余巧玲 ，翟葳葳 ，劉 平 ，邱 博 ，吳惠珍 （1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017；.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051）

研究指出，非瓣膜性房顫患者的血栓事件與左心房內(nèi)血栓脫落有關(guān)，且90%以上的左心房血栓位于左心耳[1]。左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage occlusion，LAAO）可預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中的發(fā)生，適用于存在抗凝禁忌證和出血、血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者。該術(shù)操作簡單，患者術(shù)后恢復(fù)迅速。研究證明，LAAO 的經(jīng)濟(jì)效益和治療效果均優(yōu)于傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林和新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs），可作為口服抗凝藥的非藥物替代療法[2]。但LAAO易引發(fā)器械相關(guān)性血栓（device-related thrombosis，DRT）：Fauchier 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，患者LAAO 術(shù)后1 年內(nèi)的DRT 發(fā)生率為7.2%，且易繼發(fā)血栓栓塞事件；Simard 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，DRT 形成后，患者缺血事件的發(fā)生率增加了3～5 倍?？梢?，LAAO術(shù)后抗栓治療至關(guān)重要。

目前，LAAO術(shù)后抗栓策略主要有雙聯(lián)抗血小板藥（dual antiplatelet agents，DAPT）、單聯(lián)抗血小板藥（single antiplatelet agents，SAPT）、華法林、NOACs、口服抗凝藥聯(lián)合抗血小板藥等，但各方案的療效和安全性存在爭議[5]，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案。對(duì)于出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會(huì)建議其LAAO 術(shù)后選擇DAPT 治療[6]。真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，患者LAAO 術(shù)后短期服用DAPT 治療的安全性和有效性與口服抗凝藥相當(dāng)，其終點(diǎn)結(jié)局相似[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，與抗血小板藥比較，LAAO術(shù)后短期服用抗凝藥可使患者的凝血活化標(biāo)志物水平和DRT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。PREVAIL試驗(yàn)建議，患者LAAO術(shù)后應(yīng)首先服用華法林和阿司匹林45 d[9]。但既往研究顯示，華法林出血風(fēng)險(xiǎn)更高，NOACs 預(yù)防房顫患者卒中的療效和安全性優(yōu)于華法林[10]。近年來，已有研究比較了NOACs、華法林、DAPT 用于LAAO 術(shù)后抗栓的療效與安全性，但缺乏相關(guān)循證依據(jù)[11—16]。為此，本研究擬采用Meta 分析的方法，以華法林或DAPT 為對(duì)照，系統(tǒng)評(píng)價(jià)NOACs 用于非瓣膜性房顫患者LAAO術(shù)后抗栓的療效和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻(xiàn)包括國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和隊(duì)列研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象

本研究納入的研究對(duì)象為行LAAO 術(shù)的非瓣膜性房顫患者。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者使用NOACs（如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班），對(duì)照組患者使用華法林或DAPT（如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等）；兩組患者的用藥劑量、療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）DRT發(fā)生率；（2）卒中/全身性栓塞（systemic embolism，SSE）發(fā)生率；（3）大出血事件發(fā)生率，大出血定義為致命出血，包括關(guān)鍵器官出血（如顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)內(nèi)、心包出血）或血紅蛋白下降≥2 g/dL 和/或輸入全血或紅細(xì)胞壓積≥2 單位[17]；（4）總出血事件發(fā)生率；（5）全因死亡率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）缺少相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)不完整或無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)。英文檢索詞為“rivaroxaban”“dabigatran”“edoxaban”“apixaban”“NOACs”“DOAC”“oral anticoagulants”“warfarin”“vitamin K antagonist”“antiplatelet therapy”“clopidogrel”“ticagrelor”“aspirin”“DAPT”“nonvalvular atrial fibrillation”“l(fā)eft atrial appendage occlusion”“antithrombotic therapy”；中文檢索詞為“利伐沙班”“達(dá)比加群”“依度沙班”“阿哌沙班”“新型口服抗凝藥”“口服抗凝藥”“華法林”“口服維生素K 抗凝劑”“抗血小板藥”“氯吡格雷”“替格瑞洛”“阿司匹林”“雙聯(lián)抗血小板”“非瓣膜性房顫”“左心耳封堵術(shù)”“抗栓治療”。檢索時(shí)限均為建庫至2022年11月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)，如遇分歧則與第3位研究者商議并達(dá)成共識(shí)。提取資料包括：第一作者及發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.2.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT 進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：分配隱藏、隨機(jī)序列產(chǎn)生、對(duì)受試者和研究者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚，每個(gè)條目均分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[18]。

