吳玉婷，焦甲勛，朱小麗，李娜

地舒單抗是一種人源化的單克隆抗體，靶向作用于核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL），阻斷RANKL激活破骨細(xì)胞及其前體表面的核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK），抑制破骨細(xì)胞形成、功能和存活，從而減少骨吸收，增加骨皮質(zhì)及骨小梁的骨質(zhì)和強(qiáng)度［1-2］。地舒單抗是2010年首次在歐盟上市，批準(zhǔn)適應(yīng)證為治療骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性和男性骨質(zhì)疏松癥，適應(yīng)證在我國(guó)于2020年6月獲批。地舒單抗在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間較短，臨床醫(yī)師對(duì)地舒單抗的不良反應(yīng)的認(rèn)知較不足，因此本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)地舒單抗不良反應(yīng)信號(hào)進(jìn)行分析，旨在為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 數(shù)據(jù)來(lái)源于FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS），以通用名“denosumab”和商品名“prolia”“xgeva”為檢索詞，提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中2010年第3季度至2021年第3季度的報(bào)告，然后導(dǎo)入MySQL數(shù)據(jù)庫(kù)，剔除重復(fù)報(bào)告，篩選以地舒單抗為首要懷疑藥物的藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告。

1.2 方法 藥物ADR信號(hào)挖掘常用方法包括：比例報(bào)告比值比法（PRR）、報(bào)告比值比法（ROR）、多項(xiàng)伽瑪-泊松縮量估計(jì)法（MGPS）、貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法（BCPNN）。PRR法應(yīng)用最早，最廣泛；ROR法計(jì)算簡(jiǎn)單、靈敏度高、結(jié)果偏倚少［3-5］。研究結(jié)果顯示，PRR法和ROR法發(fā)現(xiàn)的信號(hào)多于MGPS和BCPNN法［6］。因此，本研究選用ROR法和PRR法進(jìn)行信號(hào)挖掘。信號(hào)檢測(cè)計(jì)算PRR及其χ2值和ROR值及其95%置信區(qū)間（95%CI）。利用Microsoft Excel（2010）進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析完成。方法如下：PRR=［a/（a+b）］/［c/（c+d）］；χ2=∑［（O-E）2/E］，其中O=a，E=（a+b）（a+c）/（a+b+c+d）。ROR=ad/bc，95%CI=eln（ROR）±1.96SE（lnROR），SE（lnROR）=其中a為目標(biāo)藥物的目標(biāo)ADR報(bào)告數(shù)，b為目標(biāo)藥物其他ADR報(bào)告數(shù)，c為其他藥物的目標(biāo)ADR報(bào)告數(shù)，d為其他藥物其他ADR報(bào)告數(shù)。設(shè)定陽(yáng)性信號(hào)：不良反應(yīng)事件報(bào)告數(shù)量≥3，ROR法的95%CI下限＞1，并且PRR法的PRR值≥2且χ2≥4。

排除用藥問(wèn)題（如藥物劑量遺漏、制備錯(cuò)誤、用藥錯(cuò)誤、產(chǎn)品管理問(wèn)題等）以及無(wú)法判斷的ADR信號(hào)（如臨終關(guān)懷、住宿機(jī)構(gòu)、無(wú)意義事件、外科手術(shù)等），篩選出ADR。以《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》中藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語(yǔ)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行表述。

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告基本特征及前50位ADR信號(hào)2010年第3季度至2021年第3季度FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)共得到以地舒單抗為首要懷疑藥物ADR的報(bào)告113 926例，排除用藥問(wèn)題（如藥物劑量遺漏、制備錯(cuò)誤、用藥錯(cuò)誤、產(chǎn)品管理問(wèn)題等）以及無(wú)法判斷的ADR信號(hào)（如臨終關(guān)懷、住宿機(jī)構(gòu)、無(wú)意義事件、外科手術(shù)、假牙佩戴者等）共91 103例，最終篩選出ADR報(bào)告28 823例。其中病人年齡（72.50±12.13）歲；女性22 499例，男性3 416例，不明2 908例；上報(bào)例次前5的國(guó)家為：美國(guó)22 248例（77.19%），加拿大1 449例（5.03%），荷蘭1 179例（4.09%），日本809例（2.81%），英國(guó)509例（1.77%）。根據(jù)ROR降序排列，排名前50的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)詳見(jiàn)表1。

表1 信號(hào)強(qiáng)度排名前50位的地舒單抗相關(guān)藥品不良反應(yīng)（ADR）信號(hào)

2.2 各SOC中ADR信號(hào)報(bào)告情況 共36 522次ADR，檢測(cè)出256個(gè)有效信號(hào)，依據(jù)SOC進(jìn)行器官系統(tǒng)分類，共涉及19個(gè)器官系統(tǒng)分類。主要涉及肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病103個(gè)，胃腸系統(tǒng)疾病40個(gè)，各類檢查30個(gè)和感染及侵染類疾病21個(gè)等。同時(shí)發(fā)現(xiàn)2個(gè)說(shuō)明書(shū)中未提及的新的系統(tǒng)疾病。見(jiàn)表2。

