曹馨瑞 ，嚴思敏 ，張若彬 ，葛衛(wèi)紅 （1.南京中醫(yī)藥大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 1009；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 10008；.中國藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 10008）

沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI），于2015年在美國獲批上市，主要用于治療射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），具有舒張血管、降低血壓、排鈉利尿、抑制心肌重構(gòu)等作用。由于在降低心力衰竭住院率和心血管死亡率方面效果顯著[1]，因此美國心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會、美國心力衰竭協(xié)會發(fā)布的《心力衰竭管理指南》推薦，沙庫巴曲纈沙坦可優(yōu)先于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB），作為治療心力衰竭的一線首選藥物[2]。近年來隨著研究的深入，國內(nèi)外關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦的研究不再局限于心力衰竭，還包括高血壓、射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、擴張型心肌病、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）等疾病?；谏硯彀颓i沙坦大量的臨床獲益證據(jù)，2021 年2 月美國FDA 批準其用于治療HFpEF；同年6 月，我國國家藥品監(jiān)督管理局批準增加原發(fā)性高血壓作為其適應(yīng)證。

隨著各學(xué)科文獻數(shù)量的爆發(fā)式增長，文獻計量學(xué)成為多種學(xué)科發(fā)展動態(tài)研究的重要方法。CiteSpace 是一款應(yīng)用廣泛的信息可視化軟件，可通過共引分析理論和網(wǎng)絡(luò)尋徑算法，對特定領(lǐng)域的文獻進行計量分析，以探索該領(lǐng)域內(nèi)相關(guān)研究的演化路徑和關(guān)鍵的研究節(jié)點，同時通過繪制可視化圖譜來分析學(xué)科演化并探測研究前沿[3]?；谏硯彀颓i沙坦相關(guān)報道的不斷增多，本研究運用CiteSpace 軟件對近十年沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用的研究現(xiàn)狀、熱點和前沿進行分析，旨在為該藥的科學(xué)研究和臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)和Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“沙庫巴曲纈沙坦”“血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑”“諾欣妥”“LCZ696”“AHU377”，英文檢索詞為“sacubitril/valsartan”“angiotensin receptor-neprilysin inhibitor”“entresto” “LCZ696”“AHU377”，檢索時限為2012 年1 月1 日至2022 年3 月28 日。剔除重復(fù)文獻后，納入研究性論文和綜述。

1.2 研究方法

采用CiteSpace 5.8.R3軟件進行分析，主要參數(shù)設(shè)置如下：時間切片（2012 年1 月至2022 年3 月）、每片年數(shù)（1年）、節(jié)點類型（單節(jié)點）、閾值（topn＝50，topn表示每個時間切片內(nèi)提取n個被引次數(shù)最高的文獻）、修剪（選擇“pathfinder”“pruning sliced networks”“pruning the merged networks pathfinder and pruning the merged network”）。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索得到中文文獻1 226 篇、英文文獻1 126 篇，剔除新聞報道、會議通知和信息不全、主題不相關(guān)的文獻后，最終納入中文文獻1 193篇、英文文獻1 060篇。

2.2 納入文獻的年發(fā)文量分析

沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)研究的年發(fā)文量總體呈上升趨勢：中文文獻首次發(fā)表于2014年，2014—2018年的發(fā)文量平穩(wěn)增長，2019—2021 年的發(fā)文量增加迅速并在2021 年達到峰值（530 篇）；英文文獻的年發(fā)文量也呈逐年增加趨勢，亦于2021年達到峰值（294篇）。這表明沙庫巴曲纈沙坦的研究受到國內(nèi)外學(xué)者的持續(xù)關(guān)注并于近兩年達到巔峰。結(jié)果見圖1。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦的年發(fā)文量變化

