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        轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通路對(duì)胃癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)增殖、侵襲及slug蛋白和上皮鈣黏素基因表達(dá)的影響

        2023-09-04 03:27:02張子杭成元華
        安徽醫(yī)藥 2023年9期
        關(guān)鍵詞:阻斷劑激動(dòng)劑空白對(duì)照

        張子杭,成元華

        胃癌起源于胃表層黏膜[1-2],侵襲和轉(zhuǎn)移是病人死亡的主要原因[3]。胃癌的發(fā)病率逐年升高[4],在全球癌癥死亡率中排第二,但其確切發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)通路參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展[5],胃癌病人TGF-β1(TGF-β通路激活劑)的高表達(dá)可能與病人預(yù)后差相關(guān)[6-7]。當(dāng)給予外源性TGF-β1時(shí),腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度、侵襲能力和轉(zhuǎn)移能力均增加[8]。TGF-β1通過促進(jìn)腫瘤間質(zhì)中血管的生長(zhǎng)從而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞侵襲能力,SB431542可抑制激活素受體樣激酶(activin receptor-like kinase,ALKs)活力,是ALK家族中ALK-5(TGF-β1型受體)的有效抑制劑,SB431542使胞內(nèi)信號(hào)蛋白Sma和Mad相關(guān)蛋白(Smad)2和Smad3不能被激活,進(jìn)一步抑制其磷酸化過程,TGF-β信號(hào)通路因此被阻斷。TGF-β信號(hào)通路已被證實(shí)參與體內(nèi)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的激活[9]。TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過Smads的中間傳導(dǎo),使信號(hào)得以從細(xì)胞外部傳入到細(xì)胞內(nèi)部,是TGF-β信號(hào)通路傳導(dǎo)的關(guān)鍵。相關(guān)研究提示,EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子slug在高分化胃癌中低表達(dá),在低分化胃癌中高表達(dá),而上皮鈣黏素(E-cad)的表達(dá)則與之相反,不難推測(cè)胃癌惡性程度與slug蛋白的表達(dá)程度成正比,而與E-cad表達(dá)程度成反比。本研究旨在探討TGF-β信號(hào)通路對(duì)胃癌HGC-27細(xì)胞增殖侵襲能力及裸鼠胃癌異種移植模型中slug和E-cad基因mRNA和蛋白表達(dá)的影響,以期進(jìn)一步為闡明胃癌的發(fā)病機(jī)制,充實(shí)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。本研究起止時(shí)間為2021年4月至2022年3月。

        1 材料與方法

        1.1 材料

        1.1.1 細(xì)胞系及細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)試劑 胃癌HGC-27細(xì)胞系購(gòu)自上海傳秋生物公司,細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)試劑購(gòu)自KATAWA。

        1.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼養(yǎng)環(huán)境 35只BALB/c雄性裸鼠購(gòu)自思貝福(北京)生物科技公司[動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK(北京)2019-0010],體質(zhì)量(18±2)g,3~4周齡,飼養(yǎng)于貴州醫(yī)科大學(xué)無(wú)特定病原體(SPF)動(dòng)物房。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物倫理委員會(huì)(IACUC)批準(zhǔn)(批號(hào)2101147),接受國(guó)際實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評(píng)價(jià)與認(rèn)證管理委員會(huì)的監(jiān)督和管理。裸鼠飼料和飲用水購(gòu)自北京華富康生物公司。

        1.1.3 實(shí)驗(yàn)主要試劑 TGF-β1購(gòu)自美國(guó)Enzo,TGF-β通路阻滯劑SB-431542購(gòu)自MedChemExpress,二甲基亞砜(DMSO)購(gòu)自Solarbio Technology公司,細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒(Cell Counting Kit-8,CCK-8)試劑盒購(gòu)自大連美倫生物科技公司,Thermo ScriptTM RT-PCR System試劑盒購(gòu)自美國(guó)Invitrogen公司,酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)試劑盒購(gòu)自上??道噬锟萍脊?,slug兔抗人單克隆抗體(1∶1 000)、E-cad兔抗人單克隆抗體(1∶1 000)購(gòu)自美國(guó)CST公司,GAPDH鼠抗人單克隆抗體(1∶4 000)購(gòu)自Abcam公司,HRP標(biāo)記山羊抗兔二抗(1∶5 000)、HRP標(biāo)記山羊抗鼠二抗(1∶5 000)購(gòu)自ASPEN公司,蛋白質(zhì)印跡法相關(guān)耗材購(gòu)自索萊寶科技公司。

