陳慶友 何 仁

腹膜透析（簡稱腹透）是終末期腎病安全、有效的治療方法之一，具有操作簡便、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、適宜家庭透析等優(yōu)勢(shì)[1]。腹透相關(guān)性腹膜炎是腹透的主要并發(fā)癥，也是患者停止腹透的重要原因[2]。本文就1例左氧氟沙星腹腔給藥治療腹透相關(guān)性腹膜炎的抗感染方案進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病歷摘要

1.1 基本情況

患者，男，49歲，身高170 cm，體重73 kg，因“維持性腹透5年余，腹透液放出不暢2天”入院。入院前5年患者于臺(tái)州市中心醫(yī)院診斷為尿毒癥，行腹透置管術(shù)，術(shù)后予規(guī)律腹透。目前1.5%腹透液2 000 mL每日4次留腹透析，尿量約200 mL，腹透超濾約1 000 mL。入院前兩天無明顯誘因下出現(xiàn)腹透液放出不暢，每天負(fù)超200～400 mL，夜間平躺后感胸悶，無惡心、嘔吐，為進(jìn)一步診治于2020年4月7日入住臺(tái)州市中心醫(yī)院腎內(nèi)科?；颊呒韧?型糖尿病史17年，目前予精蛋白生物合成人胰島素注射液早餐前12 U、晚餐前16 U皮下注射降糖治療，自訴血糖控制可。高血壓病史16年，收縮壓最高可達(dá)220 mm Hg，目前口服厄貝沙坦片100 mg、氨氯地平片5 mg、美托洛爾緩釋片47.5 mg，每日1次，鹽酸可樂定片150μ g每日3次，血壓控制不詳。有急性腦梗死病史7年半，5年余前在衢州市第二人民醫(yī)院行“腹膜透析置管術(shù)”；慢性乙型肝炎病史5年，未服藥治療。否認(rèn)其他疾病史，以及食物、藥物過敏史。

1.2 入科查體

體溫36.6 ℃，脈搏73次/min，呼吸20次/min，血壓193/99 mm Hg；神志清，精神可，心肺聽診無殊，肝脾腎未觸及，腹部稍膨隆，腸鳴音4次/min，移動(dòng)性濁音陽性（腹透液），腹部可見腹膜透析導(dǎo)管，隧道口無紅腫、無滲血滲液，雙下肢重度水腫。入科診斷：慢性腎臟病5期（腹透狀態(tài)），腎性貧血，高磷血癥，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，低蛋白血癥；2型糖尿病，糖尿病腎??；高血壓3級(jí)，很高危；慢性乙型肝炎。

1.3 治療經(jīng)過

患者入院時(shí)無畏寒發(fā)熱，腹部無壓痛及反跳痛，腹水色清，李凡他試驗(yàn)陰性，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)略高，暫未予抗菌藥物治療，繼續(xù)規(guī)律腹透。4月9日患者腹透液渾濁，無腹痛及畏寒發(fā)熱，但腹水常規(guī)檢查提示白細(xì)胞偏高，李凡他試驗(yàn)呈陽性，不排除腹膜炎可能。4月10日患者腹透液渾濁，放出不暢，腹水常規(guī)提示白細(xì)胞進(jìn)行性升高，考慮腹透相關(guān)性腹膜炎；于腹透液中加入0.2%乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.1 g，每日4次抗感染治療。4月13日患者腹水培養(yǎng)提示唾液鏈球菌生長，左氧氟沙星敏感，腹水常規(guī)提示白細(xì)胞下降，李凡他試驗(yàn)呈陰性，繼續(xù)予左氧氟沙星腹腔給藥抗感染。4月15日、20日分別予腹水培養(yǎng)，4月21日、25日腹水培養(yǎng)結(jié)果均提示陰性，無細(xì)菌生長；同時(shí)抗感染療程已足，故停用左氧氟沙星。4月26日患者腹水常規(guī)提示白細(xì)胞陰性，色清，超濾正常。4月27日患者腹透液進(jìn)出通暢，色清，顏面無明顯水腫，兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，腹軟無壓痛，雙下肢無水腫，腹透相關(guān)性腹膜炎好轉(zhuǎn)，予出院。患者住院期間體溫變化、腹水常規(guī)結(jié)果見圖1、表1。