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對(duì)納入的隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：研究對(duì)象選擇（0～4 分）、組間可比性（0～2 分）、結(jié)果/暴露因素測(cè)量（0～3分）?？偡?～3分為低質(zhì)量，4～9分為高質(zhì)量[19]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用χ2和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各研究間的異質(zhì)性，若不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。≒≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)1 637 篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后，最終納入10 篇文獻(xiàn)[11—16，20—23]，其中2 篇為RCT[20，23]，8 篇為隊(duì)列研究[11—16，21—22]；共計(jì)2 653 例患者，其中試驗(yàn)組971 例、對(duì)照組1 682例。結(jié)果見圖1、表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 RCT

2 項(xiàng)研究為RCT[20，23]，均未詳細(xì)描述隨機(jī)分組方法，也未報(bào)告分配隱藏方案；但均對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法，對(duì)終點(diǎn)臨床事件判斷較客觀，且結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整；均未選擇性報(bào)告結(jié)果，亦不清楚是否存在其他偏倚來源。

2.2.2 隊(duì)列研究

共納入8項(xiàng)隊(duì)列研究[11—16，21—22]，2項(xiàng)研究為6分[12，16]，3項(xiàng)研究為7 分[14—15，22]，3 項(xiàng)研究為8 分[11，13，21]，均為高質(zhì)量研究。結(jié)果見表2。

表2 隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 DRT發(fā)生率

10項(xiàng)研究報(bào)道了DRT發(fā)生率[11—16，20—23]。2項(xiàng)RCT報(bào)道了NOACs與DAPT使用者的DRT發(fā)生率[20，23]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.25，I2＝24%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者的DRT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.30，95%CI（0.05，1.69），P＝0.17]。1 項(xiàng)RCT 報(bào)道了NOACs 與華法林使用者的DRT 發(fā)生率，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[23]。3 項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了NOACs 與DAPT 使用者的DRT 發(fā)生率[11，21—22]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.95，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者的DRT 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.30，95%CI（0.07，1.25），P＝0.10]。6 項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了NOACs 與華法林使用者的DRT 發(fā)生率[11—16]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.51，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，NOACs 使用者的DRT 發(fā)生率顯著低于華法林使用者[RR＝0.40，95%CI（0.19，0.82），P＝0.01]。Meta分析結(jié)果見圖2。

圖2 兩組患者DRT發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.2 卒中/SSE發(fā)生率

9 項(xiàng)研究報(bào)道了中風(fēng)/SSE 發(fā)生率[11—16，20—22]。1 項(xiàng)RCT 結(jié)果顯示，NOACs 使用者的卒中/SSE 發(fā)生率與DAPT 使用者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.68）[20]。3項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了NOACs 與DAPT 使用者的卒中/SSE發(fā)生率[11，21—22]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者的卒中/SSE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.81，95%CI（0.16，4.01），P＝0.80]。6 項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了NOACs 與華法林使用者的卒中/SSE 發(fā)生率[11—16]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.60，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者的卒中/SSE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.43，95%CI（0.17，1.09），P＝0.07]。Meta分析結(jié)果見圖3。

圖3 兩組患者卒中/SSE發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.3 大出血事件發(fā)生率

9 項(xiàng)研究報(bào)道了大出血事件發(fā)生率[11—16，20—22]。1 項(xiàng)RCT 結(jié)果顯示，NOACs 使用者的大出血事件發(fā)生率與DAPT 使用者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.30）[20]。3項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了NOACs 與DAPT 使用者的大出血事件發(fā)生率[11，21—22]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.48，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者的大出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.42，95%CI（0.18，1.01），P＝0.05]。6項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了NOACs 與華法林使用者的大出血事件發(fā)生率[11—16]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.77，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者的大出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.37，95%CI（0.14，0.99），P＝0.05]。Meta分析結(jié)果見圖4。

圖4 兩組患者大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.4 總出血事件發(fā)生率

7 項(xiàng)研究報(bào)道了總出血事件發(fā)生率[11—16，23]。1 項(xiàng)RCT 結(jié)果顯示，NOACs 使用者的總出血事件發(fā)生率與DAPT、華法林使用者比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[23]。6 項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了NOACs 與華法林使用者的總出血事件發(fā)生率[11—16]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.70，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，NOACs 使用者的總出血事件發(fā)生率顯著低于華法林使用者[RR＝0.28，95%CI（0.18，0.44），P＜0.000 01]。Meta分析結(jié)果見圖5。

