謝新榮,甘精華,覃 睿,鐘慕賢

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院 內分泌代謝科,廣西 南寧 530001)

雄激素不敏感綜合征(androgen insensitivity syndrome,AIS)是由雄激素作用引起的性發(fā)育異常性疾病,可分為完全型AIS和不完全型AIS[1],主要是由于雄激素受體(androgen receptor,AR)基因的突變導致其對雄激素產(chǎn)生抵抗和不應答,屬于X連鎖遺傳病。該病患者性腺惡變的風險比較高,現(xiàn)分析我院內分泌科及婦科聯(lián)合收治的1例患者的診治經(jīng)過,以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

患者許某,社會性別：女性,37歲,因腹脹2周,發(fā)熱3 d于2020年7月20日入住婦科?；颊咦栽V2020年7月初無明顯誘因自覺腹脹,進食后腹脹明顯,自覺發(fā)熱,自測體溫波動于36.7～36.9 ℃,無腹痛、腹瀉、便秘,無惡心、嘔吐,7月17日開始發(fā)熱,測體溫37.5 ℃,伴頭暈、乏力、多汗、心悸,偶有干咳,無畏寒、氣促、胸悶等不適,至當?shù)蒯t(yī)院就診,測體溫38.0 ℃,考慮“上呼吸道感染、胃炎”,予“左氧氟沙星、布洛芬”治療,發(fā)熱無好轉,查腹部彩色超聲未見明顯異常,婦科超聲提示子宮及雙側卵巢顯示不清,盆腔低回聲腫塊,大小約9.8 cm×8.3 cm×7.1 cm,門診以“盆腔包塊待查：卵巢囊腫?”收入婦科。既往無特殊。原發(fā)性閉經(jīng),未婚未育,但是有性生活史?；颊咄庾娓?0多歲死于肝臟疾病,外祖母83歲病故,母親死于“意外事故”,母親有2個弟弟及1個妹妹,母親的弟弟和妹妹的后代無異常。父親無兄弟姐妹,父親有主動脈瘤病史,50多歲死于“心肌梗死”,患者有1妹妹,未婚,13歲來月經(jīng)初潮,每個月有正常月經(jīng)周期,體健。查體：體溫36.4 ℃,脈搏100次/min,R 20次/min ,血壓99/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 身高155 cm,體重48 kg,體質量指數(shù)(BMI)19.98 kg/m2。營養(yǎng)良好,無胡須,正常面容,無甲亢眼征,頸部未見喉結,甲狀腺未觸及腫大,胸部乳房發(fā)育正常,雙側乳房tanner分期Ⅴ期,未觸及包塊;肺部無異常體征,心率100次/分,心律整齊;肝脾未觸及。雙手平舉細顫。婦科檢查：陰毛少,分期Ⅱ期,外陰發(fā)育正常,陰道通暢,內見少許白色分泌物,陰道為盲端,未見宮頸,盆腔可及一腫物,上界達恥骨聯(lián)合上3橫指,質中,形態(tài)不規(guī)則,輕壓痛,雙附件區(qū)未及腫物、無壓痛,肛門指套無血染。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞17.13×109/L。心肌酶：乳酸脫氫酶599 U/L、α羥丁酸脫氫酶529 U/L。腫瘤標志物：甲胎蛋白486.66 μg/L(正常參考值0～7 μg/L),血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)1257030.00 IU/L(正常參考值0～7 IU/L)。性激素六項：垂體泌乳素(PRL)48.05 μg/L(正常參考值4.79～23.3 μg/L)、雌二醇(E2)3000.00 ng/L(正常參考值11.3～43.2 ng/L)、促黃體生成素(LH)2.40 IU/L(正常參考值1.7～8.6 IU/L)、促卵泡激素(FSH)0.10 IU/L(正常參考值1.5～12.4 IU/L)、孕酮(P)4.84 μg/L(正常參考值0.05～0.149 μg/L)、睪酮(T)14.17 μg/L(正常參考值0.084～0.481 μg/L)。甲功5項：促甲狀腺激素(TSH)0.01 mIU/L(正常參考值0.27～4.2 mIU/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)12.75 pmol/L(正常參考值3.1～6.8 pmol/L)、游離甲狀腺素(FT4)60.38 pmol/L(正常參考值12～22 pmol/L),甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAB)0.72 IU/ml (正常參考值0～30 IU/ml),促甲狀腺素受體抗體(TRAb)0.25 IU/L(正常參考值0～1.75 IU/L)。肝功能、生化未見明顯異常。陰道分泌物：清潔度Ⅱ°、白細胞 0～3個/HP、念珠菌-。人乳頭瘤DNA基因21個型：均為陰性。陰道鏡：生殖器發(fā)育異常(始基子宮?)。心電圖：正常范圍。婦科彩色超聲：盆腔內可探及一范圍約9.3 cm×9.1 cm×5.9 cm團塊,邊界較清,內部不均,彩色多普勒血流顯像(CDFI)內可見少量血流。子宮受壓顯示欠清,未見明顯異常回聲。提示：盆腔實性占位,甲狀腺彩色超聲、腹部彩色超聲、泌尿系彩色超聲未見明顯異常。胸部、上下腹、盆腔CT平掃+增強：① 盆腔占位性病變;②考慮子宮先天性發(fā)育不良(始基子宮?);③肝臟增大;④ 胸部CT平掃、增強掃描未見明顯異常征象;入院后行始基子宮切除術+雙側性腺切除術+盆腔內腫物切除術及淋巴結清掃術。術中快速病理提示：(盆腔腫物)惡性腫瘤,考慮為滋養(yǎng)葉細胞腫瘤來源。

