劉 慧，馬玲玲，孫明偉，楊迎迎，尹寧寧

（山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，山東 濟(jì)南 250014）

1 傳統(tǒng)中藥制劑管理現(xiàn)狀

1.1 傳統(tǒng)中藥制劑與傳統(tǒng)中藥制劑備案

傳統(tǒng)中藥制劑指僅應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，依《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》[1]規(guī)定，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案后即可配制，無(wú)需按一般醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑要求依法取得制劑批準(zhǔn)文號(hào)。自原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《總局關(guān)于對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》（2018年第19號(hào)）[2]（以下簡(jiǎn)稱原總局2018年第19號(hào)公告）和《總局辦公廳關(guān)于做好醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案有關(guān)事宜的通知》（食藥監(jiān)辦藥化管[2018]39號(hào)）[3]對(duì)傳統(tǒng)中藥制劑備案的相關(guān)事項(xiàng)進(jìn)行部署后，各省、直轄市、自治區(qū)相繼出臺(tái)相關(guān)落實(shí)的配套法規(guī)文件細(xì)化規(guī)定，并于2019年先后實(shí)行備案。近年，由山東省的申報(bào)情況可見(jiàn)，目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請(qǐng)的中藥制劑大多為具有臨床使用歷史的傳統(tǒng)中藥制劑備案品種。

1.2 傳統(tǒng)中藥制劑范圍

傳統(tǒng)中藥制劑作為特殊的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，原總局2018年第19號(hào)公告規(guī)定[2]對(duì)備案范圍有一定要求，指中藥飲片應(yīng)用傳統(tǒng)工藝制成的傳統(tǒng)劑型，傳統(tǒng)工藝限于經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水或油提取制成，傳統(tǒng)劑型包括膏、丸、丹、散、錠或液體劑型、顆粒劑、膠囊劑，以及用傳統(tǒng)方法提取制成的酒劑、酊劑。各省級(jí)相應(yīng)文件對(duì)傳統(tǒng)中藥制劑范圍的掌握基本遵循總局規(guī)定。

1.3 傳統(tǒng)中藥制劑處方來(lái)源

傳統(tǒng)中藥制劑有兩個(gè)來(lái)源，一是經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn)的、符合傳統(tǒng)中藥制劑特點(diǎn)的原有制劑批準(zhǔn)文號(hào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)為備案；二是首次備案新制劑。首次備案制劑的處方來(lái)源有醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)定處方、臨床經(jīng)驗(yàn)方，或古方、秘方、驗(yàn)方等，包括經(jīng)過(guò)多年臨床使用歷史證明安全有效的驗(yàn)方，和古代經(jīng)典名方及加減化裁方等。

1.4 傳統(tǒng)中藥制劑備案資料簡(jiǎn)述

根據(jù)原總局2018年第19號(hào)公告規(guī)定[2]備案資料項(xiàng)目，共有16項(xiàng)資料，可分為四部分，包括關(guān)于制劑的綜合事項(xiàng)、臨床使用歷史、藥學(xué)研究、藥效毒理方面。第一部分綜述資料，包括備案表、制劑名稱及命名依據(jù)、立題目的和依據(jù)、證明性文件，以及說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿；第二部分包括處方組成、來(lái)源、理論依據(jù)和使用背景情況資料，主要介紹處方來(lái)源依據(jù)和臨床使用歷史情況；第三部分是藥學(xué)研究部分，即工藝研究、質(zhì)量研究、擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)、樣品自檢報(bào)告、原輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)包材選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等藥學(xué)資料；第四部分是藥理毒理類資料，包括主要藥效學(xué)、單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性資料及文獻(xiàn)。目前山東省傳統(tǒng)中藥制劑備案品種基本為豁免提交第四部分資料的情形。

1.5 傳統(tǒng)中藥制劑的臨床使用歷史要求

黨中央、國(guó)務(wù)院高度重視中醫(yī)藥工作，傳統(tǒng)中藥制劑備案作為國(guó)家支持中醫(yī)藥發(fā)展的具體舉措，其最重要之處在于運(yùn)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑可直接申請(qǐng)備案，申請(qǐng)程序簡(jiǎn)化，不需臨床試驗(yàn)，且具有符合要求的臨床應(yīng)用歷史的品種還能豁免提交上述第四部分即藥理毒理資料。