表1 患者住院期間腹水常規(guī)變化

圖1 患者住院期間體溫變化

2 討論

2.1 初始經(jīng)驗(yàn)性單用左氧氟沙星的合理性分析

持續(xù)性不臥床腹膜透析（CAPD）相關(guān)性腹膜炎，指CAPD治療過程中由于接觸污染、胃腸道感染、導(dǎo)管相關(guān)性感染、醫(yī)源性操作等原因，導(dǎo)致致病原進(jìn)入腹腔引起的急性感染性炎癥[3]?；颊叱霈F(xiàn)腹透相關(guān)性腹膜炎時(shí)，常表現(xiàn)為腹透液渾濁、腹痛、發(fā)熱等；而老年患者可僅出現(xiàn)腹透液渾濁和低血壓，腹痛等癥狀不明顯。本例患者入院第3天出現(xiàn)腹透液渾濁，腹水常規(guī)提示白細(xì)胞進(jìn)行性升高，予0.2%乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.1 g每日4次，加入2 L腹透液中通過腹腔持續(xù)給藥抗感染。

2016年國際腹膜透析協(xié)會(huì)（ISPD）指南[4]推薦，懷疑患者出現(xiàn)腹膜炎時(shí)，應(yīng)及早取腹透液標(biāo)本行腹水常規(guī)及培養(yǎng)，并予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性抗感染，抗菌譜應(yīng)覆蓋革蘭陽性菌及革蘭陰性菌。對(duì)于腹透相關(guān)性腹膜炎患者，應(yīng)予一代頭孢聯(lián)合三代頭孢或萬古霉素聯(lián)合氨基糖苷類經(jīng)驗(yàn)性抗感染。但一項(xiàng)關(guān)于治療腹透相關(guān)性腹膜炎的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)驗(yàn)性治療方案中尚未發(fā)現(xiàn)療效最佳的治療方案[5]。因此，本例患者初始經(jīng)驗(yàn)性單用左氧氟沙星抗感染，其療效值得商榷。

國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[1，6-8]，腹透相關(guān)性腹膜炎最主要致病菌為革蘭陽性球菌，其中以葡萄球菌及鏈球菌多見，革蘭陰性致病菌亦有發(fā)現(xiàn)，以大腸埃希菌常見。HUANG等[9]對(duì)于腹透相關(guān)性腹膜炎的致病菌變化也有相似的結(jié)論，革蘭陽性球菌是主要致病菌，但革蘭陰性桿菌的比例有所增加。腹透相關(guān)性腹膜炎的發(fā)病機(jī)制主要有兩方面，一方面是通過腹透換液、未戴口罩等不規(guī)范操作使細(xì)菌進(jìn)入腹腔內(nèi)引起感染；另一方面因長期透析患者自身免疫力低下，腸道黏膜屏障受損，腸道菌群移位進(jìn)入腹腔，增加了感染機(jī)會(huì)。ISPD指出[4]，低鉀血癥、低蛋白血癥、便秘、腹瀉或腸道侵入性操作等是發(fā)生腹透相關(guān)性腹膜炎的相關(guān)危險(xiǎn)因素，也是革蘭陰性桿菌導(dǎo)致腹透相關(guān)性腹膜炎占一定比例的原因。

左氧氟沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥物，是氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，抗菌活性是氧氟沙星的兩倍，水溶性是氧氟沙星的8倍。該藥通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制而達(dá)到抗菌作用。其抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌及部分甲氧西林敏感葡萄球菌、鏈球菌、不典型病原體具有良好的活性。

我國抗菌藥物濫用現(xiàn)象較為嚴(yán)重，耐藥情況較為嚴(yán)峻，直接限制了臨床多種抗菌藥物的應(yīng)用。在大型三甲醫(yī)院中，腸桿菌科細(xì)菌是主要致病菌，尤以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌常見，革蘭陽性致病菌中主要以金黃色葡萄球菌及腸球菌多見[10]。左氧氟沙星對(duì)鏈球菌屬和甲氧西林敏感的常見葡萄球菌具有較好的敏感性，但對(duì)抗甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、屎腸球菌耐藥率較高。結(jié)合臺(tái)州市中心醫(yī)院2019年全年檢出的致病菌中，革蘭陽性菌主要為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌及屎腸球菌，革蘭陰性菌中主要為大腸埃希菌常見。左氧氟沙星對(duì)金黃色葡萄球菌敏感性較佳，但對(duì)另兩種腹透相關(guān)性腹膜炎常見致病菌耐藥性較高。經(jīng)驗(yàn)性選用左氧氟沙星治療腹透相關(guān)性腹膜炎，或許并非一個(gè)較好的選擇。