圖5 兩組患者總出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.5 全因死亡率

4 項(xiàng)研究報(bào)道了全因死亡率[15，20—22]。1 項(xiàng)RCT 報(bào)道了NOACs 與DAPT 使用者的全因死亡率，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.83）[20]。2 項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了NOACs與DAPT使用者的全因死亡率[21—22]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.19，I2＝42%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者的全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.64，95%CI（0.18，2.37），P＝0.51]。1 項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了NOACs 與華法林使用者的全因死亡率，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[15]。Meta分析結(jié)果見圖6。

圖6 兩組患者全因死亡率的Meta分析森林圖

3 討論

房顫為老年人群的常見病之一，其發(fā)病率隨年齡增長而增加，80歲以上老年人群的發(fā)病率超過10%；同時(shí)，房顫也是卒中/SSE的重要危險(xiǎn)因素，與未發(fā)生房顫的患者比較，房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)可增加3～5 倍，其中超過90%的非瓣膜性房顫患者的血栓形成于左心耳[1]。LAAO 術(shù)為口服抗凝藥耐受性差或存在抗凝禁忌的房顫患者提供了新的選擇，但LAAO 術(shù)后DRT、血栓栓塞事件的發(fā)生也日益受到臨床關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，與華法林使用者比較，NOACs 使用者LAAO 術(shù)后DRT 發(fā)生率和總出血事件發(fā)生率均顯著降低，而卒中/SSE發(fā)生率、大出血事件發(fā)生率和全因死亡率均無明顯變化；與DAPT使用者比較，NOACs使用者的DRT發(fā)生率、卒中/SSE發(fā)生率、大出血事件發(fā)生率、全因死亡率均相似，未見明顯優(yōu)勢(shì)。盡管隊(duì)列研究顯示，DAPT 使用者的出血和DRT發(fā)生率更高[11，21—22]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)NOACs使用者的療效和安全性優(yōu)于DAPT使用者，這可能與納入研究的樣本量、隨訪時(shí)間及終點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)，有待后續(xù)研究予以驗(yàn)證。與華法林比較，隊(duì)列研究和本Meta 分析結(jié)果均顯示，NOACs 使用者的總出血事件和DRT 發(fā)生率均更低[11—16，23]。因此，出于出血風(fēng)險(xiǎn)考慮，推薦患者LAAO 術(shù)后使用NOACs 或DAPT，而非華法林。

為確立最佳的LAAO 術(shù)后抗栓方案，NOACs 的給藥劑量和具體藥物類型也有待進(jìn)一步確認(rèn)。研究發(fā)現(xiàn)，與全劑量NOACs 聯(lián)合抗血小板藥相比，患者LAAO 術(shù)后長期服用半劑量NOACs 可顯著降低DRT、血栓栓塞和出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13—15]。但有關(guān)不同類型NOACs療效和安全性的比較，尚缺乏研究數(shù)據(jù)。Li等[24]研究發(fā)現(xiàn)，相較于利伐沙班，達(dá)比加群可使患者術(shù)后血小板活化生物標(biāo)志物顯著增加，DRT 發(fā)生率顯著升高，提示達(dá)比加群可通過增加抗血小板反應(yīng)性來增加DRT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故患者LAAO術(shù)后應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群。盡管有研究顯示，NOACs 用于LAAO 術(shù)后抗栓是安全有效的[11—16，20—23]，但不同NOACs類型、劑量、使用療程可能對(duì)患者結(jié)局產(chǎn)生不同影響，后續(xù)有待進(jìn)一步研究確定最佳的NOACs給藥方案。

綜上所述，NOACs 用于非瓣膜性房顫患者LAAO術(shù)后抗栓的療效和安全性與DAPT相當(dāng)，DRT發(fā)生率和總出血事件發(fā)生率顯著低于華法林。本研究的局限性為：（1）僅納入了2項(xiàng)RCT，缺乏多中心、大型RCT數(shù)據(jù)；（2）納入研究均為NOACs 與抗血小板藥、華法林的比較，缺乏“面對(duì)面”比較；（3）納入研究的NOACs類型、給藥劑量不盡相同，可能會(huì)增加結(jié)果的異質(zhì)性；（4）納入研究的隨訪時(shí)間各不相同，可能會(huì)影響最終結(jié)果的可靠性。因此，本研究所得結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。