李建平，趙磊，田艷偉，李立靜，王海艷

瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制不明，屬于良性皮膚腫瘤，好發(fā)于瘢痕體質(zhì)人群，可發(fā)生于身體任意部位，根據(jù)現(xiàn)有研究可知，致病因素可能包括遺傳、感染、局部傷口張力等［1］。由于瘢痕疙瘩具有持續(xù)性生長(zhǎng)、浸潤(rùn)性、單純術(shù)后復(fù)發(fā)率高等特征［2］，絕大多數(shù)治療策略效果欠佳，并不能令病人滿意，因此，學(xué)者們迫切尋求一種更加高效、安全的治療策略。A型肉毒毒素屬于強(qiáng)效神經(jīng)毒素，現(xiàn)已廣泛用于整形美容領(lǐng)域［3］。國(guó)內(nèi)外眾多基礎(chǔ)研究表明［4-5］，A型肉毒毒素能抑制局部肌肉收縮、降解成纖維細(xì)胞等，有效緩解痛癢，故適用于防治瘢痕疙瘩。冷凍治療同樣被認(rèn)為是治療瘢痕疙瘩的有效策略，通過(guò)損傷血管，進(jìn)而加快瘢痕疙瘩組織壞死，達(dá)到治療目的［6］。盡管瘢痕疙瘩的治療策略眾多，但各有利弊，現(xiàn)有研究?jī)A向于立足病人個(gè)體實(shí)際，權(quán)衡不同治療策略并擬定綜合治療策略。本研究對(duì)瘢痕疙瘩病人采用冷凍聯(lián)合A型肉毒毒素治療，現(xiàn)將具體情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)公式n=［π1（100-π1）+π2（100-π2）］×f（α，β）/（π2-π1）2估算本研究各組所需最小樣本量，式中，n：每組所需樣本量，π1、π2：依次為對(duì)照組、研究組的預(yù)期療效總有效率（%），α：Ⅰ類錯(cuò)誤概率（取0.10），β：Ⅱ類錯(cuò)誤概率（取0.10）。依據(jù)前期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組、研究組預(yù)期療效總有效率依次是70%、95%，查常用f（α，β）數(shù)值表得f（0.10，0.10）=8.6，將各值代入公式，得每組所需最小樣本量36例。本研究實(shí)際每組納入瘢痕疙瘩病人49例。

選擇2017年4月至2020年4月期間中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八一醫(yī)院收治的瘢痕疙瘩病人98例為本次研究對(duì)象。利用信封隨機(jī)分配法完成隨機(jī)分配隱藏，先用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)分配序列，再放進(jìn)按順序編碼、密封、不透光的信封內(nèi)，98例瘢痕疙瘩病人按就診順序依次打開(kāi)信封，按信封內(nèi)卡片信息共分成對(duì)照組和研究組，每組均49例。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。所有研究對(duì)象或其近親屬簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)后實(shí)施（批號(hào)20170226）。

表1 兩組瘢痕疙瘩臨床資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合瘢痕疙瘩的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）年齡＞18歲；（3）意識(shí)清楚，具備正常溝通能力；（4）病程≥9個(gè)月且未能自行消退；（5）符合冷凍、A型肉毒毒素治療指征；（6）向周圍侵犯生長(zhǎng)超出皮損范圍；（7）小面積薄型，厚度＜5 mm。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入本次研究前12周內(nèi)曾進(jìn)行過(guò)其他相關(guān)治療；（2）入組前24個(gè)月內(nèi)曾進(jìn)行過(guò)放射治療；（3）重要臟器功能障礙，或患有精神疾??；（4）皮損內(nèi)存在感染，或患有系統(tǒng)性感染；（5）妊娠期或哺乳期女性，或計(jì)劃妊娠的女性；（6）惡性腫瘤病人，或患有嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.3 方法 對(duì)照組：給予A型肉毒毒素治療。具體步驟：（1）取0.9%生理鹽水2.5 mL，用其稀釋注射用A型肉毒毒素（生產(chǎn)廠家：Allergan Pharmaceuticals Ireland，注冊(cè)證號(hào)s20070023，規(guī)格：每瓶含A型肉毒毒素100 U），沿瓶壁利用瓶?jī)?nèi)負(fù)壓緩慢注入，輕微震蕩，復(fù)溶濃度約4 U/0.1 mL。（2）遵循即配即用原則，將其緩慢注射至瘢痕疙瘩組織內(nèi)，5 U/cm2。（3）注意事項(xiàng)：進(jìn)針?lè)较蛐枵莆諏哟?，起始位置選擇瘢痕疙瘩中部、下部；分點(diǎn)注射時(shí)，相鄰注射點(diǎn)間距1 cm；注射總量上限＜100 U；注射后表面用無(wú)菌紗布遮蓋，用手按壓10 min。（4）療程：1次/月，5次。