原總局2018年第19號(hào)公告[2]對(duì)于傳統(tǒng)中藥制劑臨床應(yīng)用歷史的規(guī)定為，處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上使用歷史的，其制劑可免報(bào)藥效學(xué)、毒性試驗(yàn)資料。全國(guó)大多省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門的實(shí)施細(xì)則中對(duì)處方使用歷史的規(guī)定，也是要求5年以上。部分省份有獨(dú)有規(guī)定，如河北省規(guī)定處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)連續(xù)使用3年以上即可[4]；而安徽省則要求一般處方為5年以上，但來(lái)源于《古代經(jīng)典名方目錄》和收載于《安徽省名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方》的臨床處方只要求3年以上使用歷史即可[5]。

2 傳統(tǒng)中藥制劑向中藥復(fù)方制劑新藥轉(zhuǎn)化的優(yōu)勢(shì)分析

2.1 國(guó)家政策支持傳統(tǒng)中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥復(fù)方制劑新藥

新版《藥品注冊(cè)管理辦法》（（2020年1月22日局令第27號(hào)）公布后，其配套文件《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》將中藥注冊(cè)分類由原來(lái)的9類變更為4類，其中中藥創(chuàng)新藥中的1.1類包括由多味飲片在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方而成的中藥復(fù)方制劑。第三類古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑中，3.1類即“按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑”，3.2類“其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”即未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑。此次中藥注冊(cè)分類的修訂深刻總結(jié)了中藥審評(píng)審批實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，是在充分吸納藥品審評(píng)審批制度改革成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合中藥特點(diǎn)和研發(fā)實(shí)際情況而進(jìn)行的[6]。新增“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”注冊(cè)分類，將中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥和古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑劃分為中藥新藥。

《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》表明國(guó)家支持應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑、支持以中藥制劑為基礎(chǔ)研制中藥新藥，國(guó)家藥監(jiān)局在落實(shí)中共中央、國(guó)務(wù)院《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》的實(shí)施意見(jiàn)[7]中也提出，發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑傳承創(chuàng)新發(fā)展“孵化器”作用，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化。2023年1月，國(guó)家藥監(jiān)局在《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥科學(xué)監(jiān)管促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的若干措施》[8]中明確推動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)中藥制劑開(kāi)展研究，支持將療效確切、特色優(yōu)勢(shì)明顯、不良反應(yīng)少的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑品種向新藥轉(zhuǎn)化。2023年2月發(fā)布的《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》[9]亦明確規(guī)定支持研制基于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑等具有豐富中醫(yī)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥。國(guó)家藥審中心于2022年4月發(fā)布《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》[10]指出，中藥復(fù)方制劑來(lái)源包括中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、古代經(jīng)典名方化裁。

因此，傳統(tǒng)中藥制劑作為中藥復(fù)方制劑新藥的重要來(lái)源，可做為轉(zhuǎn)化為1.1類、3.1類、3.2類中藥新藥的有效途徑。

2.2 傳統(tǒng)中藥制劑具備中藥復(fù)方制劑新藥的人用經(jīng)驗(yàn)

依據(jù)《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，具有前期人用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)的中藥復(fù)方新藥，不需按照常規(guī)路徑進(jìn)行臨床研發(fā)?；谌擞媒?jīng)驗(yàn)的新藥研發(fā)，可通過(guò)人用經(jīng)驗(yàn)初步確定臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)等，通常不需要開(kāi)展非臨床藥效學(xué)研究。傳統(tǒng)中藥制劑作為具有臨床使用歷史的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐檢驗(yàn)證明其臨床使用價(jià)值，是具備人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑，可提供上述臨床獲益等基本信息。

按照《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》，人用經(jīng)驗(yàn)提供臨床定位、適用人群篩選、療程探索、劑量探索等方面研究支持證據(jù)的，可不必開(kāi)展II期臨床試驗(yàn)。傳統(tǒng)中藥制劑在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床實(shí)踐對(duì)前述幾方面均進(jìn)行了積累研究，能夠提供相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

傳統(tǒng)中藥制劑的人用經(jīng)驗(yàn)還可為中藥復(fù)方制劑新藥申請(qǐng)的后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)提供支持依據(jù)，影響后續(xù)臨床研發(fā)策略，甚至還可直接支持上市注冊(cè)申請(qǐng)，前提是須具有良好的研究設(shè)計(jì)、規(guī)范的數(shù)據(jù)治理和充分合理的統(tǒng)計(jì)分析。但如人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)有效性和安全性的研究結(jié)果尚不充分，則需要進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究。

