夏晨年 黃婷 丁曉海 康燁 崔英

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)2021 級碩士研究生 南昌 330004；2 江西中醫(yī)藥大學(xué)2022 級碩士研究生 南昌 330004；3 江西省婦幼保健院 南昌 330006；4 江西省中西醫(yī)結(jié)合女性生殖重點研究室 南昌 330006）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2 次或以上的自然流產(chǎn)[1]，一般為20～24 周之前，國內(nèi)定義時間略有不同，延后到28 周之前[2]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因很多，包括子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌紊亂、血栓前狀態(tài)、免疫性疾病和子宮內(nèi)膜功能障礙等，約50%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者無法確定胎兒妊娠丟失的危險因素[3]。為探索復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的復(fù)雜機制，前期以不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性及正常妊娠無流產(chǎn)史女性的血液為標(biāo)本，檢測兩組蛋白質(zhì)譜，找出與流產(chǎn)密切相關(guān)的5 個蛋白進(jìn)行平行反應(yīng)監(jiān)測（Parallel Reaction Monitoring, PRM）驗證，其中3 個差異蛋白功能與人妊娠特異性β1 糖蛋白（Pregnancy Specific β1 Glycoprotein,PSG-1）類似[4]。有研究表明，PSG-1 可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β1，控制囊胚植入、滋養(yǎng)層分化以及血管生成的激活，從而影響人絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）的血清水平[5]。本研究采用補腎活血方治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，通過觀察PSG-1 的變化及其與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性，了解補腎活血方對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究獲得江西省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：EC-WJWKT-201904）。隨機選取2021 年3 月至2022 年10 月就診于江西省婦幼保健院中醫(yī)科門診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早孕期腎虛血瘀型患者50 例為治療組，并選取同期正常妊娠女性50 例為觀察組。除流產(chǎn)次數(shù)外，兩組年齡、納入時孕周、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且資料驗證符合正態(tài)分布。見表1。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

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1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 治療組診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]和《實用婦產(chǎn)科診療規(guī)范》[7]的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：屢孕屢墮2 次以上。腎虛血瘀證表現(xiàn)：早孕期腰膝酸軟，腹刺痛，時時下墜，或伴陰道不時流血，色暗紅或伴有血塊，舌質(zhì)紫暗，或舌底脈絡(luò)曲張紫暗，脈沉澀或弦澀。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2 次或2 次以上的自然流產(chǎn)。有停經(jīng)史，HCG 檢測陽性，下腹疼痛或腰骶疼痛，伴有陰道流血，超聲檢測RI 升高等。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）月經(jīng)周期正常，年齡22～36歲；（3）知情同意，簽署知情同意書；（4）有良好依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲及宮腔鏡檢查有子宮及其附件的器質(zhì)性病變，如輸卵管閉塞不通、傘部粘連和子宮縱隔等；（2）有女性內(nèi)分泌性疾病，如高催乳素血癥、甲狀腺功能減退等，男方精子染色體和畸形率異常；（3）有自身免疫性疾病和感染性疾?。唬?）有精神性疾病和不良習(xí)慣；（5）既往有血栓史；（6）合并心、肝、腎及全身免疫功能異常。

1.3 治療方法 治療組：補腎活血方以壽胎丸辨證化裁：桑寄生9 g、熟地15 g、山茱萸9 g、陳皮9 g、菟絲子15 g、白芍6 g、茯苓9 g、三七9 g、川續(xù)斷6 g、丹參10 g、甘草3 g，1 劑/d，每劑水煎2 次，每次取汁150 ml，藥汁混合，早晚分服；陰道流血者加仙鶴草、側(cè)柏炭；如兼舌邊尖紅，熱象明顯者加用生地、丹皮、梔子；兼便秘者加用增液湯；兼陰虛有熱者加用女貞子、旱蓮草。治療組用藥觀察至孕12 周。觀察組：不用藥。

