陳明，謝曉娟，張苗，王思凝，胡雪琴

1. 浙江省立同德醫(yī)院，浙江 杭州 310012

2. 諸暨市中醫(yī)醫(yī)院，浙江 諸暨 311800

3. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310060

咳嗽是呼吸?？崎T診及社區(qū)門診患者最常見的癥狀，當(dāng)呼吸道感染的急性期癥狀消失，咳嗽仍然遷延不愈，持續(xù)3～8 周，而影像學(xué)檢查無明顯異常的咳嗽稱之為亞急性咳嗽[1]。大多數(shù)亞急性咳嗽呈自限性，多能自行緩解，但也有部分患者咳嗽頑固，甚至發(fā)展為慢性咳嗽?？人赃w延不愈，嚴(yán)重時影響生活，而一部分反復(fù)予抗感染治療造成抗生素濫用。目前，西醫(yī)咳嗽診療指南中對鑒別咳嗽病因類型的診斷方法日趨完善及規(guī)范，但因涉及的檢查種類較多，在許多基層醫(yī)療機構(gòu)診療過程中難以普及推廣，且一部分患者行較多檢查后依舊難以明確診斷，各類病因所致的咳嗽在高發(fā)病率的同時缺乏有效的診療手段[2]。

臨證中可發(fā)現(xiàn)一些亞急性咳嗽患者具有較固定時間段咳嗽發(fā)作、加重的特征，這種較明顯的時間特征與《傷寒論》中“六經(jīng)病欲解時”相關(guān)理論契合。本研究團隊在近幾年的門診診療中根據(jù)咳嗽在不同時間段發(fā)作、加重這一特征，運用“六經(jīng)病欲解時”的時間醫(yī)學(xué)理論，對這一部分患者運用經(jīng)方進行干預(yù)后，相當(dāng)一部分患者取得較好的臨床療效，現(xiàn)通過回顧性分析此部分患者的臨床資料，并采取前后自身對照設(shè)計，客觀評價其臨床療效，總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗，以期能更進一步優(yōu)化療效確切的治療方案，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》[1]中有關(guān)亞急性咳嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合亞急性咳嗽（病程3～8 周之間）的診斷標(biāo)準(zhǔn)；已無呼吸道感染的急性期癥狀；最近一次血常規(guī)檢查提示白細(xì)胞計數(shù)及超敏C-反應(yīng)蛋白正常、行X 線胸片或胸部CT 檢查無明顯異常；在當(dāng)時就診前至少接受過一次較規(guī)范的抗感染藥物、鎮(zhèn)咳藥物和（或）抗過敏藥物治療而療效不佳者；在一天當(dāng)中有較固定的咳嗽發(fā)作、加重時間段，并能被患者清晰陳述；在就診當(dāng)時只給予單一中藥治療；了解本回顧性研究方案，經(jīng)電話或微信隨訪時獲取同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)合并較嚴(yán)重的心、肝、腎疾病史；用藥期間，因同時服用治療其他疾病中藥而影響療效判定者；無法獲得完整資料，影響結(jié)論分析者。

1.4 研究對象從門診電子病歷系統(tǒng)中篩選2021年9月—2022年3月在浙江省立同德醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診就診，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)，以及排除標(biāo)準(zhǔn)者。本回顧性研究通過浙江省立同德醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（浙同德倫審2022 研第063號-JY）。

2 治療方法

2.1 辨病治療前除問診患者一般情況外，結(jié)合“六經(jīng)提綱病情”[3]，特別重點詢問患者咳嗽在一天中發(fā)作或最為嚴(yán)重的時間段，與《傷寒論》中“六經(jīng)病欲解時”相關(guān)理論所對應(yīng)的六個時間段進行匹配，見表1。綜合判定為何經(jīng)病，但以“欲解時”為判定何經(jīng)病主要依據(jù)。

