可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3和GATA3的表達(dá)，抑制Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化，而對(duì)MS產(chǎn)生積極作用[63]。不同劑量的復(fù)合益生菌，包括短雙歧桿菌、干酪乳桿菌、保加利亞乳桿菌、鼠李糖乳桿菌和嗜酸乳酸桿菌，干預(yù)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠，能顯著緩解小鼠關(guān)節(jié)腫脹程度及疼痛敏感性，降低炎細(xì)胞浸潤(rùn)；血清中IL-1β水平下降，脊髓中活化的p38 MAPK受到抑制[64]。

3.1.2 在AID患者中的應(yīng)用

益生菌可有效調(diào)節(jié)腸道菌群，從而對(duì)MS患者免疫反應(yīng)的平衡和調(diào)節(jié)具有有益影響[65]。因此研究人員正試圖通過改變腸道菌群來尋找治療MS的新方法。一項(xiàng)研究對(duì)31 例復(fù)發(fā)緩解型MS患者的菌群組成進(jìn)行檢測(cè)，在腸道菌群失調(diào)個(gè)體和感染個(gè)體中發(fā)現(xiàn)假單胞菌支原體、嗜血桿菌、布勞亞屬和多列亞屬豐度增加[66]。益生菌可以調(diào)節(jié)MS患者的免疫系統(tǒng)，并恢復(fù)腸道菌群平衡[67]。益生菌也被用作AID的輔助療法，用于降低免疫炎癥標(biāo)志物水平，從而減緩疾病進(jìn)展，延緩發(fā)病。通過對(duì)MS患者服用混合益生菌（嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌）膠囊進(jìn)行為期12 周的輔助治療，能有效控制MS患者的神經(jīng)和中樞系統(tǒng)炎癥及免疫。另一項(xiàng)研究也是通過口服混合益生菌（嬰兒雙歧桿菌、乳雙歧桿菌、羅伊氏乳桿菌、干酪乳桿菌、植物乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌）膠囊，促進(jìn)血清中IL-10的水平，并且顯著降低IL-6和超敏C反應(yīng)蛋白水平[68]。也有研究將益生菌作為AID治療的輔助手段。有研究將雙歧桿菌和乳酸菌用于系統(tǒng)性硬化病的治療，實(shí)驗(yàn)通過為期2 個(gè)月對(duì)10 例系統(tǒng)性硬化病患者進(jìn)行益生菌干預(yù)發(fā)現(xiàn)，患者反流、腹脹等癥狀以及GIT 2.0疾病評(píng)分均得到改善[69]。目前AID均無法根治，多以緩解癥狀、減緩疾病進(jìn)程為目標(biāo)。而AID患者又恰恰多存在腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象，可以通過益生菌來調(diào)節(jié)腸道菌群，從而達(dá)到恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)、調(diào)控免疫系統(tǒng)、緩解患者病癥的目的。

3.2 通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和免疫細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)

3.2.1 益生菌對(duì)免疫反應(yīng)的影響

益生菌可通過調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，預(yù)防一些疾病的發(fā)生[70]。Hashemi等[63]在綜述中提到，干酪乳桿菌具有免疫調(diào)節(jié)功能，包括：a）在小鼠實(shí)驗(yàn)中，干酪乳桿菌能預(yù)防由甲基膽堿誘導(dǎo)的癌變，并促進(jìn)淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)的下調(diào)；b）預(yù)防AID的發(fā)生，如糖尿病、慢性RA；c）預(yù)防由卵清蛋白誘導(dǎo)的免疫小鼠過敏反應(yīng)。另外，該文中還提到短芽孢桿菌能產(chǎn)生抗原特異性免疫球蛋白，并且對(duì)實(shí)驗(yàn)性病毒感染小鼠具有抗感染的作用。在臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[71]，鼠李糖乳桿菌能通過增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)緩解由急性輪狀病毒引起的兒童腹瀉。