2.3 傳統(tǒng)中藥制劑備案資料與人用經(jīng)驗(yàn)相關(guān)性

《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，人用經(jīng)驗(yàn)信息包括處方來(lái)源與演變、關(guān)鍵藥學(xué)資料、臨床使用情況、臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)等方面。傳統(tǒng)中藥制劑在備案時(shí)提交的研究資料可作為中藥復(fù)方制劑新藥人用經(jīng)驗(yàn)信息的初始研究資料。

2.3.1 處方來(lái)源與演變初始研究資料 傳統(tǒng)中藥制劑申報(bào)資料包括人用經(jīng)驗(yàn)信息中處方來(lái)源與演變相關(guān)內(nèi)容。申報(bào)時(shí)要求的“處方組成、來(lái)源、理論依據(jù)以及使用背景情況”資料需根據(jù)申報(bào)制劑的組方特點(diǎn)和中醫(yī)藥組方理論，確定合理的功能主治，處方來(lái)源應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明處方來(lái)源、應(yīng)用、篩選或演變過(guò)程及篩選的依據(jù)等情況。如為醫(yī)院協(xié)定處方、臨床經(jīng)驗(yàn)方，還應(yīng)提供處方的篩選或者演變過(guò)程、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、提供處方的科室、負(fù)責(zé)人等；按傳統(tǒng)醫(yī)藥理論或文獻(xiàn)研制的，應(yīng)提供有關(guān)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論依據(jù)及古籍文獻(xiàn)資料綜述等；其他來(lái)源的處方如古方、秘方、驗(yàn)方等應(yīng)該詳細(xì)說(shuō)明其具體出處、演變情況以及在本院臨床應(yīng)用的相關(guān)情況。

2.3.2 關(guān)鍵藥學(xué)資料初始研究資料 傳統(tǒng)中藥制劑資料包括人用經(jīng)驗(yàn)信息中關(guān)鍵藥學(xué)資料的相關(guān)資料。申報(bào)時(shí)要求的藥學(xué)研究部分資料包括，詳細(xì)的配制工藝及工藝研究資料、質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、制劑的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明、制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，以及原、輔料的來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)，涵蓋了藥學(xué)研究的各方面，從藥材的基原和鑒定依據(jù)、前處理、炮制工藝等，到制劑生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法和標(biāo)準(zhǔn)，以及制劑穩(wěn)定性情況，均提供了明確的信息。

2.3.3 臨床使用情況初始研究資料 傳統(tǒng)中藥制劑資料包括人用經(jīng)驗(yàn)信息中臨床使用情況的相關(guān)資料。申報(bào)時(shí)要求由原始方劑到申報(bào)制劑的整個(gè)臨床使用及其演變情況，需說(shuō)明制劑處方在醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史資料，能夠提供備案前醫(yī)療機(jī)構(gòu)、使用時(shí)間、科室、使用人群、臨床使用方法、不良反應(yīng)情況等連續(xù)使用5年以上信息。

2.3.4 臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)初始研究資料 中藥復(fù)方制劑新藥人用經(jīng)驗(yàn)信息中臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)為臨床實(shí)踐的原始數(shù)據(jù)，其來(lái)源之一為醫(yī)院信息系統(tǒng)及病案庫(kù)等原始記錄數(shù)據(jù)，包括病歷記錄。其來(lái)源之二為既往開(kāi)展的臨床研究。

傳統(tǒng)中藥制劑臨床使用情況要求提供原始數(shù)據(jù)為臨床病歷記錄和診療過(guò)程中原始處方以及相關(guān)的生化、儀器等檢查報(bào)告證明，和臨床使用情況的總結(jié)資料，如有開(kāi)展的臨床研究可用來(lái)申報(bào)制劑。這和中藥復(fù)方制劑人用經(jīng)驗(yàn)信息的來(lái)源是一致的。

2.4 傳統(tǒng)中藥制劑備案后人用經(jīng)驗(yàn)的必要性

傳統(tǒng)中藥制劑備案前研究雖然提供了人用經(jīng)驗(yàn)信息的初始研究資料，但因以下不足，不能作為中藥復(fù)方制劑新藥轉(zhuǎn)化的支持證據(jù)，需在備案后繼續(xù)積累人用經(jīng)驗(yàn)信息，作為中藥復(fù)方制劑新藥的初步支持資料。