表1 六經(jīng)病欲解時間段及代表方劑

2.2 辨證處方結(jié)合本研究團隊臨床實踐及參考其他學(xué)者運用經(jīng)方治療咳嗽經(jīng)驗[4-7]，予下列代表方劑（見表1），根據(jù)患者病情進行加減，另外，在具體運用時要關(guān)注有無表里癥、寒熱癥比例等細(xì)節(jié)，以便更準(zhǔn)確地增減不同藥性藥物的數(shù)量及劑量。根據(jù)咳嗽在某一時間段或多個時間段中癥狀發(fā)作、加重，確定為某某病咳嗽或多經(jīng)合病咳嗽。單經(jīng)病采用代表方劑加減治療，如存在多經(jīng)合病情況，則采用合方治療。由于本研究為回顧性研究，所以中藥療程較為彈性，服藥天數(shù)不做統(tǒng)一要求。用藥結(jié)束后1 周內(nèi)通過電話或微信隨訪，進行療效評估。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)因血常規(guī)檢查及胸部CT 等影像學(xué)檢查評估亞急性咳嗽的治療轉(zhuǎn)歸不具備較強特異性，而如咳嗽激發(fā)試驗、咳嗽監(jiān)測儀在目前臨床工作中不常規(guī)開展，參考相關(guān)指南及專家共識，借助下列2 種評估工具對咳嗽情況進行評價[8，1]。①視覺模擬評分法（VAS）。畫一條10 cm 的直線，由患者根據(jù)自我感覺的咳嗽嚴(yán)重程度標(biāo)記于直線的相應(yīng)位置即為分值，最高10 分，最低0 分。②簡易咳嗽程度評分表（CET）。包括對患者日間咳嗽程度、夜間咳嗽對睡眠的影響、咳嗽的劇烈程度、咳嗽對日常生活及心理的影響5 個條目，見表2。分別在治療前、治療后1 周經(jīng)電話或微信隨訪時詢問患者的咳嗽情況，并記錄相應(yīng)的VAS 評分及CET 評分。

表2 簡易咳嗽程度評分表分

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用Excel 進行數(shù)據(jù)記錄，應(yīng)用SPSS19.0 軟件進行統(tǒng)計分析。描述性統(tǒng)計以頻數(shù)、構(gòu)成比或百分比描述，采用χ2檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗進行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]擬定。治愈：療效指數(shù)≥90%，臨床癥狀消失；顯效：60%≤療效指數(shù)＜90%，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；有效：30%≤療效指數(shù)＜60%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無效：療效指數(shù)＜30%，臨床癥狀沒有改善。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

4.2 亞急性咳嗽患者六經(jīng)病及經(jīng)方頻數(shù)分布亞急性咳嗽患者六經(jīng)病分布特點如下：單經(jīng)病17 例，多經(jīng)合病26 例。在單經(jīng)病中最多見為陽明病咳嗽6 例（35%），其次為太陰病咳嗽4 例（24%），厥陰病咳嗽4 例（24%）；多經(jīng)合病中最多見陽明太陰合病8 例（31%）；太陰厥陰合病5 例（19%）；陽明少陽合病4 例（15%）；少陽太陰合病3 例（12%）；經(jīng)方使用頻數(shù)分布：使用頻率排前5 位的經(jīng)方為苓甘五味姜辛湯＞烏梅丸＞小柴胡湯＞白虎湯＞旋覆代赭湯。

4.3 臨床療效納入此次回顧性研究的亞急性咳嗽患者共43 例，其中治愈1 例（2.3%），顯效4 例（9.3%），有效29 例（67.4%），無效9 例（20.9%），總有效率79.1%。

4.4 治療前后VAS 評分比較見表3。43 例亞急性咳嗽患者治療前后VAS 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 治療前后VAS 評分比較[M（P25，P75）]

4.5 治療前后CET 評分比較見表4。43 例亞急性咳嗽患者治療前后CET 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 治療前后CET 評分比較[M（P25，P75）]

5 討論

從張仲景《傷寒論》開始，對“六經(jīng)病欲解時”理論有一個較為系統(tǒng)的介紹，其理論的源頭為《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“天人相應(yīng)”。如《素問·氣交變大論》云：“善言天者，必應(yīng)于人?！薄鹅`樞·歲露》云：“人與天地相參也，與日月相應(yīng)也?！笨梢酝ㄋ椎乩斫鉃槿伺c大自然關(guān)系密切，人體生理變化應(yīng)與大自然發(fā)展變化相契合。中醫(yī)學(xué)強調(diào)天人合一，三因制宜?！傲?jīng)病欲解時”的臨床辨證方法，可看作是對“因時制宜”原則的具體應(yīng)用，進一步突出了辨證的時間特征。這一時間特征，即包括甲子節(jié)律，年節(jié)律等宏觀周期，同樣也囊括日節(jié)律及時辰節(jié)律[10]。