        1.2 實(shí)驗(yàn)方法

        1.2.1 細(xì)胞培養(yǎng) 配置88%RPMI 1640+11%胎牛血清+1%雙抗體成分的完整細(xì)胞培養(yǎng)基(KATAWA有限公司),在37 ℃、5%二氧化碳恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。

        1.2.2 構(gòu)建裸鼠移植瘤模型 當(dāng)細(xì)胞數(shù)大于1×108/mL時(shí),將細(xì)胞重懸于磷酸緩沖鹽溶液(PBS)中。裸鼠皮膚消毒后,向裸鼠背部皮膚注射0.2 mL HGC-27細(xì)胞(1×108/mL)。每天同一時(shí)間觀察裸鼠活動(dòng),記錄裸鼠腫瘤體積和質(zhì)量的變化。待實(shí)性包塊長(zhǎng)出,瘤體長(zhǎng)徑達(dá)5 mm后,視為造模成功。

        1.2.3 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分組 使用隨機(jī)數(shù)字表法將造模成功的裸鼠分為五組,(1)空白對(duì)照組:注射等量生理鹽水;(2)激動(dòng)劑組:皮下注射TGF-β1(1微克/只);(3)阻斷劑組:腹腔注射SB431542(0.7 mg/kg);(4)激動(dòng)劑+低濃度阻斷劑組:TGF-β1(1微克/只)+SB431542(0.7 mg/kg);(5)激動(dòng)劑+高濃度阻斷劑組:TGF-β1(1微克/只)+SB431542(1.0 mg/kg)。常規(guī)碘伏消毒裸鼠皮膚后,按照體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分組進(jìn)行注射,每3天注射1次,并每3天記錄1次裸鼠腫瘤大小,用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤長(zhǎng)徑(a)及與長(zhǎng)徑垂直的短徑(b),由此計(jì)算出腫瘤體積V=(a×b2)/ 2并繪制腫瘤生長(zhǎng)曲線。密切觀察荷瘤鼠的一般情況,如活動(dòng)、飲食、死亡等情況。飼養(yǎng)24 d后,腫瘤體積≥1 cm3,備好消毒后的手術(shù)相關(guān)器械,于停藥第2天后每組腹腔注射1%戊巴比妥鈉0.1 mL麻醉后處死裸鼠,脫頸椎處死裸鼠進(jìn)行取材并觀察腫瘤大體形態(tài),使用游標(biāo)卡尺記錄其體積,濾紙拭干瘤塊表面血液后使用電子天平測(cè)量其質(zhì)量(為保證精確,每塊腫瘤測(cè)量5次,最終取其平均數(shù)作為最終數(shù)據(jù))取出后的瘤塊分為3份,兩份放入-80 ℃超低溫冰箱用于后期使用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)檢測(cè)slug和E-cad蛋白表達(dá)情況,另一份放入10%中性緩沖福爾馬林中,固定8~18 h后包埋成石蠟塊,制作常規(guī)蘇木精-伊紅(HE)染色切片。

        1.2.4 常規(guī)病理學(xué)檢查 將腫瘤塊按照取材、固定、脫水、透明、浸蠟及包埋的順序制作成病理切片,通過常規(guī)HE染色觀察腫瘤的病變及形態(tài)特征。

        1.2.5 RT-PCR檢測(cè)slug和E-cad基因mRNA表達(dá)按照RevertAid?第一鏈互補(bǔ)DNA(cDNA)合成試劑盒(美國(guó)Invitrogen公司)說明書從腫瘤組織中提取總RNA,然后進(jìn)行RNA逆轉(zhuǎn)錄得到第一鏈cDNA;人類slug、E-cad基因和GAPDH基因序列由上海盛工公司合成。引物序列如下,slug:正向5'-GAGCATTTGCAGACAGGTCA-3',反向5'-GCTTCGGAGTGAAGAAATGC-3';甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH):正向5'-GGGAGCCAAAAGGGTCATCATCTC-3',反向5'-CCAGTCCAGTGAGCTTCCCGTTC-3';E-cad:正向5'-AAGGAGGCGGAGAAAGAGGAC-3',反向5'-CGTCGTTACGAGTCACTTCAGG-3'。單獨(dú)配置Realtime PCR反應(yīng)體系,以GAPDH為內(nèi)參進(jìn)行熒光定量PCR擴(kuò)增,采用相對(duì)定量比較法,即RNA的相對(duì)量=2-ΔΔCt計(jì)算。

