張 松 焦俞衡

一、老年人心血管功能和藥物代謝的特點(diǎn)

老年人身體機(jī)能逐漸下降,心血管功能減退,心臟和血管逐漸“老化”,心肌纖維樣變化,導(dǎo)致心臟泵血功能有所下降。冠狀動脈逐漸硬化影響了心肌血供,會進(jìn)一步影響心功能。老年人血管壁逐漸硬化,管壁彈性減退,使血管外周阻力增大。老年人心臟儲備功能也明顯降低,同時心排出量降低。藥物抑制效應(yīng)增加,老年人對于藥物的反應(yīng)性下降,藥物吸收減少;藥物代謝和排泄速度減慢,容易堆積體內(nèi),從而更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

二、多巴胺的概述

1946年,Vlfvon Euler等確定了交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放的神經(jīng)遞質(zhì)就是去甲腎上腺素,并成功從人體內(nèi)分離。1960年瑞典的卡爾森首次提出多巴胺是中樞的一種神經(jīng)遞質(zhì)。經(jīng)過努力,卡爾森團(tuán)隊終于證實了多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的存在,驗證了之前提出的理論,卡爾森也因此榮獲2000年度諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎?？柹C實了多巴胺不僅是去甲腎上腺素的前體,并可能是獨(dú)立的神經(jīng)遞質(zhì),之后經(jīng)過人工合成的方法合成了藥用多巴胺。

研究表明,多巴胺(dopamine)小劑量[1～4μg/(kg·min)]時主要是多巴胺受體激動作用,有輕度正性肌力和腎血管擴(kuò)張作用,5～10μg/(kg·min)時主要興奮β受體,可增加心肌收縮力和心排出量,10～20μg/(kg·min)時α受體激動效應(yīng)占主導(dǎo)地位,使外周血管阻力增加[1]。

三、多巴胺在指南推薦中的變遷及爭議

2004年ACC/AHA指南建議以多巴胺作為急性心肌梗死低血壓患者的首選升壓藥[2];2008年嚴(yán)重感染和感染性休克治療國際指南將去甲腎上腺素或多巴胺作為糾正膿毒性休克低血壓時首選的血管活性藥物[3];《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》建議對快速心律失常風(fēng)險低或心動過緩的患者,可用多巴胺作為去甲腎上腺素膿毒性的替代縮血管藥物[4]?！吨袊摱景Y/膿毒性休克急診治療指南(2018)》建議,快速心律失常風(fēng)險低或心動過緩的患者將多巴胺作為替代藥物[5]。

2010年SOAPⅡ研究結(jié)果公布后,關(guān)于休克血管活性藥物的應(yīng)用出現(xiàn)了巨大爭議,其后很多指南和共識在推薦血管活性藥物時都沿用了這一研究結(jié)論,很多醫(yī)生根據(jù)指南和共識的推薦選用了去甲腎上腺素;而另外一些醫(yī)生還是根據(jù)自己的診治經(jīng)驗和習(xí)慣,繼續(xù)把多巴胺作為首選升壓藥。

鑒于這個爭議,國內(nèi)外有研究者者仔細(xì)復(fù)習(xí)了SOAPⅡ研究,發(fā)現(xiàn)其中存在一些問題。該研究的主要終點(diǎn)是28天生存率,次要終點(diǎn)包括不良事件的發(fā)生率等。結(jié)果發(fā)現(xiàn),多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的生存率相當(dāng)。兩組之間28天病死率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但多巴胺組的心律失常事件高于去甲腎上腺素組。亞組分析顯示,與去甲腎上腺素比較,多巴胺與280例心源性休克患者中的28天病死率增加相關(guān);而感染性休克患者或低血容量性休克患者無此相關(guān)性[6]。