“六經(jīng)病欲解時”，歷代醫(yī)家多認(rèn)為六經(jīng)病各籍其主氣隨其時而解，但龍砂醫(yī)派的顧植山教授卻認(rèn)為，在主氣之時，正氣得助，與病相爭，病乃“欲解”，同時也有正雖得助，仍不敵邪的情況，所以，不一定就是于六經(jīng)病欲解之時得以緩解或痊愈，也可能是發(fā)作或加重，故其認(rèn)為“欲解時”應(yīng)全面理解為“相關(guān)時”更合適[11]。六經(jīng)病在一天十二時辰皆有相應(yīng)欲解時，也就是在相應(yīng)時間段其病情有出現(xiàn)緩解或加重的現(xiàn)象。辨證時若不對時間特征做考量，而依賴其他癥狀進行辨證，則失去一個辨證的抓手。因此，當(dāng)臨床上患者的癥狀表現(xiàn)為一天內(nèi)某個固定時間段的發(fā)作、加重或緩解時，可考慮從“欲解時”辨證。三陰三陽各在其所主經(jīng)氣的時間段內(nèi)，如經(jīng)氣旺，正氣充，則正能勝邪，疾病易于向愈。反之，如果經(jīng)氣弱，正氣虛，邪氣盛則發(fā)病甚至癥狀加重。因此，在六經(jīng)病各主其時，當(dāng)人體得天時之助，借助天勢，順勢而為，則能促進病邪外出，利于疾病向愈[12]。

正是在上述理論的指導(dǎo)下，本研究團隊在前期的臨證中根據(jù)一部分難治性亞急性咳嗽患者常有較固定的咳嗽發(fā)作、加重的時間段這一特性，再結(jié)合“六經(jīng)提綱證”，診斷為何經(jīng)病導(dǎo)致的咳嗽并處以相應(yīng)方藥，常常收到意想不到的效果。

從以上分析發(fā)現(xiàn)，對于這部分具有時間特征的亞急性咳嗽患者，在前期較規(guī)范的中西醫(yī)治療而效果欠佳，參照“欲解時”判定證候的六經(jīng)屬性，再予中藥干預(yù)，服用1 周左右，大部分取得較好臨床療效，咳嗽癥狀積分也有較明顯下降，由此可見，“六經(jīng)病欲解時”理論為臨床辨證提供了新的思路。

少陽病從整體看是陽氣郁而升發(fā)不能的狀態(tài)。少陽被郁，郁久則化熱化火，上擾于肺，則出現(xiàn)咳嗽，甚至兩脅疼痛、納差；或表現(xiàn)為生悶氣或情緒激動導(dǎo)致或冷熱都能刺激咳嗽[13]。少陽屬木，配四時則旺于春，配一日則旺于寅卯辰之時，故少陽病欲解時，從寅至辰上。凌晨三時至上午九時，每多值此本經(jīng)當(dāng)旺之時，邪結(jié)少陽不得疏發(fā)之證，于此一天陽氣升發(fā)之時，邪有發(fā)越之可能，故以小柴胡湯主之，專舒木氣，木氣一舒，樞機復(fù)運，而諸證自釋矣[14]。

太陽病欲解時，從巳至未上，太陽經(jīng)自得其位的時間是從上午九時至下午十五時，此時是自然界陽氣最盛，人體的太陽經(jīng)氣亦最旺盛，如因感受風(fēng)寒所形成的咳嗽可在此時順應(yīng)天時而解，臨床應(yīng)用小青龍湯或桂枝加厚樸杏子湯，以發(fā)表藥物為主，加入少量如苦杏仁、厚樸等肅降肺氣的藥物，使外邪散而肺氣降。