2.3 納入文獻的合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系分析

2.3.1 發(fā)文作者

本研究將發(fā)文量≥2 的作者納入可視化圖譜，圖譜中的節(jié)點代表1位作者，節(jié)點的大小反映該作者出現(xiàn)頻次的高低；2 個節(jié)點間的連線表示2 位作者間存在合作（下同）。中文文獻作者圖譜（圖2A）中，有311個節(jié)點和304 條連線，總體分布相對分散，節(jié)點比較獨立，表明作者間的合作交流較少；英文文獻作者圖譜（圖2B）中，有470 個節(jié)點和1 070 條連線，總體分布相對密集，節(jié)點間連線較多，表明作者間的聯(lián)系較為密切。中文、英文文獻發(fā)文量最多的作者分別是張靜（5 篇）和Solomon S D（118篇）。結(jié)果見表1。

表1 中英文文獻發(fā)文量排名前10位的作者

圖2 中英文文獻發(fā)文作者分布及合作的可視化圖譜

2.3.2 國家/地區(qū)

共有51個國家/地區(qū)的學(xué)者參與了沙庫巴曲纈沙坦的相關(guān)研究，相關(guān)國家/地區(qū)的可視化圖譜見圖3（圖中，每個節(jié)點代表1個國家/地區(qū)）。在這51個國家/地區(qū)中，美國的發(fā)文量（429 篇）最高，其次依次為英國（185 篇）、中國（184篇）、意大利（155篇）、加拿大（110篇），表明這些國家/地區(qū)對沙庫巴曲纈沙坦研究的重視度較高。美國與英國、瑞士、荷蘭的聯(lián)系比較密切；中國與法國、瑞士、波蘭有合作交流，但并不密切。

圖3 中英文文獻國家/地區(qū)分布及合作的可視化圖譜

2.3.3 發(fā)文機構(gòu)

中英文文獻發(fā)文機構(gòu)分布及合作的可視化圖譜見圖4（圖中，每個節(jié)點代表1 個機構(gòu)）。中文文獻共涉及102個機構(gòu)，以鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科（9篇）、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科（9 篇）、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科（6 篇）的發(fā)文量較多，其余機構(gòu)的發(fā)文量均未超過5篇；中文文獻機構(gòu)的總體發(fā)文量偏少，合作交流有限。英文文獻共涉及398 個機構(gòu)，以瑞士諾華制藥（134 篇）、英國格拉斯哥大學(xué)（124 篇）、美國布列根和婦女醫(yī)院（115 篇）的發(fā)文量較多；瑞士諾華制藥與南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)、蒙特利爾大學(xué)、哥德堡大學(xué)等機構(gòu)聯(lián)系密切，格拉斯哥大學(xué)、美國布列根和婦女醫(yī)院、南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)、貝勒大學(xué)、蒙特利爾大學(xué)、哥德堡大學(xué)形成了高度密集的合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。

圖4 中英文文獻發(fā)文機構(gòu)分布及合作的可視化圖譜

2.4 納入文獻的研究熱點分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞是作者對文章主題的提煉，高頻關(guān)鍵詞體現(xiàn)了該領(lǐng)域的研究熱點[4]。本研究對229個中文關(guān)鍵詞和315個英文關(guān)鍵詞進行分析后發(fā)現(xiàn)，除關(guān)鍵詞“沙庫巴曲纈沙坦”外，“心力衰竭”的出現(xiàn)頻次最高，表明沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭是目前國內(nèi)外研究的主要熱點之一。此外，中文文獻還包括沙庫巴曲纈沙坦與ACEI/ARB用于HFrEF、高血壓、心力衰竭合并急性心肌梗死、心力衰竭合并擴張型心肌病的療效和安全性比較，沙庫巴曲纈沙坦對患者心功能、心室重塑、氨基末端B 型鈉尿肽原的影響，以及沙庫巴曲纈沙坦與芪藶強心膠囊等中藥的聯(lián)合治療。英文文獻則關(guān)注沙庫巴曲纈沙坦與ACEI/ARB 用于HFrEF、HFpEF、高血壓的療效比較，沙庫巴曲纈沙坦對患者心血管死亡率、B型利鈉肽的影響，心力衰竭患者的用藥管理等方面。中英文文獻中出現(xiàn)頻次排名前20位的關(guān)鍵詞見表2。

