王旭，汪楠，吳國(guó)仲，劉偉，施杰，黃小抗，蔡軍軍，韓久懷

對(duì)于選擇血液透析的終末期腎病病人來(lái)說(shuō)，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺（arterioveneous fistula， AVF）是首選的血管通路。然而，AVF并不是一種理想的沒(méi)有任何缺陷的血管通路，據(jù)報(bào)道，在成功創(chuàng)建的AVF中，1年和2年的初始通暢率分別只有50%～70%和30%～40%［1］。糖尿病病人是內(nèi)瘺失功高危人群之一，國(guó)內(nèi)外研究均提示糖尿病血液透析病人中內(nèi)瘺通暢率明顯低于非糖尿病病人［2-3］。與外科手術(shù)或介入治療相比，口服藥物治療似乎是一種更簡(jiǎn)便易行的維持AVF通暢的方法。本研究旨在通過(guò)回顧性研究觀察口服阿托伐他汀對(duì)合并有糖尿病的終末期腎病病人AVF功能的影響，為后續(xù)研究提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年1月至2019年12月在安慶市立醫(yī)院腎內(nèi)科住院并成功行自體AVF手術(shù)的合并有糖尿病的終末期腎病病人的病例資料（n=135例），根據(jù)是否口服阿托伐他汀，分為他汀組（n=63例）和對(duì)照組（n=72例）。他汀組病人從住院開始每晚睡前口服阿托伐他汀鈣膠囊（河南天方藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H20051984，批次180410191，初始劑量10～20毫克/晚），其中男性44例，女性19例，年齡（57.51±10.46）歲。對(duì)照組未服用他汀類藥物，其中男性45例，女性27例，年齡（55.51±10.90）歲。本研究經(jīng)安慶市立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［醫(yī)學(xué)倫審（2019）第10號(hào)］，受試對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＞18周歲，且有明確糖尿病病史，臨床診斷為終末期腎?。I小球?yàn)V過(guò)率＜15 mL/min）；②血管通路為自體AVF（均選擇前臂頭靜脈和橈動(dòng)脈行端側(cè)吻合的AVF），預(yù)計(jì)術(shù)后6個(gè)月內(nèi)需行維持性血液透析；③預(yù)計(jì)生存期大于1年；④2年內(nèi)沒(méi)有腎移植計(jì)劃。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①依從性不高；②阿托伐他汀不耐受；③近2年內(nèi)曾長(zhǎng)期服用他汀類藥物；④內(nèi)瘺側(cè)上肢外傷或者骨折；⑤人免疫缺陷病毒感染；⑥合并有惡性腫瘤。

1.4 內(nèi)瘺失功標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國(guó)血液透析用血管通路專家共識(shí)（第2版）》［4］標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)病人的自體AVF不能滿足透析處方需求（整個(gè)透析過(guò)程中血流量均＞200 mL/min）或因感染等原因無(wú)法繼續(xù)使用時(shí)，則考慮內(nèi)瘺失功。

1.5 方法

1.5.1 超聲檢查 統(tǒng)計(jì)所有病人術(shù)前多普勒超聲檢查（mindray umt-200）測(cè)定結(jié)果，包含術(shù)側(cè)頭靜脈及橈動(dòng)脈內(nèi)徑，并統(tǒng)計(jì)術(shù)后6個(gè)月時(shí)內(nèi)瘺口大小，頭靜脈內(nèi)徑及肱動(dòng)脈血流量。其中，術(shù)前頭靜脈內(nèi)徑及橈動(dòng)脈內(nèi)徑測(cè)定點(diǎn)為術(shù)側(cè)腕關(guān)節(jié)上方8 cm處，術(shù)后6個(gè)月頭靜脈內(nèi)徑測(cè)定點(diǎn)為距離內(nèi)瘺口5 cm處。

1.5.2 一般情況 詳細(xì)記錄所有入組病人是否具有心血管疾病史、腦血管疾病史、高血壓病史、血脂及用藥情況；記錄并核實(shí)病人內(nèi)瘺功能及并發(fā)癥情況，所有病人隨訪至死亡或術(shù)后1年半。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)計(jì)量資料以表示，組間采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，使用log-rank檢驗(yàn)評(píng)估生存差異。應(yīng)用Cox回歸分析內(nèi)瘺失功的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 他汀組和對(duì)照組一般資料比較 他汀組男女比例、年齡、頭靜脈內(nèi)徑、橈動(dòng)脈內(nèi)徑、心血管疾病史、腦血管疾病史，手術(shù)部位比例、高血壓病史及是否服用阿司匹林、氯吡格雷與對(duì)照組相比均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人一般資料比較