陽明病病機或因火氣炎上、氣逆或食積、宿便阻滯，導(dǎo)致失卻通、降、涼之本義[15]。所以，對于陽明病的治療，或者說陽明的治方，其關(guān)鍵就是如何恢復(fù)到通、降、涼上來。而一日內(nèi)申、酉、戌三時，即從下午十五時至夜間二十一時，為天陽回收下行、開始沉降收斂，陰氣始生，而人體之氣可隨天地之氣變化而肅降收斂，故陽明病可欲解于此時。陽明病咳嗽一般表現(xiàn)為下午或者傍晚加重，或伴有面赤、前額頭痛、口干、多飲水、呃逆、噯氣、上腹部硬滿不適、大便干結(jié)[16]。如咳嗽伴隨陽明經(jīng)熱證，則選白虎湯，如伴隨有噯氣、呃逆，胃氣上逆者，則可選旋覆代赭湯加減，大便不通暢或干結(jié)時，雖不一定見到典型的陽明腑實證，都可少佐大黃，即用“清”和“下”兩法來解決“胃家實”的問題，恢復(fù)陽明的通、降、涼本性。

太陰病以脾陽虛衰，運化失常，臟寒內(nèi)生為特點，故表現(xiàn)為咳嗽痰多，且色白清稀、有泡沫，由于脾的運化功能障礙，水濕內(nèi)?？沙霈F(xiàn)腹脹、便溏、四肢冰涼，舌淡胖邊有齒痕[17]。太陰病欲解時，從亥至丑上，夜間二十一時至凌晨三時，自然界的陽氣潛藏于內(nèi)，正好可以借這個亥子丑的陽氣入里，使臟寒得到溫暖，使太陰病的里虛寒證得到轉(zhuǎn)機[18]，用苓甘五味姜辛湯加減，可溫振脾陽，痰飲得化，咳嗽乃止。

少陰為水火交會之地，內(nèi)有真陰、真陽。若真陰虧虛，客邪入而附之，從陽化為熱，則陽氣不得下潛入陰，擾于外即為咳嗽；若真陽虧虛，客邪入于其中，即從陰化，內(nèi)生水飲，陰寒日盛，陽虛水泛，水氣竄動不居所致，其咳為或然證，為水飲上逆犯肺所致，多咳喘并見，常兼四肢厥冷，精神萎靡，浮腫無力，舌淡、苔白滑，脈沉等少陰寒化之象[14]。少陰病欲解時，從子至寅上，子者復(fù)也，以此病遇子丑寅，則正值陽氣歸根來復(fù)，陽漸增息的過程，故可以天地道以助人道也，治宜真武湯溫陽化氣行水，治療少陰寒飲咳嗽[19]；若少陰病因素體陰虛而水濕不得氣化，熱邪傳入少陰，水熱互結(jié)，上犯于肺可見咳證者，可予豬苓湯主之[5]。

厥陰病咳嗽多表現(xiàn)為后半夜，尤其是凌晨一時至三時咳嗽陣作或加重，或同時伴有口渴、手足厥逆、寒熱錯雜諸證時，即可考慮為厥陰病咳嗽，厥陰病欲解時，從丑至卯上，丑寅卯的這樣一個時辰對應(yīng)的是冬盡春來、陰盡陽生，本質(zhì)為寒溫夾雜、寒熱相兼。厥陰為風(fēng)木，其最主要的一個本性為升發(fā)，而烏梅丸從總體來說，由寒溫兩組藥構(gòu)成，且溫?zé)岜壤h(yuǎn)大于寒涼，正與前述厥陰之立方原則相符[20]，故能發(fā)揮調(diào)陰陽、順樞機而糾正寒熱錯雜狀態(tài)的效果。

本回顧性研究表明，對于一些常規(guī)治療效果欠佳，但又明顯具有時間特征的亞急性咳嗽病例，運用“六經(jīng)病欲解時”理論，不失為一個很好的抓手及切入點，特別是一些無癥可辨或癥不明顯時，能為臨床辨證提供新思路，值得進一步研究；另外一方面，“六經(jīng)病欲解時”在亞急性咳嗽中的應(yīng)用價值多體現(xiàn)于明確處于哪一經(jīng)病即明確診斷上，如要療效提高還要仔細(xì)辨脈及辨證。同時，也應(yīng)注意到“六經(jīng)病欲解時”理論屬于六經(jīng)辨證理論的一部分，屬于“天”的部分，如能結(jié)合人、病證綜合考慮，則能更進一步提高辨病準(zhǔn)確度，為取得較好的臨床療效在“理”上提供支撐[21]。