術后病理檢查結果：①送檢盆腔腫物大小14 cm×9 cm×8 cm,包膜完整,切面灰暗,大量出血壞死,部分區(qū)域灰白質脆。鏡檢為惡性腫瘤,考慮為絨毛膜癌。CK(+)、HCG(+)、P57(細胞滋養(yǎng)葉細胞+)、PLAP(-)、CD34(-)、CD117(-)、KI-67(80%+)、EMA(灶+)。見圖1。②雙側性腺及始基子宮：條狀組織,一端結節(jié)樣,切面實性,灰暗,質軟,有較硬的白色被膜,與結節(jié)相連的白色結締組織切面實性,未見管腔結構。鏡下結節(jié)由多個生精小管小葉構成,管內見僅支持細胞,無各級生精細胞,小葉間見Leydig細胞灶性增生,符合睪丸組織。未見腫瘤細胞。未見子宮。見圖2。

外周血染色體檢查：46XY,見圖3。

圖1 盆腔腫物病理Fig.1 Pathology of pelvic tumor

圖2 性腺病理結果Fig.2 Pathologic findings of gonad

圖3 外周血染色體結果Fig.3 Results of peripheral blood chromosome

外周血基因檢查：AR基因突變(AR基因有1個半合子突變);外周血樣本中檢測到SRY基因。見表1。

診斷：①男性假兩性畸形,完全型雄激素不敏感綜合征(CAIS) ;②原發(fā)性絨癌;③HCG相關甲亢。

患者經(jīng)手術切除性腺及盆腔腫物、術后化療及對癥治療HCG相關甲亢后病情恢復出院,出院回訪檢查結果見表2～3。

表1 AR基因檢測的檢查結果Tab.1 Results of AR gene detection

表2 患者治療前后的性激素檢查結果Tab.2 The examination results of sex hormone in patients before and after treatment

表3 患者治療前后甲狀腺功能檢查結果Tab.3 Results of thyroid function test in patients before and after treatment

2 討 論

AIS在人群中發(fā)病率很低,其患病率為2/100000～5/100000[2],屬于罕見病,AIS分為3類[3]：CAIS、部分型雄激素不敏感綜合征(PAIS)、輕型雄激素不敏感綜合征(MAIS)。

