吳玉婷，焦甲勛，朱小麗，李娜

地舒單抗是一種人源化的單克隆抗體，靶向作用于核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL），阻斷RANKL激活破骨細胞及其前體表面的核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK），抑制破骨細胞形成、功能和存活，從而減少骨吸收，增加骨皮質及骨小梁的骨質和強度［1-2］。地舒單抗是2010年首次在歐盟上市，批準適應證為治療骨折高風險的絕經(jīng)后女性和男性骨質疏松癥，適應證在我國于2020年6月獲批。地舒單抗在國內(nèi)上市時間較短，臨床醫(yī)師對地舒單抗的不良反應的認知較不足，因此本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術，對地舒單抗不良反應信號進行分析，旨在為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 數(shù)據(jù)來源于FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS），以通用名“denosumab”和商品名“prolia”“xgeva”為檢索詞，提取FAERS數(shù)據(jù)庫中2010年第3季度至2021年第3季度的報告，然后導入MySQL數(shù)據(jù)庫，剔除重復報告，篩選以地舒單抗為首要懷疑藥物的藥品不良反應（ADR）報告。

1.2 方法 藥物ADR信號挖掘常用方法包括：比例報告比值比法（PRR）、報告比值比法（ROR）、多項伽瑪-泊松縮量估計法（MGPS）、貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡算法（BCPNN）。PRR法應用最早，最廣泛；ROR法計算簡單、靈敏度高、結果偏倚少［3-5］。研究結果顯示，PRR法和ROR法發(fā)現(xiàn)的信號多于MGPS和BCPNN法［6］。因此，本研究選用ROR法和PRR法進行信號挖掘。信號檢測計算PRR及其χ2值和ROR值及其95%置信區(qū)間（95%CI）。利用Microsoft Excel（2010）進行相關統(tǒng)計分析完成。方法如下：PRR=［a/（a+b）］/［c/（c+d）］；χ2=∑［（O-E）2/E］，其中O=a，E=（a+b）（a+c）/（a+b+c+d）。ROR=ad/bc，95%CI=eln（ROR）±1.96SE（lnROR），SE（lnROR）=其中a為目標藥物的目標ADR報告數(shù)，b為目標藥物其他ADR報告數(shù)，c為其他藥物的目標ADR報告數(shù)，d為其他藥物其他ADR報告數(shù)。設定陽性信號：不良反應事件報告數(shù)量≥3，ROR法的95%CI下限＞1，并且PRR法的PRR值≥2且χ2≥4。

排除用藥問題（如藥物劑量遺漏、制備錯誤、用藥錯誤、產(chǎn)品管理問題等）以及無法判斷的ADR信號（如臨終關懷、住宿機構、無意義事件、外科手術等），篩選出ADR。以《國際醫(yī)學用語詞典》中藥物不良反應術語集的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術語為標準進行表述。

2 結果

2.1 ADR報告基本特征及前50位ADR信號2010年第3季度至2021年第3季度FAERS數(shù)據(jù)庫共得到以地舒單抗為首要懷疑藥物ADR的報告113 926例，排除用藥問題（如藥物劑量遺漏、制備錯誤、用藥錯誤、產(chǎn)品管理問題等）以及無法判斷的ADR信號（如臨終關懷、住宿機構、無意義事件、外科手術、假牙佩戴者等）共91 103例，最終篩選出ADR報告28 823例。其中病人年齡（72.50±12.13）歲；女性22 499例，男性3 416例，不明2 908例；上報例次前5的國家為：美國22 248例（77.19%），加拿大1 449例（5.03%），荷蘭1 179例（4.09%），日本809例（2.81%），英國509例（1.77%）。根據(jù)ROR降序排列，排名前50的風險信號詳見表1。

表1 信號強度排名前50位的地舒單抗相關藥品不良反應（ADR）信號

2.2 各SOC中ADR信號報告情況 共36 522次ADR，檢測出256個有效信號，依據(jù)SOC進行器官系統(tǒng)分類，共涉及19個器官系統(tǒng)分類。主要涉及肌肉骨骼及結締組織疾病103個，胃腸系統(tǒng)疾病40個，各類檢查30個和感染及侵染類疾病21個等。同時發(fā)現(xiàn)2個說明書中未提及的新的系統(tǒng)疾病。見表2。