2.4.1 備案前臨床處方使用形式與制劑的區(qū)別 備案前臨床使用歷史是指，臨床醫(yī)生在診療過(guò)程中進(jìn)行中醫(yī)診斷后開(kāi)具臨床處方治療患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，多以中藥飲片組方調(diào)配。如同樣為口服用藥，臨床處方系采用傳統(tǒng)煎煮方法熬制中藥湯劑后使用，而制成制劑后采用合劑（口服液）、顆粒劑、煎膏劑等制劑形式使用。雖少數(shù)也有采取一人一方的形式制備成臨方制劑如散、丸的形式使用，但制備量少，多以手工制作方式制備。

2.4.2 備案前臨床處方制作形式與制劑工藝的差別傳統(tǒng)中藥制劑為生產(chǎn)線制備的中成藥制劑形式，采用固定的處方、按照確定的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)配制，產(chǎn)品均一性和質(zhì)量可控性好。以水提取制劑為例，臨床處方在使用中多采用傳統(tǒng)煎煮法制成湯劑服用，煎煮過(guò)程不統(tǒng)一；或一人一方的形式代煎，與制劑采取工業(yè)設(shè)備經(jīng)提取濃縮等工藝制成合劑等比較，提取得率有較大差別。

2.4.3 備案前臨床處方與備案后制劑的藥材來(lái)源控制不同 臨床處方多采用市場(chǎng)流通的中藥材/中藥飲片組方，其藥材基原、產(chǎn)地、生產(chǎn)廠家、飲片炮制方法等易導(dǎo)致中藥飲片質(zhì)量變化而不穩(wěn)定。傳統(tǒng)中藥制劑備案時(shí)明確了藥材基原、產(chǎn)地、中藥飲片炮制工藝等因素，藥材/飲片控制更加嚴(yán)格，更加有利于制劑質(zhì)量的控制。

2.4.4 備案前臨床使用歷史數(shù)據(jù)收集過(guò)程的規(guī)范性不足 臨床使用歷史是對(duì)以往臨床診療活動(dòng)的回顧性總結(jié)，多未經(jīng)過(guò)預(yù)先的臨床設(shè)計(jì)和管理，臨床數(shù)據(jù)規(guī)范性、完整性不足，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)不完善，雖可作為傳統(tǒng)中藥制劑備案的依據(jù)，但不足以作為中藥新藥申請(qǐng)的支持性證據(jù)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)還需在備案后對(duì)臨床應(yīng)用規(guī)范收集整理并分析人用經(jīng)驗(yàn)信息，進(jìn)一步確定其臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)等。

綜上所述，傳統(tǒng)中藥制劑備案通過(guò)后即以制劑的形式，以固定的制劑處方、明確的藥材基原，采用生產(chǎn)規(guī)模的制劑工藝、確定的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)配制制劑成品，在實(shí)際情形下用于臨床治療，可提供大量的真實(shí)的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)，如實(shí)反映制劑的有效性、安全性。制劑備案后的年度報(bào)告要求有制劑變更情形匯總、質(zhì)量制劑配制和質(zhì)量情況年度分析、使用療效情況年度分析與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度匯總等內(nèi)容。如能在這個(gè)階段按照明確、科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，包括規(guī)范設(shè)計(jì)的臨床研究方法等進(jìn)行數(shù)據(jù)積累，可獲得高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，或能作為中藥新藥注冊(cè)的直接支持證據(jù)。

3 傳統(tǒng)中藥制劑向中藥復(fù)方制劑新藥轉(zhuǎn)化的難點(diǎn)分析

3.1 傳統(tǒng)中藥制劑與中藥新藥人用經(jīng)驗(yàn)信息的橋接轉(zhuǎn)換缺少明確標(biāo)準(zhǔn)

傳統(tǒng)中藥制劑備案前的資料雖滿足了備案要求，但備案后的人用經(jīng)驗(yàn)信息的再積累過(guò)程無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)可依，備案前后的人用經(jīng)驗(yàn)信息轉(zhuǎn)化為中藥新藥的支持資料的過(guò)程，缺乏可操作性的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。