        1.2.6 蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞和組織中slug和E-cad蛋白的表達(dá) 提取總蛋白并使用BCA進(jìn)行蛋白定量后進(jìn)行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)實(shí)驗(yàn)(索萊寶科技公司),雜交顯色后用Image-ProPlus圖像分析軟件對(duì)蛋白條帶進(jìn)行灰度分析。以各蛋白條帶的灰度值代表蛋白的表達(dá)量。計(jì)算每個(gè)蛋白條帶的灰度值與對(duì)應(yīng)的內(nèi)參GAPDH條帶灰度值的比值,再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0、Graph pad 8.0.2和Image-ProPlus圖像分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示,多組定量數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析,多組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn),以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 裸鼠移植瘤模型的建立與常規(guī)病理學(xué)檢查

        2.1.1 構(gòu)建裸鼠移植瘤模型 使用1×108/mL細(xì)胞進(jìn)行裸鼠背部皮下造模后,觀察到裸鼠一般情況無(wú)異常,活動(dòng)能力佳,接種部位未見紅腫、破潰等現(xiàn)象。空白對(duì)照組于接種細(xì)胞后(15±3)d長(zhǎng)出長(zhǎng)徑5 mm以上瘤塊視為造模成功。35只裸鼠共造模成功30只,每組6只,成瘤率為90%,造模耗時(shí)約1個(gè)月,造模成功后,再按照分組進(jìn)行不同處理。

        2.1.2 人胃癌HGC-27裸鼠移植瘤觀察 肉眼觀察:不同組別裸鼠在接種部位皮下均長(zhǎng)出腫塊,表面皮膚無(wú)破潰,腫塊邊界不清,腫塊與周圍肌肉、骨組織粘連,無(wú)包膜,灰白色,質(zhì)中,見多灶性壞死。

        鏡下觀察:腫瘤浸入周圍骨骼肌纖維間,無(wú)包膜,可見多灶性壞死。腫瘤細(xì)胞呈上皮樣、圓形或卵圓形,排列成巢團(tuán)狀,細(xì)胞核呈泡狀。

        2.2 TGF-β通路對(duì)HGC-27細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤生長(zhǎng)的影響 不同組別HGC-27細(xì)胞移植瘤的腫瘤體積不同:經(jīng)過3 d的生長(zhǎng)停滯期后,自第9天起,激動(dòng)劑組腫瘤生長(zhǎng)速度快于空白對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);阻斷劑組腫瘤生長(zhǎng)速度慢于空白對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);激動(dòng)劑+高濃度阻斷劑組與空白對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);激動(dòng)劑+低濃度阻斷劑組與空白對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

        表1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)通路對(duì)HGC-27胃癌細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤體積的影響/(mm3,)

        表1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)通路對(duì)HGC-27胃癌細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤體積的影響/(mm3,)

        注:①與空白對(duì)照組比較,P<0.05。②與激動(dòng)劑組比較,P<0.05。③與阻斷劑組比較,P<0.05。

        組別空白對(duì)照組激動(dòng)劑組阻斷劑組激動(dòng)劑+低濃度阻斷劑組激動(dòng)劑+高濃度阻斷劑組F值P值第24天544.00±60.00 854.00±193.00①215.00±73.90①②412.00±36.00②③457.00±169.00②③230.46<0.001鼠數(shù)6 6 6 6 6第9天15.00±4.50 62.00±3.40①5.00±3.00①②13.00±5.20②③13.00±6.30②③32.34<0.001第12天40.00±10.00 143.00±102.00①13.00±4.50①②32.00±13.00②③35.00±7.20②③36.19<0.001第15天62.00±4.50 162.00±99.20①23.00±8.10①②58.00±4.00②③58.00±16.70②③200.64<0.001第18天158.00±31.90 329.00±196.70①62.00±13.50①②148.00±9.50②③138.00±51.30②③88.16<0.001第21天288.00±61.40 562.00±163.00①153.00±31.50①②249.00±36.80②③254.00±10.00②③87.95<0.001

