蘆銘惠，張潤田，林碧雯，宋翠豪

（1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京，100853；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院皮膚科，北京，100029）

玫瑰痤瘡（Rosacea）是臨床常見的一種面部慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為面中央隆凸部為主的陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑及面頰、口周或鼻部毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹或丘膿皰疹[1]，伴或不伴眼部癥狀以及主觀癥狀如灼熱、刺痛、干燥或瘙癢等。包括紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型，丘疹膿皰型，肥大增生型和眼型。

一項(xiàng)針對708名患者的調(diào)查顯示[2]，有60.9%和69.2%的患者認(rèn)為陣發(fā)性潮紅和持久性紅斑是紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡最令人煩惱的癥狀。二者所導(dǎo)致的“醉酒狀”面容使部分患者出現(xiàn)社交恐懼，抑郁焦慮評分顯著升高[3]，嚴(yán)重影響患者的心理生理健康。然而該癥狀反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)造成臨床上治療的困難，治療效果與患者滿意度較差。本文基于此，對目前玫瑰痤瘡的相關(guān)陣發(fā)性潮紅和持久性紅斑的治療進(jìn)展作一綜述。

1 紅斑的機(jī)制

玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為陣發(fā)性潮紅和持久性紅斑的發(fā)生主要與LL-37有關(guān)。皮膚在受到紫外線、微生物、精神因素等刺激后，觸發(fā)Toll樣受體2（Toll-like receptor-2，TLR2），使抗菌肽被激肽釋放酶5（kallikrein-5,KLK-5）切割為其活性形式LL-37。LL-37除殺菌作用外,還能促進(jìn)炎性因子，誘導(dǎo)血管生成及炎癥反應(yīng)。LL-37促進(jìn)炎性因子激活肥大細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase,MMP-9），MMP-9可激活KLK5產(chǎn)生更多LL-37，進(jìn)入惡性循環(huán)；同時LL-37還可通過反式激活表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR),促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞遷移,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子合成,發(fā)揮血管擴(kuò)張和血管新生效應(yīng)[4]，導(dǎo)致持久性紅斑；此外，LL-37還會激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的遷移，導(dǎo)致局部的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)面部潮紅的癥狀[5]。

2 治 療

2.1 一般治療

日常加強(qiáng)防曬、保濕，注意避免刺激性因素。保濕霜可以減少因皮膚屏障受損導(dǎo)致的水分流失，縮小持續(xù)性紅斑的面積，有研究表明，保濕霜內(nèi)添加抗氧化成分如棕櫚酸糠醇和生育酚，可以迅速改善潮紅癥狀[6]。面部冷熱交替（如寒冷、高溫、熱飲食）導(dǎo)致的血管舒縮也會加劇陣發(fā)性潮紅的發(fā)作。在飲食中避免辛辣、高溫、含有酒精和肉桂醛的食物，同時增加鋅的攝入[7]。最新研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因攝入量也與女性患玫瑰痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，飲用咖啡人群患病率較非飲用人群降低，故玫瑰痤瘡患者日?？娠嬘梅羌訜崾娇Х萚8]。此外，要注意改變生活方式，做好面部保濕、防曬，減少刺激面部血管的機(jī)會，從而有效預(yù)防玫瑰痤瘡的發(fā)生。