表2 系統(tǒng)器官分類（SOC）項(xiàng)下地舒單抗的藥品不良反應(yīng)（ADR）信號(hào)檢測(cè)

3 討論

3.1 按器官系統(tǒng)ADR信號(hào)分析 本研究結(jié)果顯示，地舒單抗檢測(cè)出256個(gè)有效信號(hào)，共涉及19個(gè)器官系統(tǒng)分類。其中肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病報(bào)告的例次最多，涉及的信號(hào)個(gè)數(shù)也最多。分析原因可能是與地舒單抗的藥理作用相關(guān)。說(shuō)明書(shū)中提到的不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)在本次研究中均有信號(hào)檢出，證實(shí)了本研究的可靠性。但是，與地舒單抗說(shuō)明書(shū)中提到的不良反應(yīng)事件累及系統(tǒng)相比，眼器官疾病和肝膽系統(tǒng)疾病均未提及。其中眼器官疾病涉及的疾病角膜營(yíng)養(yǎng)不良、眼睛血腫和晶狀體混濁，ROR值分別為4.67、4.29和2.76。肝膽系統(tǒng)疾病為肝硬化，ROR值為3.98。本次研究涉及新系統(tǒng)信號(hào)檢出，提示臨床地舒單抗在使用過(guò)程中眼器官疾病和肝膽系統(tǒng)疾病也可能出現(xiàn)。

3.2 主要ADR分析

3.2.1 已知ADR分析 種植體周圍炎是信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)的ADR。其他口腔相關(guān)的ADR還包括：牙齒修復(fù)失敗、牙囊腫、牙壞死、牙發(fā)育疾病、牙齦膿腫、牙齒松動(dòng)、牙齒折斷、根管感染、齒瘺、牙齦萎縮等?？谇粏?wèn)題是地舒單抗治療中頜骨骨壞死發(fā)生的高危因素［7］。地舒單抗導(dǎo)致的頜骨壞死臨床表現(xiàn)頜骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍、牙齦糜爛、原先穩(wěn)定的牙齒松動(dòng)、牙齒修復(fù)失敗等口腔部位的癥狀［8-9］。本研究前50位ADR信號(hào)中涉及頜骨壞死相關(guān)癥狀和體征的ADR共17個(gè)（包含口腔相關(guān)ADR），占比34%，共報(bào)告9 658例次。在3個(gè)關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，頜骨壞死的報(bào)道發(fā)病率很低，在接受地舒單抗的病人中，累積發(fā)病率為1.8%（52/2 862）［10］。頜骨壞死發(fā)生在治療時(shí)間為治療后的4～30個(gè)月，首次發(fā)生的中位時(shí)間約為14個(gè)月，在頜骨壞死病人中，61.8%的病人有過(guò)拔牙史［11］。頜骨壞死的口腔危險(xiǎn)因素有種植手術(shù)、拔牙、口腔感染和活動(dòng)性義齒等；其他危險(xiǎn)因素有應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素/血管生成抑制劑、酗酒、糖尿病、貧血等［12］。因此使用地舒單抗治療時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)告知病人需保持良好的口腔衛(wèi)生，同時(shí)告知在地舒單抗治療前及治療期間應(yīng)該定期接受口腔檢查的必要性。地舒單抗治療期間應(yīng)該避免侵入性牙科手術(shù)。對(duì)于無(wú)法避免進(jìn)行牙科手術(shù)的病人，建議手術(shù)前暫停地舒單抗的治療。最佳的停藥時(shí)間指南建議至少1個(gè)月來(lái)促進(jìn)傷口愈合［13］。

本研究發(fā)現(xiàn)除了干骺端骨折，前50位ADR信號(hào)中還涉及其他類型及部位骨折（非典型骨折、非典型股骨骨折、胸椎骨折、脊柱骨折、腰椎骨折、創(chuàng)傷性骨折、椎體壓縮性骨折），總共8個(gè)ADR信號(hào)，占比16%，共報(bào)告2 394例次。地舒單抗說(shuō)明書(shū)中特殊不良反應(yīng)中提及非典型股骨轉(zhuǎn)子骨折和股骨干骨折，藥物警戒提到終止治療后的多發(fā)性椎體骨折。在地舒單抗使用過(guò)程中病人可能出現(xiàn)非典型骨折，多發(fā)生于股骨，同時(shí)也有脛骨骨折報(bào)道［14］。非典型骨折的主要危險(xiǎn)因素包括：既往骨折病史，長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療，活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等［15］。Burckhardt等［16］回顧性分析797例停用地舒單抗后出現(xiàn)骨折的情況及危險(xiǎn)因素，停用地舒單抗后出現(xiàn)椎體骨折總的發(fā)生率為10.3%，既往病人存在非椎體骨折病史能夠增加椎體骨折出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，治療期間和治療后的骨吸收標(biāo)志物和骨密度對(duì)于椎體骨折的發(fā)生具有顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)地舒單抗治療后的雙磷酸鹽的應(yīng)用對(duì)椎體骨折有保護(hù)作用。因此我們建議臨床醫(yī)師在地舒單抗使用過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病人的骨吸收相關(guān)指標(biāo)及骨密度，尤其是對(duì)于長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素和伴有活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人，在停用地舒單抗后建議使用雙膦酸鹽來(lái)保持骨密度增加，降低椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中信號(hào)強(qiáng)度排在第4位的為外耳道骨壞死，說(shuō)明書(shū)中也提及使用地舒單抗治療出現(xiàn)外耳道骨壞死的可能。目前已有相關(guān)報(bào)道，可能的危險(xiǎn)因素有應(yīng)用激素、化療、局部感染和創(chuàng)傷。因此在使用地舒單抗治療期間病人出現(xiàn)耳部癥狀時(shí)應(yīng)考慮外耳道骨壞死的可能。