3.2.2 益生菌對(duì)免疫細(xì)胞的影響

益生菌能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來發(fā)揮對(duì)免疫細(xì)胞的作用，涉及的免疫細(xì)胞包括樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、Treg細(xì)胞、CD4＋Th細(xì)胞等。

樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的3 種成員，在免疫系統(tǒng)中表現(xiàn)出多種功能。腸道菌群可與宿主先天免疫系統(tǒng)相互作用，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)細(xì)胞分化，在維持免疫耐受中發(fā)揮重要作用[72]。同時(shí)，微生物群也可以激活腸道中的耐受性樹突細(xì)胞[73]。腸道菌群可與巨噬細(xì)胞相互作用，使宿主產(chǎn)生有益的免疫反應(yīng)[74]。

自然殺傷細(xì)胞屬于1型先天淋巴細(xì)胞，在先天免疫中起著最重要的作用[75]。靜脈注射干酪乳桿菌亞種L.casey，對(duì)脾自然殺傷細(xì)胞具有激活作用[76]。而口服干酪乳桿菌亞種S，對(duì)小鼠脾自然殺傷細(xì)胞具有刺激作用[77]。因此，口服如干酪乳桿菌等類型的益生菌可在生命早期增強(qiáng)先天免疫[74]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可刺激外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-10，這表明雙歧桿菌作用對(duì)象可能是抗炎細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[78]，因此可推斷雙歧桿菌可能是預(yù)防AID和炎癥性免疫紊亂的重要益生菌[79]。許多研究表明，一些益生菌誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)，可以幫助提高免疫力和健康[80]。

Treg細(xì)胞在免疫耐受的過程對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用[81]。Spiljar等[82]研究發(fā)現(xiàn)，植物乳桿菌WCFS1能穿過腸，通過與CD103＋DC互作，使細(xì)胞因子Th2水平增加，從而刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成。細(xì)胞因子Th2主要參與體液免疫應(yīng)答，在過敏反應(yīng)、某些AID中發(fā)揮重要作用[82]。Jiao Yuhua等[83]研究中提到，干酪乳桿菌BL23可刺激CD4＋Foxp3和Treg細(xì)胞，以及維甲酸相關(guān)孤兒受體γt、Th17細(xì)胞和3型Treg細(xì)胞的表達(dá)。

CD4＋Th細(xì)胞分為不同亞群，如Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞等[84]。其中Th17細(xì)胞特征為產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-17。給予SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞以IL-17后，IgG和IL-6水平明顯上升[85]。Ghadimi等[86]研究發(fā)現(xiàn)，短雙歧桿菌DSMZ 20213和鼠李糖乳桿菌ATCC 53103降低了脂多糖誘導(dǎo)的IL-17、IL-23、CD40和組蛋白乙酰化的表達(dá)，而略微增強(qiáng)了DNA甲基化。

4 結(jié) 語(yǔ)

AID病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且目前尚不清晰，就目前已知的研究結(jié)果表明，AID發(fā)病病因與腸道菌群密切相關(guān)，尤其是在發(fā)病早期。腸道菌群干預(yù)包括飲食調(diào)整、益生菌等，益生菌可以通過恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)、修復(fù)腸道屏障功能、抑制促炎信號(hào)通路產(chǎn)生促炎因子，減緩AID疾病進(jìn)程，是治療AID的有效工具（圖1）。隨著益生菌干預(yù)策略的出現(xiàn)，AID進(jìn)入了一個(gè)嶄新的治療階段。與藥物治療相比，益生菌干預(yù)策略的副作用更小，適用范圍更廣，因此可能被認(rèn)為是治療AID的一條可行且充滿希望的治療方案。但由于益生菌菌種繁多、特性復(fù)雜，因此可從益生菌的菌株特異性入手，進(jìn)一步探索不同AID的最適益生菌或益生菌相關(guān)制劑，明確分子機(jī)制和作用靶點(diǎn)，以及更多的臨床前和臨床研究評(píng)估益生菌的治療效果。

圖1 益生菌緩解AID的機(jī)制Fig.1 Mechanism of action of probiotics in alleviating AID