金立娟，戶月，王麗，杜杰，任海霞，王宏衛(wèi)

人工流產(chǎn)術(shù)是終止妊娠的有效方法，是一種侵入性的節(jié)育手段。這種手術(shù)會(huì)造成女性子宮內(nèi)膜損傷，子宮內(nèi)膜厚度減少，還可能致使陰道持續(xù)性出血，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起宮腔粘連、盆腔炎等，并對(duì)女性的預(yù)后產(chǎn)生不利影響［1］。目前，造成子宮內(nèi)膜損傷的治療方法主要有婦科手術(shù)、雌二醇激素治療和宮內(nèi)節(jié)育器植入。這些方法雖有一定療效，但易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，如子宮內(nèi)膜基底膜損傷嚴(yán)重，宮腔粘連嚴(yán)重，宮腔硬化等［2］。角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）具有促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)創(chuàng)面愈合和保護(hù)細(xì)胞的作用。局部使用KGF可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。然而，由于缺乏有效的劑型，直接應(yīng)用KGF在體內(nèi)促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)的報(bào)道較少［3］。水凝膠作為一種有效的支持基質(zhì)，廣泛應(yīng)用于預(yù)防子宮內(nèi)膜損傷后的宮內(nèi)粘連，也可用于某些治療藥物的載體，尤其是作為釋放生長(zhǎng)因子的支架［4］。根據(jù)子宮內(nèi)膜的環(huán)境特點(diǎn)，選用肝素改性泊洛沙姆（HP）作為基質(zhì)材料和ε-多聚賴氨酸（EPL）作為功能性輔料，制備與黏膜黏附的水凝膠，獲得具有高親和力和黏彈性的新型熱敏EPL-HP水凝膠，實(shí)現(xiàn)了對(duì)KGF的包載，構(gòu)建具有高溫敏性和生物相容性的KGF-EPL-HP水凝膠，并將其原位注射至子宮內(nèi)膜損傷部位，分析其對(duì)子宮內(nèi)膜損傷的修復(fù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2020年12月在石家莊市人民醫(yī)院行人工流產(chǎn)術(shù)的早孕婦女120例，年齡18～26歲。將所有孕婦按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組60例，對(duì)照組60例，觀察組年齡（22.53±2.09）歲，孕周（5.15±0.55）周，給予KGF治療；對(duì)照組年齡（22.24±2.39）歲，孕周（5.05±0.57）周，給予玻璃酸鈉。兩組年齡、孕周等一般資料比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.68，P=0.501；t=0.95，P=0.347），存在可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）月經(jīng)周期規(guī)律，停經(jīng)后經(jīng)B超確診為宮內(nèi)早孕，無生育需求而終止妊娠；（2）均為初次接受人工流產(chǎn)手術(shù)者；（3）術(shù)后治療依從性良好；（4）無內(nèi)科合并癥如糖尿病等；（5）所有病人均知情同意參與本次研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重要臟器功能障礙者；（2）妊娠合并子宮肌瘤；（3）精神障礙無法正常交流；（4）凝血功能障礙者；（5）惡性腫瘤病人；（6）存在人工流產(chǎn)禁忌證。

1.3 干預(yù)方法 所有病人術(shù)后常規(guī)服用抗生素和鮮益母草膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：浙江大德藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)Z20080052，批次20191109，規(guī)格：0.4克/粒）口服，一次2～4粒，一日3次。溫開水送服，療程7 d或遵醫(yī)囑。

對(duì)照組采用玻璃酸鈉（生產(chǎn)企業(yè)：上海昊海生物科技股份有限公司，批號(hào)H20051838，批次20191011，規(guī)格：3 mL：30 mg）宮內(nèi)注射治療。術(shù)后用內(nèi)徑2 mm、長(zhǎng)度15 cm的無菌塑料導(dǎo)管將25 mg玻璃酸鈉注射液注入子宮底部，囑病人平躺60 min。

觀察組病人在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上經(jīng)陰道給予1.5 mL水凝膠，其中EPL濃度為90 mg/L，HP水凝膠濃度為17%，KGF（生產(chǎn)企業(yè)：艾美捷科技有限公司，進(jìn)口藥注冊(cè)證號(hào)H20090123，規(guī)格：1 mg）濃度為2.5 g/L。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 月經(jīng)轉(zhuǎn)歸 月經(jīng)轉(zhuǎn)歸包括兩個(gè)觀察指標(biāo)，其中一個(gè)為陰道出血天數(shù)，另一個(gè)為月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間。

1.4.2 血流動(dòng)力學(xué) 于治療前后采用徐州貝爾斯電子科技有限公司提供的BLS-820彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)評(píng)兩組的子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)、血流量、搏動(dòng)指數(shù)、收縮末期血流峰值/舒張末期血流峰值（S/D）、平均流速。