3.2 傳統(tǒng)中藥制劑使用單位的局限性

傳統(tǒng)中藥制劑的使用范圍是本醫(yī)療機(jī)構(gòu)或經(jīng)批準(zhǔn)調(diào)劑的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)，多數(shù)使用單位為不具有臨床試驗(yàn)資質(zhì)的中小型醫(yī)療機(jī)構(gòu)。即使是具備臨床試驗(yàn)資質(zhì)的三甲醫(yī)院，也可能因缺乏符合要求的臨床規(guī)范設(shè)計(jì)和質(zhì)量保證等，導(dǎo)致方案方法不合理、數(shù)據(jù)不完整等各種缺陷，因此造成備案后的臨床觀察評(píng)估不能成為高質(zhì)量的原始臨床數(shù)據(jù)來(lái)源，不能作為中藥新藥注冊(cè)認(rèn)可的直接支持證據(jù)。

3.3 傳統(tǒng)中藥制劑使用的臨床醫(yī)生缺少臨床研究科研經(jīng)驗(yàn)

傳統(tǒng)中藥制劑的臨床處方除少數(shù)直接來(lái)源于經(jīng)典名方外，大多為臨床驗(yàn)方、協(xié)定方或由經(jīng)典名方加減化裁而來(lái)，多由本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)相應(yīng)臨床方向的臨床診療醫(yī)生使用，備案后的臨床應(yīng)用也依賴于同樣范圍的臨床醫(yī)生。而從事臨床診療的臨床醫(yī)生對(duì)屬于科研范疇的臨床試驗(yàn)領(lǐng)域不擅長(zhǎng)，也不熟悉相應(yīng)的規(guī)范規(guī)則，導(dǎo)致整理的注冊(cè)資料不規(guī)范。

3.4 傳統(tǒng)中藥制劑的醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺少中藥新藥研發(fā)注冊(cè)專業(yè)人員

大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的主業(yè)為醫(yī)療服務(wù)，其藥學(xué)部門基本也是圍繞醫(yī)療提供藥學(xué)服務(wù)。傳統(tǒng)中藥制劑申報(bào)備案的資料準(zhǔn)備工作反映申報(bào)機(jī)構(gòu)大多不具備相應(yīng)的研發(fā)注冊(cè)組織機(jī)構(gòu)、專業(yè)團(tuán)隊(duì)、專業(yè)知識(shí)素質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，不能很好地完成專業(yè)全面的中藥新藥研發(fā)注冊(cè)工作。

3.5 傳統(tǒng)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的溝通途徑尚待充分發(fā)揮作用

國(guó)家藥審中心為便于新藥申請(qǐng)人與藥審中心的溝通交流，出臺(tái)《基于“三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》[11]用于引導(dǎo)研發(fā)注冊(cè)過(guò)程中的溝通需求，并為此做了很多改革和探索工作，但作為以醫(yī)療為主業(yè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，將中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化是一項(xiàng)工作量大、專業(yè)性強(qiáng)、細(xì)節(jié)多的系統(tǒng)工作，面臨復(fù)雜瑣碎的問(wèn)題，需更加及時(shí)方便的交流指導(dǎo)，尤其在中藥新藥研發(fā)立項(xiàng)階段。

以上列舉的傳統(tǒng)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的幾點(diǎn)困難并不能涵蓋所有問(wèn)題，數(shù)目眾多的臨床使用的傳統(tǒng)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化仍有較多困難。

4 傳統(tǒng)中藥制劑向中藥復(fù)方制劑新藥轉(zhuǎn)化的建議

為發(fā)揮新藥“孵化器”的作用，推動(dòng)傳統(tǒng)中藥制劑向中藥復(fù)方制劑新藥轉(zhuǎn)化，提出以下建議。

4.1 制定傳統(tǒng)中藥制劑人用經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)橹兴帍?fù)方制劑新藥支持證據(jù)的明確標(biāo)準(zhǔn)

建議藥品監(jiān)管部門加快制定相應(yīng)法規(guī)文件，引導(dǎo)規(guī)范傳統(tǒng)中藥制劑向中藥復(fù)方制劑新藥轉(zhuǎn)化的研究工作，規(guī)范對(duì)傳統(tǒng)中藥制劑人用經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)證據(jù)材料的要求，指導(dǎo)備案后人用經(jīng)驗(yàn)信息的規(guī)范收集，從而為傳統(tǒng)中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥提供臨床真實(shí)使用的證據(jù)材料，為中藥新藥的審評(píng)審批提供技術(shù)支持，提高轉(zhuǎn)化效率和轉(zhuǎn)化成功率。