        空白對(duì)照組、激動(dòng)劑組、阻斷劑組、激動(dòng)劑+高濃度阻斷劑組、激動(dòng)劑+低濃度阻斷劑組腫瘤質(zhì)量分別為(1.52±0.41)g、(2.74±0.52)g、(0.61±0.32)g、(1.63±0.19)g、(1.92±0.49)g(F=94.56,P=0.019),激動(dòng)劑組的腫瘤質(zhì)量高于空白對(duì)照組(P<0.05),阻斷劑組腫瘤質(zhì)量小于空白對(duì)照組(P<0.05)。

        2.3 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中slug和E-cad基因mRNA和蛋白的表達(dá)情況

        2.3.1 使用RT-PCR檢測(cè)腫瘤組織中slug和E-cad基因的mRNA表達(dá)水平 對(duì)取出的腫瘤組織塊使用RT-PCR檢測(cè)slug和E-cad基因的mRNA表達(dá)情況,結(jié)果顯示:空白對(duì)照組、激動(dòng)劑組、阻斷劑組、激動(dòng)劑+低濃度阻斷劑組、激動(dòng)劑+高濃度阻斷劑組slug表達(dá)水平分別為1.00±0.00、2.13±0.07、0.57±0.05、0.87±0.02、0.74±0.05(F=82.67,P=0.004),激動(dòng)劑組slug mRNA表達(dá)水平高于空白對(duì)照組(P<0.001),阻斷劑組slug mRNA表達(dá)水平低于空白對(duì)照組(P<0.001);空白對(duì)照組、激動(dòng)劑組、阻斷劑組、激動(dòng)劑+低濃度阻斷劑組、激動(dòng)劑+高濃度阻斷劑組E-cad表達(dá)水平分別為1.00±0.00、0.44±0.04、2.46±0.08、0.77±0.06、0.68±0.03(F=43.19,P=0.022),激動(dòng)劑組E-cad mRNA表達(dá)水平低于空白對(duì)照組(P<0.05),阻斷劑組E-cad mRNA表達(dá)水平高于空白對(duì)照組(P<0.05)。

        2.3.2 使用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)腫瘤組織中slug與E-cad的蛋白表達(dá)情況 腫瘤組織勻漿后,進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡法,結(jié)果顯示:激動(dòng)劑組E-cad蛋白濃度低于其他組(P<0.05);阻斷劑組高于其他組(P<0.05);在激動(dòng)劑+低濃度阻斷劑和激動(dòng)劑+高濃度阻斷劑組兩組中,slug與E-cad的蛋白表達(dá)情況與空白對(duì)照組相比,均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1,表2。

        圖1 蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)裸鼠胃癌異種移植模型體內(nèi)slug蛋白和E-cad蛋白表達(dá)

        表2 各組裸鼠胃癌異種移植模型slug與上皮鈣黏素(E-cad)的蛋白表達(dá)水平比較/

        表2 各組裸鼠胃癌異種移植模型slug與上皮鈣黏素(E-cad)的蛋白表達(dá)水平比較/

        注:①與空白對(duì)照組比較,P<0.05。②與激動(dòng)劑組比較,P<0.05。

        E-cad 0.19±0.02 0.04±0.08①0.42±0.09①②0.16±0.02 ②0.15±0.02 ②210.24<0.001組別空白對(duì)照組激動(dòng)劑組阻斷劑組激動(dòng)劑+低濃度阻斷劑組激動(dòng)劑+高濃度阻斷劑組F值P值鼠數(shù)6 6 6 6 6 slug 0.25±0.02 0.53±0.05①0.04±0.06①②0.15±0.04 ②0.12±0.03 ②84.88<0.001

        3 討論

        TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在不同腫瘤中都通過EMT促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展[10],相關(guān)研究表明,TGF-β信號(hào)通路對(duì)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有較大影響[11]。激活該信號(hào)通路后,上皮細(xì)胞獲得侵襲特性,其生長(zhǎng)速度和轉(zhuǎn)移能力得到提高[12]。腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致黏附力下降,使腫瘤細(xì)胞更容易脫落,進(jìn)而分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)破壞鄰近的細(xì)胞外基質(zhì)(extra cellular matrix,ECM)和基底膜[13]。在TGF-β信號(hào)通路中,SMADs蛋白家族介導(dǎo)了TGF-β信號(hào)從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞核的過程,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT的進(jìn)展,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、凋亡、衰老、遷移等[14]。