1.4.3 子宮內(nèi)膜厚度 采用腹部B超檢查子宮內(nèi)膜厚度的變化情況。

1.4.4 卵巢恢復(fù)排卵情況 統(tǒng)計(jì)兩組的卵巢恢復(fù)排卵例數(shù)。超聲監(jiān)測(cè)卵泡于月經(jīng)周期第7～10天觀察一次，月經(jīng)周期第11天開始到第14、15天的時(shí)候每天觀察一次，直至排卵。

1.4.5 宮腔粘連程度 復(fù)潮后3～7 d B超檢查宮腔粘連程度。宮腔粘連程度標(biāo)準(zhǔn)：（1）輕度，宮腔粘連范圍小，輸卵管開口附近及宮腔上部有薄膜粘連；（2）中度，宮腔粘連1/2～3/4，宮壁粘連；（3）重度，宮腔粘連范圍大于3/4，輸卵管口閉合，宮腔上部與宮腔壁粘連增厚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，兩組等級(jí)數(shù)據(jù)的比較采用秩和檢驗(yàn)的方法；計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的月經(jīng)轉(zhuǎn)歸情況比較 觀察組陰道出血天數(shù)和月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組行人工流產(chǎn)術(shù)的早孕婦女月經(jīng)轉(zhuǎn)歸情況比較/（d，）

表1 兩組行人工流產(chǎn)術(shù)的早孕婦女月經(jīng)轉(zhuǎn)歸情況比較/（d，）

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)60 60陰道出血天數(shù)6.23±0.55 4.62±0.23 20.92＜0.001月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間34.12±2.16 28.12±2.06 15.57＜0.001

2.2 兩組治療前后的血流動(dòng)力學(xué)變化情況比較治療后，對(duì)照組阻力指數(shù)、搏動(dòng)指數(shù)、血流量、平均流速、S/D均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后上述指標(biāo)均高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組行人工流產(chǎn)術(shù)的早孕婦女血流動(dòng)力學(xué)變化情況比較/

表2 兩組行人工流產(chǎn)術(shù)的早孕婦女血流動(dòng)力學(xué)變化情況比較/

注：S/D為收縮末期血流峰值/舒張末期血流峰值。①與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值例數(shù)60阻力指數(shù)搏動(dòng)指數(shù)血流量/（mL/min）平均流速/（cm/s）S/D 0.43±0.04 0.65±0.02 38.11＜0.001 0.97±0.04 0.73±0.02 41.57＜0.001 141.19±10.02 108.22±15.12 14.08＜0.001 15.17±1.32 12.22±1.20 12.81＜0.001 2.20±0.09 1.64±0.15 24.80＜0.001 60 2.19±0.12 1.85±0.19①11.72＜0.001 0.44±0.05 0.55±0.03①14.61＜0.001 0.96±0.05 0.85±0.05①12.05＜0.001 142.22±10.13 130.12±12.23①5.90＜0.001 15.12±1.29 13.22±1.13①8.58＜0.001

2.3 兩組的子宮內(nèi)膜厚度比較 觀察組子宮內(nèi)膜厚度（9.36±1.09）mm大于對(duì)照組（6.22±1.11）mm（t=15.63，P＜0.001）。

2.4 兩組的卵巢恢復(fù)排卵情況比較 觀察組卵巢恢復(fù)排卵例數(shù)22例（36.67%）多于對(duì)照組6例（10.00%）（χ2=11.93，P=0.001）。

2.5 兩組的宮腔粘連程度比較 觀察組宮腔粘連程度低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組行人工流產(chǎn)術(shù)的早孕婦女宮腔粘連程度比較/例（%）

3 討論

人工流產(chǎn)術(shù)是避孕失敗的一種補(bǔ)救方法。負(fù)壓吸引很容易造成子宮內(nèi)膜損傷，從而引發(fā)繼發(fā)不孕［5］。人工流產(chǎn)術(shù)后繼發(fā)不孕的原因有：（1）子宮內(nèi)膜損傷：子宮內(nèi)膜基底層損傷，影響細(xì)胞增殖，使子宮內(nèi)膜變薄，影響受精卵植入；（2）排卵異常：人工流產(chǎn)術(shù)影響下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，影響子宮內(nèi)膜對(duì)性激素的周期性反應(yīng)，從而影響子宮內(nèi)膜修復(fù)和卵巢排卵；（3）月經(jīng)不調(diào)：人工流產(chǎn)術(shù)后，子宮、卵巢動(dòng)脈搏動(dòng)、阻力指數(shù)偏高，子宮內(nèi)膜修復(fù)緩慢，導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)，影響妊娠［6］。國(guó)內(nèi)研究人員認(rèn)為，人工流產(chǎn)后大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，子宮內(nèi)膜修復(fù)受阻，影響妊娠［7］。子宮內(nèi)膜損傷和卵巢排卵異常是繼發(fā)不孕的重要原因，因此，人工流產(chǎn)術(shù)后及時(shí)修復(fù)子宮內(nèi)膜對(duì)恢復(fù)卵巢排卵、減少人工流產(chǎn)術(shù)后繼發(fā)不孕具有十分重要的臨床意義。