AIS的診斷標準為：①染色體核型46XY;②性腺為睪丸,可位于睪丸下降過程中的任何位置;③外生殖器為女性型,盲袋陰道,青春期無陰毛生長;④原發(fā)性閉經(jīng);⑤青春期有良好的乳房發(fā)育;⑥血漿LH和睪酮水平增高;⑦AR基因分析可發(fā)現(xiàn)有突變[4]。

AIS的臨床表現(xiàn)：不同類型的臨床表現(xiàn)差異比較大。AIS的3種類型中,CAIS是男性假兩性畸形中最常見的一種類型,在男嬰中的發(fā)病率為1/64000～1/20000[5]。CAIS為X連鎖隱性遺傳性疾病,由于胚胎時期雄激素作用的完全缺失,患者出生時有男性性腺,但是外生殖器表現(xiàn)為女性,大部分患者都被當做女性撫養(yǎng)。CAIS由于對雄激素作用的完全抵抗所致,決定了具有 46,XY 核型和功能性睪丸的人的女性表型。CAIS 是由雄激素受體基因(AR)失活突變引起[6];由于雄激素受體對循環(huán)中的雄激素絕對不敏感,雖然睪丸分泌雄激素功能正常但卻表現(xiàn)為女性性別特征。在高促性腺激素作用下CAIS患者血清睪酮水平高于雄激素受體正常的男性,同時在芳香化酶作用下血清雌二醇水平遠遠高于青春期后的男性,雖然低于正常女性,但仍足以誘導女性第二性征和維持女性的體形特征[7]?；颊呷榉侩m然可以正常發(fā)育,但陰毛和腋毛稀少或沒有,無月經(jīng)來潮,陰道近端為盲端,長短不一。大部分患者因原發(fā)性閉經(jīng)到醫(yī)院就診。PAIS的表型差異非常大,可能表現(xiàn)為隱睪、小陰莖、單純尿道下裂、小陰唇融合等,PAIS主要取決于外生殖器對于雄激素的反應程度,所以PAIS 患者性別養(yǎng)成存在差異,可能為男性也可能是女性。部分患者在青春期可以合并乳房女性化。MAIS患者大多數(shù)在出生時具有正常的男性表型,外生殖器發(fā)育正常,可以出現(xiàn)體毛稀少、小陰莖、陽痿等一系列男性化不全表現(xiàn),或者僅僅表現(xiàn)為男性不育。劉清旭等[8]報道了中國39例AIS的臨床表現(xiàn)及臨床特征,發(fā)現(xiàn)AR基因錯義突變是AIS的主要原因,主要發(fā)生在AR基因的外顯子。本研究病例為37歲,社會性別為女性,無AIS家族史,從小一直被當做女孩撫養(yǎng),到青春發(fā)育后一直無月經(jīng)來潮,18歲時曾經(jīng)到當?shù)蒯t(yī)院就診未能明確月經(jīng)不來潮的原因。本次是由于腹脹、發(fā)熱來診,表現(xiàn)為女性外貌,乳房發(fā)育正常,外陰發(fā)育正常,陰道通暢,陰道為盲端,未見宮頸。甲胎蛋白486.66 μg/L,血β-HCG 1257030.00 IU/L;血睪酮14.17 μg/L ,盆腔增強CT為盆腔占位性病變。經(jīng)手術切除占位病灶后病理提示為：條狀組織為睪丸組織,占位病灶為絨毛膜癌。外周血染色體為46XY,外周血樣本中檢測到SRY基因,外周血基因檢查：AR基因突變(AR基因有1個半合子突變);結合臨床表現(xiàn)、病理報告結果及外周血基因檢查;最終確診為CAIS合并絨毛膜癌;該患者尚存在甲狀腺功能異常,TSH 0.01 mIU/L、FT3 12.75 pmol/L、FT4 60.38 pmol/L,表現(xiàn)為TSH降低,FT3、FT4增高,但是甲狀腺彩色超聲是正常的,患者TPOAB及TRAB均正常,不支持橋本甲狀腺炎及Graves病合并甲亢的診斷;考慮為HCG相關性甲亢;臨床上容易誤診為彌漫性甲狀腺腫合并甲亢。國外有報道以嚴重甲狀腺毒癥作為胃絨毛膜癌的首發(fā)臨床表現(xiàn)[9],因此對于有甲狀腺毒癥臨床表現(xiàn),而甲狀腺無腫大,甲狀腺相關抗體正常的患者,除考慮甲狀腺炎癥等引起的甲狀腺毒癥外,尚需排除HCG相關的腫瘤;由于HCG與TSH在結構具有同源性,具有輕微的TSH樣作用[10],可以促進合成甲狀腺素和促進甲狀腺生長,使血清中甲狀腺激素水平升高,引起該患者發(fā)生多汗、心悸、手抖等高代謝癥狀。經(jīng)過普萘洛爾對癥治療后癥狀好轉,無需使用抗甲亢藥物治療;HCG降低后甲狀腺功能會恢復。CAIS的診斷主要是根據(jù)臨床查體及染色體檢查,AR基因的檢測和分析是確診CAIS的主要方法;該患者染色體為46XY,并存在SRY基因,基因檢查發(fā)現(xiàn)AR基因突變(AR基因有1個半合子突變)。AR基因位于Xq11-12,包含8個外顯子,共編碼919個氨基酸,至今已發(fā)現(xiàn)超過1000個AR基因突變位點與AIS發(fā)病有關[11]。SRY基因為睪丸發(fā)育的決定因子,該患者的性腺病理證實是睪丸組織,分泌雄激素的細胞主要是睪丸間質細胞,雄激素合成正常,但是由于AR基因突變導致雄激素未能發(fā)揮其正常作用導致AIS的發(fā)生。