綜上所述，目前高水平的細(xì)菌耐藥表現(xiàn)可能是阻遏喹諾酮類藥物單獨(dú)用于經(jīng)驗(yàn)性治療腹透相關(guān)性腹膜炎的因素之一，不建議經(jīng)驗(yàn)性選用喹諾酮類抗感染。

2.2 左氧氟沙星治療腹透相關(guān)性腹膜炎用法用量的合理性探討

2.2.1 腹腔給藥的優(yōu)勢(shì)

4月13日患者腹水培養(yǎng)結(jié)果提示唾液鏈球菌，左氧氟沙星對(duì)其敏感，提示可繼續(xù)使用其抗感染。2016年ISPD指南[4]和2018年中國腹透相關(guān)性腹膜炎治療指南均推薦，首選腹腔給藥的方式治療腹透相關(guān)性腹膜炎，但關(guān)于左氧氟沙星治療腹透相關(guān)性腹膜炎只有口服給藥方式推薦，因此左氧氟沙星通過腹腔給藥的方式治療腹透相關(guān)性腹膜炎的療效值得關(guān)注。

相對(duì)于口服給藥，腹腔給藥初期治愈率更佳。盡管口服給藥更方便，但考慮口服給藥后存在吸收、分布的藥物動(dòng)力學(xué)過程，個(gè)體差異大。從藥物動(dòng)力學(xué)角度考慮，直接腹腔給藥方式較口服給藥差異性更小，腹腔局部藥物濃度更高，更有利于治療腹透相關(guān)性腹膜炎。

2.2.2 給藥劑量的合理性

目前臨床暫無左氧氟沙星通過腹腔給藥治療腹透相關(guān)性腹膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量。相關(guān)指南只有左氧氟沙星口服給藥治療腹透相關(guān)性腹膜炎的劑量，2016年ISPD指南[4]推薦左氧氟沙星250 mg每日1次，而2018年中國腹透相關(guān)性腹膜炎治療指南推薦300 mg每日1次，國內(nèi)指南推薦劑量更大，可能與我國耐藥菌問題突出有關(guān)。本例患者采用左氧氟沙星0.1 g每日4次持續(xù)腹腔給藥的方式治療腹透相關(guān)性腹膜炎，日劑量為400 mg，較推薦劑量更大?？咕幬镌诟骨痪植拷o藥后，會(huì)通過腹膜吸收進(jìn)入血液，進(jìn)而重新分布、代謝。

關(guān)于氟喹諾酮類藥物在CAPD患者中的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。多數(shù)抗菌藥物的推薦劑量是基于已發(fā)表的臨床實(shí)踐，而非正式的藥物動(dòng)力學(xué)研究[4]。關(guān)于左氧氟沙星腹腔給藥治療腹透相關(guān)性腹膜炎的具體劑量，需要進(jìn)一步的劑量對(duì)比研究。

2.2.3 給藥頻次的合理性

喹諾酮類藥物為濃度依賴性抗菌藥物，更適合每日足劑量的單次給藥方式。本例患者臨床實(shí)際每日4次的給藥方式，能否使喹諾酮類藥物療效最大化值得探討。左氧氟沙星每日1次腹腔間斷給藥，留腹6小時(shí)以上，也許抗感染療效更佳。

3 小結(jié)

隨著腹透相關(guān)性腹膜炎致病菌的變遷和耐藥性的增加，患者出現(xiàn)相關(guān)感染指征時(shí)，應(yīng)及早治療以盡可能恢復(fù)并保留患者腹膜功能。臨床經(jīng)驗(yàn)性采用抗菌藥物治療腹透相關(guān)性腹膜炎時(shí)，需要結(jié)合本區(qū)域的耐藥菌分布及敏感性，選擇合適的藥物抗感染，推薦采用聯(lián)合給藥的方式用于經(jīng)驗(yàn)性治療。同時(shí)，提高腹透液致病菌檢出率，根據(jù)藥敏調(diào)整抗菌藥物。

本例患者自入院發(fā)生腹透相關(guān)性腹膜炎后，經(jīng)驗(yàn)性給予左氧氟沙星0.1 g每日4次腹腔持續(xù)給藥的方式抗感染，住院期間腹水常規(guī)提示白細(xì)胞逐漸下降，藥敏提示致病菌對(duì)左氧氟沙星敏感，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，于4月27日出院。