研究組：給予冷凍聯(lián)合A型肉毒毒素治療。具體步驟：A型肉毒毒素（生產(chǎn)廠家：Allergan Pharmaceuticals Ireland，注冊(cè)證號(hào)s20070023，規(guī)格：每瓶含A型肉毒毒素100 U）注射完畢后再行冷凍治療，用棉簽蘸取適量液氮冷凍劑，冷凍瘢痕組織4～10 s，直至自然復(fù)溫，重復(fù)上述步驟約3次，此為1療程。2個(gè)療程相間隔4周，5個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要療效指標(biāo) 臨床療效。主要依據(jù)瘢痕疙瘩情況擬定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，①顯效：瘢痕面積至少50%已變軟、變平，其他不適癥狀（例如瘙癢）消失；②有效：瘢痕面積30%～＜50%已變軟、變平，其他不適癥狀嚴(yán)重程度減輕；③無(wú)效：瘢痕硬度、厚度均無(wú)任何變化，其他不適癥狀仍舊存在或程度加劇。計(jì)算、比較兩組總有效率，總有效率=顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 次要療效指標(biāo) （1）瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度比較。其中，瘢痕厚度：治療前、治療后4個(gè)月于彩色多普勒下進(jìn)行測(cè)量，同一皮損不同位置至少測(cè)量3次，取均值。痛癢程度：治療前、治療后4個(gè)月用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）進(jìn)行痛癢程度評(píng)估。（2）不良反應(yīng)發(fā)生率比較。密切觀察病人是否出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、疼痛、腫脹、水皰等，計(jì)算各組不良反應(yīng)總發(fā)生率。（3）復(fù)發(fā)情況比較。在完整治療后均進(jìn)行為期6個(gè)月隨訪，記錄期間各組復(fù)發(fā)病例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 23.0。計(jì)量資料服從正態(tài)分布、方差齊，均用表示，同組治療前后組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，同一時(shí)間點(diǎn)兩組間比較行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組瘢痕疙瘩療效比較/例（%）

2.2 瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度比較 治療前，兩組瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療后研究組瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組瘢痕疙瘩瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度比較/

表3 兩組瘢痕疙瘩瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度比較/

注：①與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組研究組t值P值治療后4個(gè)月4.72±0.46①3.65±0.33①13.23＜0.001例數(shù)49 49瘢痕厚度/mm治療前15.02±3.15 15.26±3.12 0.38 0.706治療后4個(gè)月4.01±1.27①2.05±0.66①9.59＜0.001瘢痕面積/cm2治療前5.93±0.45 5.88±0.51 0.52 0.608治療后4個(gè)月1.57±0.23①1.26±0.18①7.43＜0.001痛癢程度/分治療前8.54±0.63 8.62±0.59 0.65 0.518

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率12.24%（6 /49）與對(duì)照組10.20%（5/49）相較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組瘢痕疙瘩治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例

2.4 復(fù)發(fā)情況比較 完整治療后進(jìn)行為期6個(gè)月隨訪，對(duì)照組復(fù)發(fā)12例（24.49%），研究組復(fù)發(fā)8例（16.33%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.01，P=0.316）。