1.4 觀察指標(biāo) 采用生化分析儀檢測血清HCG 和E2水平，彩超監(jiān)測胎兒發(fā)育狀況及子宮動脈RI 值，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測PSG-1，治療組治療前后檢測PSG-1 水平，觀察組檢測1 次PSG-1水平。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《實用婦產(chǎn)科診療規(guī)范》[7]制定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：B 超檢查胎兒大小符合妊娠周數(shù)，患者生命各項指標(biāo)平穩(wěn)，無腹痛下墜、陰道流血等先兆流產(chǎn)癥狀，停藥后胎兒發(fā)育正常，血HCG 等指標(biāo)上升。未愈：血HCG 等指標(biāo)達(dá)不到預(yù)期值甚至下降，出現(xiàn)腹痛下墜、陰道流血等先兆流產(chǎn)癥狀甚至流產(chǎn)，或無先兆流產(chǎn)癥狀但B 超提示胎兒大小小于妊娠周數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS26.0 軟件對收集的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行醫(yī)學(xué)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗；計量資料以（）表示，行t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血清HCG 和E2比較 治療組在治療途中因交通不便等因素影響復(fù)查時間脫落4 例。治療后，治療組血清HCG 和E2顯著升高，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組HCG 和E2治療后與觀察組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組HCG 和E2 比較（）

表2 兩組HCG 和E2 比較（）

注：治療組治療前后比較*P＜0.05；治療后與觀察組比較△P＞0.05。

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2.2 治療組治療前后雙側(cè)RI 之和比較 治療組治療后雙側(cè)RI 之和較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.264，P=0.000）。見圖1。

圖1 治療組治療前后雙側(cè)RI 之和比較

2.3 兩組血清PSG-1 比較 治療組治療后血清PSG-1 較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-17.168，P=0.000）；治療組治療前和觀察組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-5.985，P=0.000）；治療組治療后和觀察組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.058，P=0.293）。見圖2、圖3。

圖2 治療組治療前后PSG-1 比較

圖3 兩組PSG-1 比較

3 討論

PSG-1 屬于免疫球蛋白家族，是主要在胎盤中分泌表達(dá)的妊娠相關(guān)糖蛋白，在妊娠的各種過程發(fā)揮作用，如調(diào)節(jié)免疫、改善滋養(yǎng)細(xì)胞分化、促進(jìn)新生血管生成和抗血小板聚集等[8]，這些功能可能源于PSG-1 激活與之相關(guān)的抗炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1 和TGF-β2[9]，減少促炎細(xì)胞因子的分泌，并增加T 調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量[10]，有助于妊娠期間建立耐受環(huán)境[11]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，PSG-1 的低水平表達(dá)往往預(yù)示著不良妊娠或其他妊娠并發(fā)癥，如子癇前期[12]、胎兒生長受限[13]等，而PSG-1 在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究卻是甚少。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病的主要發(fā)病機制是沖任損傷，氣血失于濡養(yǎng)，以致胎元不固。腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多是由于先天或后天的氣血不足，推動力不夠，脈管空虛，血液停滯為瘀，累及于腎，腎精受累不能化生氣血，因果反復(fù)，日久成疾。不同于西醫(yī)治療的“對癥支持”，本研究采用傳統(tǒng)中藥補腎活血方，遵循“補虛化瘀，標(biāo)本同治”的理念，以壽胎丸為基礎(chǔ)，加入熟地、山茱萸以增補腎滋陰之效；陳皮、茯苓下氣利水，如《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》篇所載“血不利則為水”；三七、丹參活血化瘀止血，促血管再生；白芍、甘草相伍，酸甘同用以化生營陰，亦有緩急止痛之效。

面對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的復(fù)雜機制我們尚不能完全清楚，要了解胎兒或胚胎的發(fā)育狀況，就需要更多像HCG、E2等相關(guān)的生物標(biāo)志物，盡可能得出綜合性評估，PSG-1 在早期不良妊娠中與HCG、E2具有協(xié)同相關(guān)性，可能成為預(yù)測和診斷復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的另一個重要生物指標(biāo)。早在受精3 d 后，母體血清中可檢測到PSG-1，這與囊胚附著子宮壁的時間一致[14]，而HCG 在囊胚著床1 d 后可檢測到[15]，兩者可能存在前后因果關(guān)系。8～10 周后兩者出現(xiàn)分歧，HCG 出現(xiàn)平臺期，PSG-1 則繼續(xù)上升[16]，影響兩者的因素可能發(fā)生改變，可以在中期不良妊娠治療過程中繼續(xù)探討補腎活血方與PSG-1 的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，補腎活血方盡管可以有效改善PSG-1 的表達(dá)水平，但基礎(chǔ)的臨床試驗尚不能確定其機制就是通過PSG-1 來實現(xiàn)的，未來將繼續(xù)開展分子細(xì)胞實驗進(jìn)一步驗證補腎活血方的作用機制。