2.2 外用藥物治療

2.2.1 α 腎上腺素受體激動劑

α腎上腺素受體激動劑可選擇性激活皮膚血管上的α受體，收縮血管，改善面部紅斑。α1和α2受體分布于不同的血管平滑肌，但對皮膚小血管的收縮作用無差別。1%鹽酸羥甲唑林乳膏屬于α1腎上腺能受體激動劑，在使用后1小時內(nèi)可顯著緩解面部持續(xù)性紅斑長達(dá)12小時。在一項(xiàng)II期、隨機(jī)、雙盲、平行組研究中[9]，中度至重度持續(xù)性紅斑的玫瑰痤瘡患者隨機(jī)接受濃度為0.5%、1.0%或1.5%的羥甲唑啉藥膏或?qū)φ談?，每?次或2次，使用后1小時臨床醫(yī)生紅斑評分（clinician's erythema assessment,CEA）與受試者自我評分（subject self-assessment,SSA）均下降1級，持續(xù)28天后觀察到一致的藥代動力學(xué)曲線，證明其可長期使用。其不良反應(yīng)發(fā)生率較溴莫尼定低，1%至3%的使用者會出現(xiàn)涂抹部位皮炎、瘙癢、紅斑惡化和疼痛。其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為基底細(xì)胞癌，發(fā)生率為1.3%[10]。羥甲唑啉可能導(dǎo)致心血管瓣膜增生，對于患有心血管疾病患者應(yīng)慎用[11]。

酒石酸溴莫尼定凝膠是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，Anderson等[12]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，0.33%的溴莫尼定局部用藥30分鐘觀察到紅斑減輕，在3至6小時內(nèi)紅斑面積達(dá)到最小，連續(xù)使用3個月后，紅斑出現(xiàn)總體減少。但也有研究顯示其不良反應(yīng)較為明顯，可能導(dǎo)致紅斑加重。在一項(xiàng)為期52周的研究中，276名酒渣鼻受試者每天使用濃度0.33%溴莫尼定凝膠治療一次，分別有10%和8%的人出現(xiàn)了面部潮紅或紅斑的加重[13]。對于減少持續(xù)性紅斑，Zuuren等[14]meta分析結(jié)果顯示，局部使用溴莫尼定具有高確定性證據(jù)，羥甲唑啉有中確定性。

2.2.2 β 受體阻滯劑

β受體阻滯劑通過阻斷皮膚動脈血管平滑肌上的β2腎上腺素能受體而導(dǎo)致血管收縮，減少紅斑[15]。除收縮血管外，還能抑制炎癥、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。常用的非選擇性β受體阻斷劑是噻嗎洛爾。META分析表明[16]，普萘洛爾和卡維地洛對減輕紅斑和潮紅最有效，迅速控制癥狀；噻嗎洛爾預(yù)后更好，可縮短紅斑與毛細(xì)血管擴(kuò)張的持續(xù)時間[17]。Mokadem等[18]研究發(fā)現(xiàn)，噻嗎洛爾對紅斑性毛細(xì)血管擴(kuò)張性玫瑰痤瘡較丘疹性玫瑰痤瘡治療效果更佳，毛細(xì)血管擴(kuò)張病例平均改善率最高（50%），其次是紅斑（41.38%），特別是非炎癥性的面部紅斑。

2.2.3 抗纖溶藥物

局部使用氨甲環(huán)酸是黃褐斑的常規(guī)治療方法，但有研究表明，氨甲環(huán)酸具有改善血管擴(kuò)張、抑制血管生成的作用[19]，可用于治療毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡或出現(xiàn)持續(xù)性紅斑的患者。Najla等[20]對5名毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者每月進(jìn)行5mg氨甲環(huán)酸皮內(nèi)微注射，所有患者均觀察到紅斑評分降低，毛細(xì)血管擴(kuò)張的改善維持了至少3個月。也有研究[21]對紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型患者分別使用氨甲環(huán)酸溶液微針和濕敷治療，評分分別下降80%與70%，微針組療效持續(xù)了4個多月。

2.2.4 抗生素

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，毛囊蠕形螨可能是玫瑰痤瘡的發(fā)病因素之一，在毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者中，其感染者超過正常人群的3-8倍[22]。毛囊蠕形螨可以堵塞毛孔，破壞角質(zhì)層，調(diào)節(jié)炎性因子高表達(dá)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)玫瑰痤瘡炎癥性的潮紅[23]。一項(xiàng)對于甲硝唑和伊維菌素療效的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，針對毛囊蠕形螨引起的玫瑰痤瘡，伊維菌素和甲硝唑在治療1個月后均顯著改善患者的紅斑，但主觀評分方面，患者報(bào)告伊維菌素治療對于灼熱、瘙癢改善更明顯[24]。