本研究前50位ADR信號(hào)中涉及鈣離子異常的共7個(gè)（鈣離子異常、低鈣血癥、低鈣血癥發(fā)作、血鈣異常、血鈣下降、血鈣降低、鈣代謝障礙），占比14%，共報(bào)告2 463例次。地舒單抗通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的功能減少鈣離子的釋放從而導(dǎo)致臨床相關(guān)的血鈣水平下降，但是終止治療后可能發(fā)生高鈣血癥。高鈣血癥多發(fā)生于兒童，年齡在4個(gè)月至15歲，一般是在最后一次地舒單抗注射后7周至7個(gè)月出現(xiàn)［17］。高鈣血癥目前報(bào)道較少，相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不清楚。低鈣血癥的典型癥狀包括肌無(wú)力、疼痛、肌肉抽搐和痙攣，嚴(yán)重的情況下還會(huì)引起心律失常。大多數(shù)低鈣血癥為2級(jí)，無(wú)癥狀，首次發(fā)生低鈣血癥中位時(shí)間約3周，但是臨床也存在嚴(yán)重低鈣血癥，可能在治療開(kāi)始后的第1周內(nèi)發(fā)生［18］。使用地舒單抗進(jìn)行治療的病人若同時(shí)存在腎功能減退、近期接受甲狀腺手術(shù)和維生素D缺乏癥的低鈣血癥的發(fā)病率較高［19］。因此，建議在地舒單抗治療前必須糾正原先存在的低鈣血癥，治療期間監(jiān)測(cè)血鈣水平，尤其是開(kāi)始治療的最初數(shù)周，并且給予補(bǔ)充維生素D和礦物質(zhì)，對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的病人更應(yīng)該警惕低鈣血癥的發(fā)生。

3.2.2 新的ADR分析 前50位ADR信號(hào)中在說(shuō)明中未提及的ADR有9種，占比為18%，分別是頜骨外生骨疣，高鈣性腎病，免疫介導(dǎo)的腎上腺功能不全，脊柱畸形，縱隔纖維化，甲狀腺鈣化，椎間盤環(huán)形撕裂，下頜骨腫塊，關(guān)節(jié)雜音。分別以“地舒單抗”和上述不良反應(yīng)的中、英文為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和PubMed進(jìn)行檢索，均未得到與之相關(guān)的結(jié)果，但是在地舒單抗治療期間，病人出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，應(yīng)該考慮是否與地舒單抗使用相關(guān)。同時(shí)檢索發(fā)現(xiàn)高鈣性腎病的主要病因是甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺激素過(guò)多引起急性高鈣血癥從而引起腎功能損害［20］。地舒單抗說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)包括甲狀旁腺激素增加和終止治療后可能的高鈣血癥，因此當(dāng)病人出現(xiàn)上述兩種不良反應(yīng)，應(yīng)該同時(shí)注意監(jiān)測(cè)一下腎功能，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)高鈣性腎病的出現(xiàn)。

總之，對(duì)于說(shuō)明書(shū)中已有提及的ADR我們需要早期識(shí)別，盡早干預(yù)與治療；對(duì)于未提及的，我們應(yīng)該給予關(guān)注，在臨床用藥過(guò)程中若出現(xiàn)相關(guān)的癥狀體征，應(yīng)該考慮地舒單抗引起的可能性。

3.3 局限性 本研究尚具有一定的局限性，如本研究利用美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)，在人種方面存在差異，故使用FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)不一定能夠真實(shí)反映中國(guó)用藥人群的ADR發(fā)生情況；未考慮藥物相互作用及疾病本身對(duì)安全信號(hào)的影響。此外，統(tǒng)計(jì)的FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)ADR報(bào)告存在低報(bào)漏報(bào)、內(nèi)容不完整、不良事件的發(fā)生缺乏與藥品的相關(guān)性評(píng)價(jià)等情況，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；同時(shí)，PRR法和ROR法檢測(cè)到的ADR信號(hào)只能表明藥品與ADR信號(hào)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，明確的因果關(guān)系還需要進(jìn)一步研究和評(píng)估。