國內(nèi)外研究者總結(jié)了關(guān)于SOAPⅡ研究存在的問題,多巴胺與去甲腎上腺素的爭議,主要有以下幾個方面:(1)在SOAPⅡ研究中,多巴胺組的最大劑量高達(dá)20μg/(kg·min)。而臨床上一般>10μg/(kg·min)就可以算大劑量了,所以20μg/(kg·min)這樣的超大劑量,必然帶來各種不良反應(yīng)。如果該研究將多巴胺的最大劑量減少一些,結(jié)果也許不同。(2)多巴胺組雖然心律失常發(fā)生率更高,但是多巴胺導(dǎo)致的心律失常多數(shù)就是竇性心動過速、房性心律失常等,這些心律失常危害并不大,作為可以興奮β受體的藥物,在較大劑量出現(xiàn)房性心律失常也是在意料之中的。(3)另外,研究中由藥物導(dǎo)致心肌梗死的報道,多巴胺組有19例,去甲腎上腺素組有25例,差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義,但是去甲腎上腺素組心肌梗死例數(shù)明顯增加,可能與去甲腎上腺素可導(dǎo)致冠狀動脈收縮與痙攣有關(guān)。另外,2017年美國心臟協(xié)會(AHA)發(fā)布的科學(xué)聲明指出,SOAPⅡ研究存在問題,該研究沒有提出心源性休克可操作性的統(tǒng)一定義,沒有報告和預(yù)后有重要關(guān)系的心肌梗死發(fā)生等情況。所有這些都可能混淆研究結(jié)果[1]。

四、爭議之后的再研究

針對去甲腎上腺素和多巴胺存在的各種爭議,國內(nèi)外后續(xù)又開展了各項研究。一項關(guān)于兒茶酚胺用藥的變化對重癥監(jiān)護(hù)病房休克患者預(yù)后影響的研究發(fā)現(xiàn),主要接受多巴胺治療組與去甲腎上腺素為主組感染性休克、心源性休克、低血容量性休克患者病死率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。近年來,另一項關(guān)于多巴胺在老年體外循環(huán)患者的研究證實,患者平均動脈壓、全身血管阻力指數(shù)等指標(biāo)在多巴胺組普遍高于對照組[8]。還有研究發(fā)現(xiàn),多巴胺輸注[2μg/(kg·min)]聯(lián)合使用甘露醇(1g/kg)在體外循環(huán)過程中能更有效地預(yù)防減少體外循環(huán)對腎功能的不良影響,低劑量多巴胺在早期預(yù)防心力衰竭患者潛在腎損傷方面可能更有效[9, 10]。特別是對于急性心力衰竭患者而言,小劑量多巴胺不但增加尿量,還能改善EF<40%患者的預(yù)后[11]。《心源性休克診斷和治療中國專家共識(2018)》也指出,如果收縮壓尚維持于80～90mmHg,可考慮先加用正性肌力藥物,如多巴胺;如果已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓(收縮壓<80mmHg),可首選去甲腎上腺素?；蚨喟桶仿?lián)合應(yīng)用去甲腎上腺素;較大劑量單藥無法維持血壓時,建議盡快聯(lián)合應(yīng)用[12]。

五、多巴胺在老年心血管急重癥患者中的應(yīng)用注意事項及總結(jié)

1．多巴胺的應(yīng)用注意事項:2019年《心力衰竭合理用藥指南(第2版)》指出,袢利尿劑與多巴胺可聯(lián)合使用[13]。以前的多巴胺制劑輔料多為亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉等,有報道少數(shù)患者上述輔料可能引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。2013年ACCF/AHA心力衰竭管理指南中明確提到,心力衰竭或休克患者靜脈使用血管活性藥物時,應(yīng)警惕亞硫酸鹽過敏[12]。而近年來出現(xiàn)的粉針劑為新型的注射用鹽酸多巴胺(瑞巴斯),是一種去除抗氧化劑亞硫酸氫鈉的新型凍干粉,不良反應(yīng)少,用藥更加安全。

2.多巴胺在老年患者中應(yīng)用總結(jié):(1)老年人用藥應(yīng)該個體化,逐漸達(dá)到個體最適量,且需關(guān)注老年人用藥不良反應(yīng)。(2)SOAPⅡ研究結(jié)果存在爭議,到底多巴胺還是去甲腎上腺素更優(yōu),還需進(jìn)一步研究。但是SOAPⅡ研究后的再研究再次支持多巴胺帶來的益處和安全性。結(jié)合國內(nèi)指南和多年以來各級醫(yī)院應(yīng)用的習(xí)慣和經(jīng)驗以及再研究的結(jié)果,可以認(rèn)為多巴胺完全可以作為一線升壓藥物應(yīng)用。(3)多巴胺可以用來升壓、也可以用于保護(hù)腎功能(小劑量)或者輔助利尿(小劑量)。