2.3 激光治療

2.3.1 強(qiáng)脈沖激光(intense pluses light，IPL)

IPL可使血管內(nèi)發(fā)生熱膨脹，阻塞血管使之萎縮，達(dá)到改善毛細(xì)血管擴(kuò)張的效果；其對于紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張的療效可維持至少6個月。Liu等[25]對于兩型各15例玫瑰痤瘡患者均使用IPL進(jìn)行治療，毛細(xì)血管擴(kuò)張型患者中有10例皮損改善評分＞50%，其中五例＞75%；而丘疹膿皰型患者中沒有患者皮損改善評分＞75%，＞50%的僅有5例。Luo等[26]對260位毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者每4周一次IPL治療，隨訪兩年結(jié)果顯示IPL組治療總有效率達(dá)95.33%，且復(fù)發(fā)率(8.41%)低于對照組(48.33%)。與IPL治療相關(guān)的紅腫(9.7%)在一周內(nèi)消退，色素沉著(1.9%)在3個月內(nèi)消退。

2.3.2 脈沖染料激光(pulsed dye laser，PDL)

PDL作為最常用的激光療法之一，作用機(jī)制為激光產(chǎn)生的大量熱量被血液中的氧合血紅蛋白選擇性吸收，使血管內(nèi)及血管周圍的組織凝固性壞死，封閉異常擴(kuò)張的血管，從而改善毛細(xì)血管擴(kuò)張癥狀。Kelly等[27]對5只小鼠進(jìn)行PDL照射后，小鼠的小動脈與小靜脈直徑均收縮，16.7%的血管完全閉合。Bernstein等[28]對20例毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡進(jìn)行3次間隔1個月的PDL治療，其紅斑的平均改善率為53.9%。與IPL相比，PDL對血管的作用更精準(zhǔn)，對于治療毛細(xì)血管擴(kuò)張長期療效穩(wěn)定，但發(fā)生紫癜、色素沉著、色素減退等不良反應(yīng)的概率更高。治療引起的出血點(diǎn)使許多患者難以接受，可通過較長脈寬(≥6ms)來盡量減少或清除。

2.3.3 釔鋁石榴石激光(Nd：YAG)

Nd：YAG激光主要用于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的治療，破壞擴(kuò)張的毛細(xì)血管同時誘導(dǎo)真皮膠原重塑[5]。Piccolo等[29]對21名患者在一個月內(nèi)進(jìn)行兩次Nd：YAG激光治療，能量密度為20J/cm2，結(jié)果顯示面部紅斑減少了50%至80%。對于PDL和1064nm Nd:YAG激光的療效比較的META分析結(jié)果顯示[30]，Nd;YAG組病人的主觀滿意率為91.4%，較PDL組的88.6%高，而兩組的臨床改善評分、疼痛評分無顯著性差異。常見的不良反應(yīng)為萎縮性瘢痕，根據(jù)最新的研究發(fā)現(xiàn)[31]，可先通過Nd-YAG激光治療減少較大的血管擴(kuò)張，再以IPL治療減少面部潮紅以及未處理的微小和淺表血管，預(yù)防瘢痕發(fā)生。與任何其他非聯(lián)合激光治療相比，這種聯(lián)合技術(shù)顯示出了更好的療效。

2.4 肉毒毒素

肉毒毒素的作用機(jī)制為抑制乙酰膽堿的釋放，同時抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，從而減輕潮紅與炎癥性紅斑，研究報(bào)道的肉毒毒素劑量從1-6U/cm2不等，治療1-3次，結(jié)果均有明顯改善。Luque等[32]對三位紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型患者皮下注射肉毒毒素15 to 50IU，結(jié)果與基線相比紅斑減少了60%至75%，且無副作用。Kim等人[33]將24名受試者隨機(jī)分為干預(yù)組和安慰劑組，分別在雙頰皮內(nèi)注射15 U肉毒毒素和生理鹽水，結(jié)果顯示肉毒毒素注射組紅斑指數(shù)明顯降低，皮膚彈性顯著改善。Dayan等人[34]對9名玫瑰痤瘡患者進(jìn)行的研究也獲得了類似的結(jié)果，注射20U治療4周后，肉毒毒素治療組觀察到面部紅斑持續(xù)改善。但肉毒毒素尚無統(tǒng)一的劑量、療程等治療規(guī)范，其安全性與使用宜忌仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探索與臨床驗(yàn)證。