CAIS診斷主要與46XY單純性腺發(fā)育不全、17α-羥化酶缺乏及Turner綜合征鑒別,46XY單純性腺發(fā)育不全主要表現(xiàn)為外生殖器為女性,有正常陰道,有子宮和輸卵管,無附睪和輸精管,青春期無乳房發(fā)育。17α-羥化酶缺乏患者睪酮水平低下,17-羥孕酮水平升高,無乳房發(fā)育,無子宮,常伴有高血壓和低血鉀。Turner綜合征患者女性表型,性幼稚,身材矮小,有女性外陰、條索狀性腺,子宮和輸卵管發(fā)育不全,但患者同時伴有蹼頸,肘外翻、等其他部位的異常表現(xiàn),染色體檢查為45XO。

CAIS的治療：CAIS患者的睪丸有發(fā)生腫瘤的風險,CAIS 發(fā)生性腺腫瘤的風險可能隨著年齡的增長而增加;據(jù)報道,在成年期保留性腺的患者中,性腺腫瘤的發(fā)病率為0.8%～22%[12];因此,建議預防性切除隱睪[13],隱睪切除時機很關鍵,目前推薦青春發(fā)育后一旦身高和乳房發(fā)育成熟即可行隱睪切除[14],如果青春期前發(fā)現(xiàn)睪丸惡變傾向需及時切除睪丸。本例患者由于不及時診斷,錯過了手術切除睪丸的時機,到睪丸惡變合并滋養(yǎng)細胞惡性腫瘤后方才確診。CAIS患者睪丸切除后需長期補充雌激素以維持女性第二性征[15],并補鈣和維生素D防治骨質疏松癥的發(fā)生;CAIS患者無子宮,但該患者陰道通暢,雖然可以過女性正常的性生活,但無生育功能;由于該患者存在生理的缺陷,可能存在悲觀、抑郁、焦慮等情緒,因此必要時需提供適當?shù)男睦碜稍?。該患者術后半年隨訪甲狀腺功能、HCG及T、FSH、LH等各項指標均正常,能正常生活。從患者的診治經(jīng)過中,我們體會到對于原發(fā)性閉經(jīng)的社會性別為女性患者,必須做相關的檢查并結合其性激素檢查的結果,早期做染色體檢查,一旦發(fā)現(xiàn)染色體異常行相關的基因檢測,做到早診斷、早治療,避免性腺腫瘤的發(fā)生。