表2 系統(tǒng)器官分類（SOC）項下地舒單抗的藥品不良反應（ADR）信號檢測

3 討論

3.1 按器官系統(tǒng)ADR信號分析 本研究結果顯示，地舒單抗檢測出256個有效信號，共涉及19個器官系統(tǒng)分類。其中肌肉骨骼及結締組織疾病報告的例次最多，涉及的信號個數(shù)也最多。分析原因可能是與地舒單抗的藥理作用相關。說明書中提到的不良反應累及的系統(tǒng)在本次研究中均有信號檢出，證實了本研究的可靠性。但是，與地舒單抗說明書中提到的不良反應事件累及系統(tǒng)相比，眼器官疾病和肝膽系統(tǒng)疾病均未提及。其中眼器官疾病涉及的疾病角膜營養(yǎng)不良、眼睛血腫和晶狀體混濁，ROR值分別為4.67、4.29和2.76。肝膽系統(tǒng)疾病為肝硬化，ROR值為3.98。本次研究涉及新系統(tǒng)信號檢出，提示臨床地舒單抗在使用過程中眼器官疾病和肝膽系統(tǒng)疾病也可能出現(xiàn)。

3.2 主要ADR分析

3.2.1 已知ADR分析 種植體周圍炎是信號強度最強的ADR。其他口腔相關的ADR還包括：牙齒修復失敗、牙囊腫、牙壞死、牙發(fā)育疾病、牙齦膿腫、牙齒松動、牙齒折斷、根管感染、齒瘺、牙齦萎縮等?？谇粏栴}是地舒單抗治療中頜骨骨壞死發(fā)生的高危因素［7］。地舒單抗導致的頜骨壞死臨床表現(xiàn)頜骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍、牙齦糜爛、原先穩(wěn)定的牙齒松動、牙齒修復失敗等口腔部位的癥狀［8-9］。本研究前50位ADR信號中涉及頜骨壞死相關癥狀和體征的ADR共17個（包含口腔相關ADR），占比34%，共報告9 658例次。在3個關鍵的Ⅲ期臨床試驗中，頜骨壞死的報道發(fā)病率很低，在接受地舒單抗的病人中，累積發(fā)病率為1.8%（52/2 862）［10］。頜骨壞死發(fā)生在治療時間為治療后的4～30個月，首次發(fā)生的中位時間約為14個月，在頜骨壞死病人中，61.8%的病人有過拔牙史［11］。頜骨壞死的口腔危險因素有種植手術、拔牙、口腔感染和活動性義齒等；其他危險因素有應用全身性糖皮質激素/血管生成抑制劑、酗酒、糖尿病、貧血等［12］。因此使用地舒單抗治療時，臨床醫(yī)師應告知病人需保持良好的口腔衛(wèi)生，同時告知在地舒單抗治療前及治療期間應該定期接受口腔檢查的必要性。地舒單抗治療期間應該避免侵入性牙科手術。對于無法避免進行牙科手術的病人，建議手術前暫停地舒單抗的治療。最佳的停藥時間指南建議至少1個月來促進傷口愈合［13］。

本研究發(fā)現(xiàn)除了干骺端骨折，前50位ADR信號中還涉及其他類型及部位骨折（非典型骨折、非典型股骨骨折、胸椎骨折、脊柱骨折、腰椎骨折、創(chuàng)傷性骨折、椎體壓縮性骨折），總共8個ADR信號，占比16%，共報告2 394例次。地舒單抗說明書中特殊不良反應中提及非典型股骨轉子骨折和股骨干骨折，藥物警戒提到終止治療后的多發(fā)性椎體骨折。在地舒單抗使用過程中病人可能出現(xiàn)非典型骨折，多發(fā)生于股骨，同時也有脛骨骨折報道［14］。非典型骨折的主要危險因素包括：既往骨折病史，長期糖皮質激素治療，活動性類風濕關節(jié)炎等［15］。Burckhardt等［16］回顧性分析797例停用地舒單抗后出現(xiàn)骨折的情況及危險因素，停用地舒單抗后出現(xiàn)椎體骨折總的發(fā)生率為10.3%，既往病人存在非椎體骨折病史能夠增加椎體骨折出現(xiàn)的風險，治療期間和治療后的骨吸收標志物和骨密度對于椎體骨折的發(fā)生具有顯著的預測價值，同時地舒單抗治療后的雙磷酸鹽的應用對椎體骨折有保護作用。因此我們建議臨床醫(yī)師在地舒單抗使用過程中應該嚴密監(jiān)測病人的骨吸收相關指標及骨密度，尤其是對于長期服用糖皮質激素和伴有活動性類風濕關節(jié)炎病人，在停用地舒單抗后建議使用雙膦酸鹽來保持骨密度增加，降低椎體骨折的風險。