        EMT主要特征是上皮細(xì)胞喪失極性而獲得間質(zhì)特性[15],典型標(biāo)志是上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cad表達(dá)降低而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物N-cad表達(dá)增加[16]。正常生理?xiàng)l件下,E-cad表達(dá)于各類正常上皮細(xì)胞,介導(dǎo)上皮細(xì)胞與上皮細(xì)胞之間的緊密連接,在維持細(xì)胞的極性和組織結(jié)構(gòu)的完整性中起重要作用[17]。E-cad表達(dá)降低或缺失是EMT最顯著的特征,同時(shí)也是多種腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移及病人出現(xiàn)不良預(yù)后的臨床評(píng)估指標(biāo)[18]。slug是誘導(dǎo)EMT發(fā)生的一種轉(zhuǎn)錄因子,同時(shí)也是E-cad的上游轉(zhuǎn)錄因子,相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),slug轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)情況往往與E-cad表達(dá)情況相反。

        目前,關(guān)于胃癌中EMT和TGF-β信號(hào)通路的研究大多集中于細(xì)胞層面而未進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。眾所周知,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)對(duì)于基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化具有不可替代的作用[19]。因此,本實(shí)驗(yàn)使用研究較少的人胃癌HGC-27細(xì)胞系,豐富了TGF-β通路研究的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),旨在通過外源性藥物激活和阻斷TGF-β信號(hào)通路,觀察胃癌細(xì)胞在體內(nèi)增殖和侵襲能力的變化、瘤體大小與質(zhì)量以及EMT過程中相關(guān)基因slug與E-cad的mRNA與蛋白表達(dá)水平的變化。

        slug在EMT誘導(dǎo)中具有公認(rèn)的作用[20],因此本研究探索了slug蛋白表達(dá)情況與E-cad蛋白的表達(dá)關(guān)系,并加以實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。本研究發(fā)現(xiàn):使用TGF-β通路激活劑TGF-β1激活該通路后,腫瘤組織中的slug基因mRNA與蛋白表達(dá)水平均升高,而E-cad基因的mRNA與蛋白表達(dá)水平均下降;使用TGF-β通路阻斷劑SB431542阻斷該通路后,腫瘤組織中的slug基因mRNA與蛋白表達(dá)均下降,而E-cad基因的mRNA與蛋白表達(dá)水平均上升。

        蛋白表達(dá)水平的改變往往導(dǎo)致生物學(xué)行為的改變。激活TGF-β通路所導(dǎo)致的slug與E-cad蛋白表達(dá)情況的改變,在裸鼠身上表現(xiàn)為胃癌移植瘤體積和質(zhì)量增加、腫瘤細(xì)胞惡性程度增加,我們觀察到當(dāng)TGF-β通路激活后腫瘤生長(zhǎng)速度大幅度上升,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道:TGF-β通路的激活可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)生成增加[21-22]。TGF-β1可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中VEGF的表達(dá),而VEGF可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞周圍的血管形成,從而增加腫瘤細(xì)胞增殖速度。因此可推測(cè)本研究在激活TGF-β通路后,VEGF表達(dá)增加,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖速度從而增加腫瘤體積。

        綜上所述,當(dāng)TGF-β通路被激活后,活化的TGF-β受體1將SMAD2和SMAD3磷酸化,磷酸化的SMAD2和SMAD3與SMAD4組裝成異二聚體和三聚體復(fù)合物,然后進(jìn)入細(xì)胞核[23],直接與slug的啟動(dòng)子結(jié)合以誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄,促使slug結(jié)合CDH1的啟動(dòng)子,抑制E-cad蛋白的編碼而促進(jìn)EMT的進(jìn)展,導(dǎo)致N-cad的表達(dá)上升、E-cad的表達(dá)下降,TGF-β信號(hào)通路可通過改變slug和E-cad基因mRNA和蛋白的表達(dá)情況,從而調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞增殖和侵襲能力。

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