3 討論

瘢痕疙瘩是一種特殊類型的瘢痕，相關(guān)資料顯示，其發(fā)病年齡多在10～30歲［8-9］。瘢痕疙瘩好發(fā)于前胸、后背等身體部位。疼痛、瘙癢是其常見(jiàn)臨床癥狀，不僅影響美觀，而且會(huì)降低病人生活質(zhì)量，影響其日常工作［10］。經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外科研工作者的共同努力，已發(fā)展出許多瘢痕疙瘩治療策略，包括有皮損內(nèi)藥物注射治療、冷凍治療、激光治療、放射治療等［11］。A型肉毒毒素來(lái)源于肉毒梭菌，最初主要用于治療斜視及眼瞼肌肉痙攣，后通過(guò)深入研究，發(fā)現(xiàn)能影響膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢，對(duì)鈣離子起拮抗作用，阻礙乙酰膽堿釋放進(jìn)程，導(dǎo)致肌纖維功能發(fā)生改變，表現(xiàn)為肌肉狀態(tài)轉(zhuǎn)變至松弛狀態(tài)，因而能有效減少瘢痕形成。國(guó)內(nèi)外均相繼出現(xiàn)了相關(guān)報(bào)道，指出A型肉毒毒素適用于治療瘢痕疙瘩［12-13］。隨著關(guān)于“A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩”相關(guān)研究持續(xù)報(bào)道，多項(xiàng)研究均表明，皮損內(nèi)注射A型肉毒毒素有助于解除瘢痕疙瘩病人臨床癥狀，加快瘢痕組織萎縮［14-15］。一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，A型肉毒毒素通過(guò)影響未受損的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中不同類型鈉通道電流與神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而減輕大鼠L5脊神經(jīng)前根切斷介導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛癥狀［16］。但是，任何一種治療策略都是利弊并存的，目前聯(lián)合治療策略備受推崇，且往往能取得滿意效果。本研究選取冷凍與A型肉毒毒素兩種治療策略用于治療瘢痕疙瘩，其中，冷凍治療作為瘢痕疙瘩治療的有效策略，通過(guò)損傷血管，促進(jìn)瘢痕疙瘩組織壞死，達(dá)到治療目的［17］。結(jié)果顯示，研究組總有效率93.88%（46/49）高于對(duì)照組71.43%（35/49）（P＜0.05）；治療后研究組瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度低于對(duì)照組（P＜0.05）。說(shuō)明冷凍聯(lián)合A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩療效肯定，能改善瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度。分析原因可能是由于A型肉毒毒素治療后予以冷凍治療，能進(jìn)一步損傷瘢痕疙瘩組織，迫使瘢痕組織細(xì)胞間隙發(fā)生改變，較治療前明顯增大，有助于增強(qiáng)A型肉毒毒素的治療效果。

舒大兵［18］將90例瘢痕疙瘩病人作為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，對(duì)照組（治療策略：?jiǎn)我淮姿崆材蔚轮委煟┡c觀察組（治療策略：醋酸曲安奈德聯(lián)合液氮冷凍治療）均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)?？梢?jiàn)，增加液氮冷凍治療并未降低治療策略的安全性。楊艷清等［19］將36例胸部瘢痕疙瘩病人作為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)比A型肉毒毒素和曲安奈德注射治療瘢痕疙瘩的效果，結(jié)果顯示，A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩療效肯定，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。而本研究安全性分析結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率12.24%（6/49）與對(duì)照組10.20%（5/49）相較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明冷凍聯(lián)合A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩，不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的安全性。但是閆藝之等［20］研究報(bào)道結(jié)果與本研究觀點(diǎn)相反，其認(rèn)為，冷凍治療通過(guò)溫度改變、細(xì)胞皺縮等物理化學(xué)變化，損害局部組織，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療目的，但是因冷凍治療需多次、反復(fù)，易發(fā)生水皰、色素加深等。本研究還進(jìn)行了遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，在完整治療后為期6個(gè)月隨訪，對(duì)照組復(fù)發(fā)12例，研究組復(fù)發(fā)8例，研究組復(fù)發(fā)率16.33%與對(duì)照組24.49%相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明，冷凍聯(lián)合A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩，不會(huì)明顯增加復(fù)發(fā)率，一定程度上能證實(shí)其遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，冷凍聯(lián)合A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩療效肯定，能改善瘢痕厚度、瘢痕面積、痛癢程度，并且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率。受客觀條件、研究時(shí)間等限制，本研究仍存在諸多不足，比如納入瘢痕疙瘩病例數(shù)量較少、對(duì)照不足（僅設(shè)置了A型肉毒毒素治療組）、隨訪時(shí)間不足、觀察指標(biāo)過(guò)少、病例選取僅考慮小面積薄型等，在今后研究中，建議納入更多瘢痕疙瘩病例、增設(shè)冷凍治療組、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間等，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果，探討冷凍聯(lián)合A型肉毒毒素治療其他瘢痕疙瘩亞類（例如大面積薄型、小面積厚型等）的可行性。