2.2 他汀組與對(duì)照組血脂變化對(duì)比 他汀組術(shù)后6個(gè)月總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人血脂比較/（mmol/L，）

表2 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人血脂比較/（mmol/L，）

項(xiàng)目術(shù)前總膽固醇術(shù)前三酰甘油術(shù)前低密度脂蛋白術(shù)前高密度脂蛋白術(shù)后6個(gè)月總膽固醇術(shù)后6個(gè)月三酰甘油術(shù)后6個(gè)月低密度脂蛋白術(shù)后6個(gè)月高密度脂蛋白對(duì)照組（n=72）4.30±1.12 1.67±0.81 2.14±1.03 1.39±0.35 4.06±0.99 1.70±0.82 2.01±0.78 1.27±0.43他汀組（n=63）4.29±1.06 1.73±0.77 2.18±0.83 1.33±0.48 3.69±0.89 1.38±0.63 1.74±0.68 1.15±0.42 t值-0.03 0.50 0.24-1.02-2.27-2.42-2.19-1.63 P值0.978 0.618 0.808 0.312 0.025 0.017 0.030 0.106

2.3 他汀組與對(duì)照組術(shù)后內(nèi)瘺功能對(duì)比 他汀組術(shù)后6個(gè)月時(shí)內(nèi)瘺血流量、術(shù)后18個(gè)月時(shí)內(nèi)瘺失功率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人術(shù)后內(nèi)瘺功能比較

2.4 兩組病人術(shù)后18個(gè)月內(nèi)瘺失功類型 對(duì)兩組病人術(shù)后18個(gè)月的內(nèi)瘺失功原因進(jìn)行分析，他汀組內(nèi)瘺狹窄的比例低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人術(shù)后18個(gè)月內(nèi)瘺失功類型比較/例（%）

2.5 他汀組與對(duì)照組內(nèi)瘺生存對(duì)比 應(yīng)用Kaplan-Meier分析比較兩組內(nèi)瘺生存情況（見(jiàn)圖1），生存曲線提示他汀組內(nèi)瘺暢通率高于對(duì)照組，即他汀組內(nèi)瘺失功率低于對(duì)照組（P=0.015）。

圖1 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人內(nèi)瘺生存對(duì)比

2.6 內(nèi)瘺失功相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 以合并有糖尿病的終末期腎病病人內(nèi)瘺是否失功作為因變量（是=1，否=0），以年齡（實(shí)測(cè)值）、性別（女性=1，男性=0）、阿托伐他?。ㄎ磻?yīng)用=1，應(yīng)用=0）、橈動(dòng)脈內(nèi)徑（實(shí)測(cè)值）、頭靜脈內(nèi)徑（實(shí)測(cè)值）、腦血管病史（有=1，無(wú)=0）、心血管病史（有=1，無(wú)=0）、高血壓病史（有=1，無(wú)=0）、阿司匹林（未應(yīng)用=1，應(yīng)用=0）及氯吡格雷（未應(yīng)用=1，應(yīng)用=0）作為自變量進(jìn)行分析。單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、女性、應(yīng)用阿托伐他汀、頭靜脈內(nèi)徑和高血壓病史與AVF失功相關(guān)。應(yīng)用多因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)女性為影響AVF失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，頭靜脈內(nèi)徑、應(yīng)用阿托伐他汀為影響AVF失功的保護(hù)因素（P＜0.05），見(jiàn)表5。與對(duì)照組相比，應(yīng)用阿托伐他汀的合并有糖尿病的終末期腎病病人AVF失功風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

表5 合并有糖尿病的終末期腎病135例內(nèi)瘺失功相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

2.7 不良事件及預(yù)后 對(duì)所有病人隨訪至內(nèi)瘺術(shù)后18個(gè)月，他汀組病人腦梗死發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表6）。

表6 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人術(shù)后18個(gè)月不良事件及預(yù)后比較/例（%）