表2 中英文文獻中出現(xiàn)頻次排名前20位的關(guān)鍵詞

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析

采用CiteSpace 5.8.R3軟件繪制關(guān)鍵詞聚類圖譜，以強度最大的關(guān)鍵詞作為聚類的標簽。結(jié)果顯示，中文文獻的研究熱點主要為：（1）比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療慢性心力衰竭、老年心力衰竭和高血壓的有效性及安全性；（2）探究沙庫巴曲纈沙坦對患者心室重塑及炎癥因子的影響；（3）沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并糖尿病的療效。英文文獻的研究熱點主要為：（1）沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合β受體阻滯劑治療心力衰竭的療效，包括其在降低患者血壓、心血管死亡率等方面的效果；（2）心力衰竭的藥物治療；（3）沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并CKD的療效；（4）沙庫巴曲纈沙坦的成本-效果分析；（5）沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭患者氧化應(yīng)激的影響。結(jié)果見圖5。

圖5 中英文文獻關(guān)鍵詞的聚類分析圖譜

2.5 納入文獻的突現(xiàn)詞分析

突現(xiàn)詞反映了某節(jié)點在某個時間段內(nèi)較高的活躍程度，可用于預(yù)測該研究領(lǐng)域的新興趨勢[5]。本研究得到中英文文獻突現(xiàn)詞各10個：中文文獻中，突現(xiàn)強度較高的心力衰竭、高血壓、腦啡肽酶抑制劑等關(guān)鍵詞最早出現(xiàn)于2014 年，結(jié)束于2018—2019 年；英文文獻中，雙盲、利鈉肽、保留射血分數(shù)等關(guān)鍵詞最早出現(xiàn)于2013年，結(jié)束于2015—2016年，表明沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)研究的更新迭代速度較快。近幾年出現(xiàn)的中英文關(guān)鍵詞達格列凈、腎臟疾病、氧化應(yīng)激，可能是沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)研究的前沿主題。結(jié)果見表3。

表3 中英文文獻的突現(xiàn)詞分析結(jié)果

3 討論

3.1 沙庫巴曲纈沙坦的研究現(xiàn)狀

本研究共納入了1 193 篇中文文獻和1 060 篇英文文獻。從年發(fā)文量來看，沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)研究的年發(fā)文量呈上升趨勢，尤其是2018年后該藥的熱度迅速上漲，表明其受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛、持續(xù)的關(guān)注。沙庫巴曲纈沙坦的主要發(fā)文國家/地區(qū)是美國，我國的發(fā)文量位于世界第3位。國內(nèi)研究團隊間、國內(nèi)外研究團隊間缺乏合作交流，表明國內(nèi)研究團隊的科研力量比較單一，需要加強與其他機構(gòu)的聯(lián)系和交流，提高影響力。而國外研究團隊構(gòu)建了比較緊密的合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，這不僅可以促進學(xué)者共享學(xué)術(shù)信息，而且可以為該藥的臨床應(yīng)用提供更加全面的數(shù)據(jù)支撐，從而助力整個領(lǐng)域的發(fā)展。

3.2 沙庫巴曲纈沙坦的研究熱點

心力衰竭和高血壓一直是中英文文獻的共同熱點。心力衰竭的研究開始主要集中在HFrEF 方面，如PARADIGM-HF 研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可降低HFrEF 患者的再住院率和死亡率[1]；Packer 等[6]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可改善非致死性HFrEF患者惡化的指標，延緩其病情發(fā)展進程。隨著研究的深入，相關(guān)文獻逐漸由心力衰竭轉(zhuǎn)向HFpEF 等其他類型[7—9]，隨后聚焦于心力衰竭患者的不同治療時期和心力衰竭合并高血壓等[10—11]。此外，沙庫巴曲纈沙坦用于高血壓的研究則主要關(guān)注不同人群的降壓效果，如在輕中重度高血壓、老年單純收縮期高血壓、鹽敏感性高血壓和高血壓伴腎功能不全的患者中，沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果均優(yōu)于纈沙坦和奧美沙坦，且在最大使用劑量下，沙庫巴曲纈沙坦可能有額外的靶器官保護作用[12]。本研究結(jié)果顯示，中文文獻的研究熱點還包括心肌梗死、擴張型心肌病和糖尿病，具體涉及沙庫巴曲纈沙坦治療急性ST段抬高型心肌梗死[13]、急性前壁心肌梗死合并急性心功能不全[14]、兒童擴張型心肌病[15]、心力衰竭合并2型糖尿病[16]等；而英文文獻的研究熱點還包括CKD，具體涉及沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF 合并CKD[17]、HFpEF 合并CKD[18]等。上述研究內(nèi)容國內(nèi)外均有報道，表明中英文文獻在研究趨勢上具有一致性。