4.2 完善傳統(tǒng)中藥制劑向中藥復(fù)方制劑新藥轉(zhuǎn)化的溝通交流機(jī)制

傳統(tǒng)中藥制劑由省級(jí)藥監(jiān)部門審查備案。省級(jí)藥品審評(píng)專業(yè)隊(duì)伍熟悉制劑的前期研究情況和背景，建議發(fā)揮好省級(jí)審評(píng)環(huán)節(jié)的作用，將其納入傳統(tǒng)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的整體系統(tǒng)中，在國(guó)家局和國(guó)家藥品審評(píng)部門的領(lǐng)導(dǎo)及業(yè)務(wù)指導(dǎo)下，起到中間連接和服務(wù)作用，承擔(dān)適合的工作事項(xiàng)，從而推動(dòng)轉(zhuǎn)化工作。

4.3 培養(yǎng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥新藥專業(yè)科研團(tuán)隊(duì)

作為傳統(tǒng)中藥制劑的所有權(quán)人和新藥申請(qǐng)人，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)配備高素質(zhì)的研發(fā)注冊(cè)專業(yè)人員和團(tuán)隊(duì)，熟悉中藥新藥注冊(cè)資料技術(shù)要求，能夠全流程承擔(dān)研發(fā)過(guò)程中涉及臨床、藥學(xué)、中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等各方面工作，擔(dān)負(fù)起對(duì)外開(kāi)展科研合作的職責(zé)。

4.4 探討確立區(qū)域性的傳統(tǒng)中藥制劑新藥轉(zhuǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)基地

建議確立臨床條件好、醫(yī)療專業(yè)水平高、管理規(guī)范的醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為傳統(tǒng)中藥制劑轉(zhuǎn)化新藥的臨床試驗(yàn)基地，以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)篩選出療效優(yōu)勢(shì)突出、安全性好的制劑品種，探索性開(kāi)展傳統(tǒng)中藥制劑申請(qǐng)中藥新藥的多中心臨床試驗(yàn)，服務(wù)于中小型醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中藥制劑品種的新藥轉(zhuǎn)化。并制定措施，對(duì)中藥制劑臨床試驗(yàn)進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)督和核查，以規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)計(jì)劃轉(zhuǎn)化為中藥新藥的制劑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

4.5 加強(qiáng)傳統(tǒng)中藥制劑備案后臨床使用證據(jù)的搜集

通過(guò)開(kāi)展合理設(shè)計(jì)的規(guī)范性臨床研究工作，并進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟涣挤磻?yīng)監(jiān)測(cè)，對(duì)備案后制劑的有效性、安全性開(kāi)展進(jìn)一步確證研究，以科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析等手段，科學(xué)評(píng)估臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)，探索作為中藥新藥注冊(cè)的直接支持證據(jù)。

4.6 側(cè)重具有中醫(yī)臨床優(yōu)勢(shì)病種的制劑品種

對(duì)于具有中醫(yī)臨床優(yōu)勢(shì)病種的方向和學(xué)科，應(yīng)特別制定計(jì)劃，優(yōu)先起草、發(fā)布這些方向的中藥制劑的轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)和臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，便于進(jìn)行備案后規(guī)范性的臨床試驗(yàn)，盡早確認(rèn)其向中藥新藥轉(zhuǎn)化的臨床價(jià)值。

4.7 持續(xù)做好藥學(xué)數(shù)據(jù)積累與質(zhì)控改進(jìn)

在制劑藥學(xué)積累數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，按照新藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步深化藥學(xué)研究，如質(zhì)量控制方法的改進(jìn)、藥材產(chǎn)地來(lái)源控制與評(píng)價(jià)、中藥材均一化研究等，確保制劑產(chǎn)品的質(zhì)量均一、療效穩(wěn)定，從而成為中藥新藥注冊(cè)的直接支持資料。

5 結(jié)語(yǔ)

以傳統(tǒng)中藥制劑為代表的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，為中藥新藥提供了豐富的資源，但如何轉(zhuǎn)化為中藥新藥尚需較長(zhǎng)的過(guò)程，因此，這應(yīng)是中藥新藥研制開(kāi)發(fā)和注冊(cè)審評(píng)應(yīng)關(guān)注和研究探討的重點(diǎn)。相信通過(guò)多方努力，能夠形成可操作性強(qiáng)的轉(zhuǎn)化模式、標(biāo)準(zhǔn)和程序，使具有良好臨床價(jià)值的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑成為中藥新藥，使更多的患者受益，發(fā)揮更大的社會(huì)價(jià)值。