3 討論

AVF是行血液透析的終末期腎病病人的生命線，因此不少研究均關(guān)注了影響終末期腎病病人AVF功能的因素。Gan等［5］研究發(fā)現(xiàn)，靜脈血管內(nèi)徑不僅是影響AVF成熟的獨(dú)立因素，且對(duì)術(shù)后兩年的AVF存活亦具有預(yù)測(cè)價(jià)值。Timmy等［6］認(rèn)為相對(duì)于男性，女性行AVF手術(shù)的比例更低；而在接受AVF手術(shù)的病人中，女性病人AVF失功風(fēng)險(xiǎn)更高。Kempe等［7］進(jìn)一步提出，女性病人AVF術(shù)后初次及累計(jì)通暢率都更低。本研究也發(fā)現(xiàn)女性為影響AVF失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，頭靜脈內(nèi)徑為影響AVF失功的保護(hù)因素（P＜0.05）。同時(shí)，本研究未發(fā)現(xiàn)年齡與AVF失功的相關(guān)性，這與Qian等［8］的研究結(jié)論一致。

他汀類藥物對(duì)AVF血管的保護(hù)作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中反復(fù)被驗(yàn)證。Janardhanan等［9］通過(guò)對(duì)AVF小鼠進(jìn)行他汀類藥物治療，評(píng)估他汀類藥物在AVF血管重構(gòu)中的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）9、MMP2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)減少血管平滑肌細(xì)胞的活化、增殖、遷移、內(nèi)膜增生和增加AVF管腔直徑。Roan等［10］證實(shí)在糖尿病大鼠中，他汀類藥物能通過(guò)減弱促炎基因的活性以及超氧化物陰離子的生成而改善糖尿病大鼠主動(dòng)脈腔靜脈瘺的血流和內(nèi)皮功能。最近有研究［11］證實(shí)，阿托伐他汀可通過(guò)減少體內(nèi)纖維蛋白沉積和巨噬細(xì)胞聚集改善小鼠AVF的初級(jí)開放和成熟時(shí)間。

然而，在臨床研究中，關(guān)于他汀類藥物對(duì)血管通路的保護(hù)作用仍存在爭(zhēng)議。日本一項(xiàng)回顧性觀察研究［12］發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能降低合并糖尿病的血液透析病人自體AVF失功風(fēng)險(xiǎn)。Chang等［13］認(rèn)為他汀類藥物能夠改善血液透析病人AVF的長(zhǎng)期預(yù)后。Suh等［14］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠預(yù)防糖尿病病人AVF血栓形成。然而有部分研究卻提示他汀類藥物與血管通路的預(yù)后改善無(wú)關(guān)［2，15-17］。對(duì)于這種研究結(jié)論的不一致性目前還沒(méi)有得到明確的解釋，但這可能與血管功能障礙的發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和多因素性有關(guān)。除了炎癥，可能的影響因素還包括基礎(chǔ)疾病（如糖尿?。⑿詣e、血管通路類型和心腦等臟器功能，我們認(rèn)為這些混雜因素可能掩蓋了他汀類藥物的真正作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，應(yīng)用阿托伐他汀的合并有糖尿病的終末期腎病病人AVF失功風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。與既往研究不同，本研究對(duì)象聚焦于合并有糖尿病的終末期腎臟病病人，此類病人內(nèi)皮炎癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及高血糖、高血壓、血脂異常等多種因素［18］。在選取內(nèi)瘺形式方面，以往的研究多涉及移植物內(nèi)瘺、前臂轉(zhuǎn)位內(nèi)瘺等其他形式的內(nèi)瘺［2］，本研究的入組病人均采取術(shù)式為前臂頭靜脈-橈動(dòng)脈自體內(nèi)瘺。有研究［14］表明移植物內(nèi)瘺是血管通路失功的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，他汀類藥物的治療可能被移植物的破壞性影響所掩蓋。另外，前臂頭靜脈-橈動(dòng)脈自體內(nèi)瘺的血流量要小于移植物和前臂轉(zhuǎn)位內(nèi)瘺等其他形式內(nèi)瘺。Castier等［19］證實(shí)內(nèi)瘺流量增加會(huì)促進(jìn)血管增生肥大，并伴有核因子κB蛋白活化，他們還發(fā)現(xiàn)高血流量的血管壁剪切力增加，說(shuō)明大瘺管比小瘺管更容易誘發(fā)炎癥［20］。研究背景的不同，可能會(huì)掩蓋藥物的積極作用，導(dǎo)致研究結(jié)果具有誤導(dǎo)性。

綜上所述，應(yīng)用阿托伐他汀可能降低合并有糖尿病的終末期腎病病人AVF失功風(fēng)險(xiǎn)。但限于本研究為單中心研究，病人數(shù)量有限，隨訪時(shí)間還不足夠長(zhǎng)。故仍需進(jìn)一步深入研究以確定阿托伐他汀對(duì)內(nèi)瘺功能的影響。