沙庫巴曲纈沙坦自上市以來已在全球獲批HFrEF、高血壓、HFpEF 共3 個適應(yīng)證。現(xiàn)階段，該藥在其他疾病治療中的作用已成為研究熱點，但能否進一步擴大適應(yīng)證還需要更多的數(shù)據(jù)支持。中英文文獻的研究熱點存在一定差異：中文文獻中，相關(guān)研究更注重沙庫巴曲纈沙坦與中藥的聯(lián)合應(yīng)用，如沙庫巴纈沙坦聯(lián)合芪藶強心膠囊[19]等；而英文文獻則在心力衰竭患者的用藥管理和藥物經(jīng)濟學(xué)評價方面有較高熱度，如伴有多種并發(fā)癥心力衰竭患者的用藥管理[20]、嚴重肥胖心力衰竭患者的用藥管理[21]、使用心臟植入式電子設(shè)備心力衰竭患者的用藥管理[22]、心力衰竭患者的用藥經(jīng)驗性管理[23]等，此外還涉及成本-效果分析等藥物經(jīng)濟學(xué)研究[24]。隨著沙庫巴曲纈沙坦在國內(nèi)的價格下調(diào)，從某種意義上來說，該藥的可及性和覆蓋率將有所提高，然而與之相關(guān)的國內(nèi)研究尚存在一定空白。

3.3 沙庫巴曲纈沙坦的研究前沿

本研究結(jié)果顯示，中文文獻主要集中于沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合達格列凈治療心力衰竭和心力衰竭合并糖尿病等。有研究表明，無論患者是否合并糖尿病，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合達格列凈都可改善心力衰竭患者的遠期預(yù)后[25—26]。英文文獻則主要集中于沙庫巴曲纈沙坦治療CKD、終末期腎臟病和糖尿病腎病等腎臟疾病。有研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭患者，特別是對老年患者、HFrEF 患者具有腎功能保護作用，而對非心力衰竭患者的腎臟保護作用則缺乏足夠證據(jù)[27]。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦改善患者氧化應(yīng)激水平也是英文文獻近兩年的研究熱點。抗氧化能力受損會使細胞凋亡，從而促進心臟、腎臟等疾病的惡化。有研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可使CKD 模型大鼠的核轉(zhuǎn)錄因子紅系2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）核轉(zhuǎn)位增多，從而使Nrf2通路處于激活狀態(tài)，減輕氧化應(yīng)激并減少細胞凋亡[28]。目前，關(guān)于該藥的心腎保護作用機制仍處于探索階段，期待未來開展更多研究。

4 結(jié)語

沙庫巴曲纈沙坦獲得了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，我國學(xué)者和研究團隊需進一步加強國內(nèi)外的學(xué)術(shù)交流；相關(guān)科研人員可基于沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭、高血壓及相關(guān)合并癥的應(yīng)用開展研究，其合并癥包括心肌梗死、擴張型心肌病、糖尿病、腎臟疾病等，也可就沙庫巴曲纈沙坦改善氧化應(yīng)激水平、與達格列凈聯(lián)合治療效果評價等方面開展研究。本研究的局限性為：（1）本研究僅對中國知網(wǎng)、Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫中的文獻進行了分析，未檢索其他數(shù)據(jù)庫；（2）外文文獻僅為英文文獻，可能忽略了其他語種的高質(zhì)量文獻；（3）未進行高被引文獻分析，可能無法全面展示研究熱點；（4）可能未納入更多更新的文獻，有待后續(xù)進一步完善。