本研究中信號強度排在第4位的為外耳道骨壞死，說明書中也提及使用地舒單抗治療出現(xiàn)外耳道骨壞死的可能。目前已有相關報道，可能的危險因素有應用激素、化療、局部感染和創(chuàng)傷。因此在使用地舒單抗治療期間病人出現(xiàn)耳部癥狀時應考慮外耳道骨壞死的可能。

本研究前50位ADR信號中涉及鈣離子異常的共7個（鈣離子異常、低鈣血癥、低鈣血癥發(fā)作、血鈣異常、血鈣下降、血鈣降低、鈣代謝障礙），占比14%，共報告2 463例次。地舒單抗通過抑制破骨細胞的功能減少鈣離子的釋放從而導致臨床相關的血鈣水平下降，但是終止治療后可能發(fā)生高鈣血癥。高鈣血癥多發(fā)生于兒童，年齡在4個月至15歲，一般是在最后一次地舒單抗注射后7周至7個月出現(xiàn)［17］。高鈣血癥目前報道較少，相關危險因素尚不清楚。低鈣血癥的典型癥狀包括肌無力、疼痛、肌肉抽搐和痙攣，嚴重的情況下還會引起心律失常。大多數(shù)低鈣血癥為2級，無癥狀，首次發(fā)生低鈣血癥中位時間約3周，但是臨床也存在嚴重低鈣血癥，可能在治療開始后的第1周內(nèi)發(fā)生［18］。使用地舒單抗進行治療的病人若同時存在腎功能減退、近期接受甲狀腺手術和維生素D缺乏癥的低鈣血癥的發(fā)病率較高［19］。因此，建議在地舒單抗治療前必須糾正原先存在的低鈣血癥，治療期間監(jiān)測血鈣水平，尤其是開始治療的最初數(shù)周，并且給予補充維生素D和礦物質，對于存在危險因素的病人更應該警惕低鈣血癥的發(fā)生。

3.2.2 新的ADR分析 前50位ADR信號中在說明中未提及的ADR有9種，占比為18%，分別是頜骨外生骨疣，高鈣性腎病，免疫介導的腎上腺功能不全，脊柱畸形，縱隔纖維化，甲狀腺鈣化，椎間盤環(huán)形撕裂，下頜骨腫塊，關節(jié)雜音。分別以“地舒單抗”和上述不良反應的中、英文為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學網(wǎng)和PubMed進行檢索，均未得到與之相關的結果，但是在地舒單抗治療期間，病人出現(xiàn)上述不良反應，應該考慮是否與地舒單抗使用相關。同時檢索發(fā)現(xiàn)高鈣性腎病的主要病因是甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺激素過多引起急性高鈣血癥從而引起腎功能損害［20］。地舒單抗說明書中不良反應包括甲狀旁腺激素增加和終止治療后可能的高鈣血癥，因此當病人出現(xiàn)上述兩種不良反應，應該同時注意監(jiān)測一下腎功能，能夠及時發(fā)現(xiàn)高鈣性腎病的出現(xiàn)。

總之，對于說明書中已有提及的ADR我們需要早期識別，盡早干預與治療；對于未提及的，我們應該給予關注，在臨床用藥過程中若出現(xiàn)相關的癥狀體征，應該考慮地舒單抗引起的可能性。

3.3 局限性 本研究尚具有一定的局限性，如本研究利用美國不良事件報告系統(tǒng)，在人種方面存在差異，故使用FAERS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)不一定能夠真實反映中國用藥人群的ADR發(fā)生情況；未考慮藥物相互作用及疾病本身對安全信號的影響。此外，統(tǒng)計的FAERS數(shù)據(jù)庫ADR報告存在低報漏報、內(nèi)容不完整、不良事件的發(fā)生缺乏與藥品的相關性評價等情況，可能導致結果偏倚；同時，PRR法和ROR法檢測到的ADR信號只能表明藥品與ADR信號有統(tǒng)計學關聯(lián)，明確的因果關系還需要進一步研究和評估。