2.5 抗幽門螺桿菌治療

皮膚微生物群對調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)至關(guān)重要，最近的研究表明，皮膚會受到胃腸道微生物組的影響[35]。在各類型的玫瑰痤瘡中，最常提到的合并癥是胃腸道疾病。研究表明，一些皮膚微生物通過TLR2異常激活先天免疫系統(tǒng)。TLR2表達(dá)后，可通過細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白酶和促血管生成因子的表達(dá)引發(fā)紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張和炎癥[36]。運(yùn)用抗生素治療玫瑰痤瘡可能會在抑制皮膚局部炎癥的同時，調(diào)節(jié)腸道菌群，但這一說法尚未得到驗(yàn)證。盡管抗生素治療可能在短期內(nèi)有效，但大多數(shù)皮膚病都與微生物群的長期紊亂有關(guān)，且長期使用廣譜抗生素會導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)、更多的不良反應(yīng)的發(fā)生和患者依從性的問題，因此這種治療策略可能不是最佳的。一些研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用益生菌可能會直接影響皮膚微生物群和免疫反應(yīng)，通過恢復(fù)細(xì)胞因子的健康平衡來改善皮膚屏障功能，減少炎癥。此外，口服益生菌可以調(diào)節(jié)腸道微生物，并間接影響皮膚狀況[37]，或許會為臨床治療玫瑰痤瘡持久性紅斑提供新的方向。

2.6 羥鈷胺注射治療

高水平的一氧化氮（nitric oxide,NO）可控制平滑肌收縮并引起血管擴(kuò)張，而羥鈷胺是所有一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）亞型的有效抑制劑，具有NO結(jié)合作用和有效的NOS抑制作用，故其可能對于毛細(xì)血管擴(kuò)張與面部持續(xù)性紅斑起到治療效果。Huang等[38]對13名患者注射1至2mg的羥鈷胺，發(fā)現(xiàn)其30分鐘內(nèi)面部紅斑評分明顯改善，減少面部紅斑的效果至少持續(xù)2至6天，未觀察到不良反應(yīng)。但其相關(guān)研究較少，仍需更多的實(shí)驗(yàn)及臨床驗(yàn)證。

2.7 褪黑素治療

褪黑激素是調(diào)節(jié)睡眠周期的主要激素，它具有細(xì)胞保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡作用。目前，褪黑素在皮膚科方面的系統(tǒng)應(yīng)用最常用于特應(yīng)性皮炎和黃褐斑。褪黑素對于玫瑰痤瘡的治療機(jī)制可能是通過其抗炎和血管生成作用。在圍絕經(jīng)期女性中（15例玫瑰痤瘡女性和15例年齡相仿的健康女性）玫瑰痤瘡患者血清褪黑激素值顯著降低，其下降濃度與絕經(jīng)綜合征的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[39]。

3 小 結(jié)

目前針對玫瑰痤瘡持續(xù)性潮紅與毛細(xì)血管擴(kuò)張的機(jī)制尚不明確，本文結(jié)合國內(nèi)外最新的研究進(jìn)展對其治療方法進(jìn)行了歸納總結(jié)，以期拓展臨床的診療思路。除加強(qiáng)患者教育與日常護(hù)理以外，在使用外用藥時可能會出現(xiàn)紅斑反彈，臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。針對輕至中度的紅斑及擴(kuò)張的毛細(xì)血管，局部外用藥或口服藥物可作為一般治療。激光與注射治療對于頑固性紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張療效更佳，但需要就劑量和方案達(dá)成共識，以使治療標(biāo)準(zhǔn)化。