KGF又叫成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-7，由基質(zhì)細(xì)胞分泌，通過旁分泌途徑作用于上皮細(xì)胞。KGF作為上皮細(xì)胞的有絲分裂原，具有促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)創(chuàng)面愈合和保護(hù)細(xì)胞的作用。局部使用KGF可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，KGF可促進(jìn)皮膚、肺、肝等多種器官細(xì)胞的增殖，參與組織器官的發(fā)育，促進(jìn)細(xì)胞增殖和創(chuàng)口愈合［9］。KGF對(duì)皮膚等組織損傷有良好的修復(fù)作用，能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)真皮、表皮再生，促進(jìn)新生血管形成，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞從創(chuàng)口邊緣向基質(zhì)遷移［10］。因真皮與子宮內(nèi)膜具有高度的生物學(xué)相似性，很早就有研究發(fā)現(xiàn)，KGF在體外能促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖［11］。然而，目前缺乏有效的劑型，開發(fā)合適的KGF用于子宮內(nèi)膜修復(fù)的劑型具有十分重要的臨床意義。水凝膠是一種以水為分散介質(zhì)的聚合物，其性能柔軟，具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，其能保持一定的形態(tài)，適用于KGF等生物大分子的包載，其可避免藥物活性因外界因素的降解而消失，從而達(dá)到藥物的可控釋放，減少藥物不良反應(yīng)［12］。EPL-HP水凝膠中不帶電荷的EPL基團(tuán)能與黏蛋白形成氫鍵，而帶電荷的EPL基團(tuán)更有利于EPL-HP水凝膠與黏蛋白形成緊密的纏繞結(jié)構(gòu)。此外，攜帶多種氨基酸的EPL可以促進(jìn)EPL-HP水凝膠與藥物之間的共價(jià)連接，提高藥物的載藥量。子宮內(nèi)膜黏蛋白的糖基化基團(tuán)富含負(fù)電荷，能與EPL-HP水凝膠中帶正電荷的EPL緊密結(jié)合［13］。此外，EPL-HP水凝膠含有疏水性和親水性嵌段，增加了內(nèi)部疏水區(qū)域，促進(jìn)了KGF從EPL-HP水凝膠向子宮內(nèi)膜黏液層擴(kuò)散［14］。因此，使用EPL-HP水凝膠包載KGF可保證確保KGF的長(zhǎng)期黏附，穿透黏液屏障，并與EPL-HP水凝膠結(jié)合控制釋放，有望實(shí)現(xiàn)子宮內(nèi)膜損傷的修復(fù)［15］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的月經(jīng)轉(zhuǎn)歸情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示采用KGF治療可有效改善月經(jīng)轉(zhuǎn)歸情況。血流動(dòng)力學(xué)方面，觀察組的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)情況小于對(duì)照組，提示采用KGF治療可穩(wěn)定人工流產(chǎn)術(shù)后女性的血流動(dòng)力學(xué)。子宮內(nèi)膜厚度方面，觀察組的子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組（P＜0.05），提示KGF治療可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，分析原因水凝膠是一種含水量豐富的親水性凝膠，作為一種組織支架材料，其具有與真皮相似的作用，能誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增生，促進(jìn)子宮內(nèi)膜形態(tài)和功能的恢復(fù)。以EPL和HP水凝膠為基質(zhì)，通過靜電作用制備了EPL-HP水凝膠，以提高水凝膠的黏附力和對(duì)KGF的控制釋放能力［16-17］。對(duì)子宮內(nèi)膜損傷的治療有望降低纖維化瘢痕形成的風(fēng)險(xiǎn)，更好地發(fā)揮KGF在治療子宮內(nèi)膜損傷中的作用［18-19］。卵巢恢復(fù)排卵方面，觀察組的卵巢恢復(fù)排卵例數(shù)多于對(duì)照組（P＜0.05），提示KGF治療可促進(jìn)卵巢排卵功能的恢復(fù)。宮腔粘連方面，觀察組宮腔粘連程度低于對(duì)照組（P＜0.05），提示KGF治療可降低宮腔粘連程度。有研究發(fā)現(xiàn)，KGF可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖，加速真皮和表皮再生，促進(jìn)新生血管形成，并促進(jìn)角質(zhì)化細(xì)胞從傷口邊緣向基質(zhì)，可用于子宮內(nèi)膜損傷后的藥物治療。組織纖維化是子宮內(nèi)膜損傷并宮腔粘連的明顯特征，膠原纖維的沉積使子宮內(nèi)膜異化和增厚。故，減輕子宮內(nèi)膜纖維化是治療宮內(nèi)粘連的主要方法。KGF-EPL-HP水凝膠在受損子宮組織中吸收更多KGF可顯著提高療效。

綜上所述，KGF治療可有效改善人工流產(chǎn)術(shù)后月經(jīng)轉(zhuǎn)歸情況，穩(wěn)定術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)和卵巢排卵功能的恢復(fù)。