毛嬌嬌，曹國(guó)文，朱 珠，陶 宏，許 峰 （蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215004）

細(xì)菌耐藥已成為威脅人類健康的主要因素之一。近年來，由于碳青霉烯類藥物的廣泛使用，碳青霉烯類耐藥革蘭氏陰性菌（carbapenem-resistant organism，CRO）檢出率逐年增加。由于該類菌株可寄生于腸道長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，從而導(dǎo)致耐藥菌在醫(yī)院播散，最終引發(fā)院內(nèi)感染[1—2]，給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。與碳青霉烯類敏感菌相比，CRO 感染的臨床治療負(fù)擔(dān)更大，包括更長(zhǎng)的住院時(shí)間、更高的感染相關(guān)死亡率和更高的醫(yī)療費(fèi)用[3]。有研究表明，碳青霉烯類耐藥是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。因此，有效的抗菌藥物治療是控制CRO 感染、提高患者生存率的關(guān)鍵，但目前用于CRO 感染的抗菌藥物較少，且最優(yōu)治療策略的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限。

頭孢他啶阿維巴坦鈉（ceftazidime and avibactam sodium，CAZ/AVI）是一種新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑[5]。相較于以往的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，CAZ/AVI 具有獨(dú)特的理化性質(zhì)及空間構(gòu)象，可發(fā)揮穩(wěn)定、長(zhǎng)效的抑菌作用[1]。除超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBL）外，AVI 對(duì)AmpC 酶、OXA-48D類酶和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemase，KPC）等均具有良好的抑制作用，是治療CRO 感染的新選擇。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)于CAZ/AVI治療CRO感染的療效與安全性尚未明確，基于此，本研究回顧性評(píng)價(jià)了CAZ/AVI治療CRO感染的療效與安全性，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2019 年9 月—2022 年3 月于蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院治療的CRO感染患者的資料。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡≥18 歲；（2）接受CAZ/AVI 或硫酸多黏菌素B治療≥72 h；（3）至少培養(yǎng)出1種CRO菌株。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）CRO定植菌（每株細(xì)菌由醫(yī)師與臨床藥師根據(jù)宿主情況、細(xì)菌因素、抗菌藥物影響等共同判斷）攜帶者；（2）疾病處于終末期且存在嚴(yán)重不可逆并發(fā)癥者；（3）數(shù)據(jù)缺失者。本研究方案經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，審查決定號(hào)為JD-HG-2022-70。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入96 例患者，按治療方案的不同分為對(duì)照組（48 例）和觀察組（48 例）。兩組患者的年齡、性別、急性生理與慢性健康Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評(píng)分、序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分、合并癥、感染部位等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 治療方案

對(duì)照組患者靜脈滴注注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022631，規(guī)格50萬單位）50萬單位，q12 h；腎功能不全或接受CRRT者均不進(jìn)行劑量調(diào)整。觀察組患者以微量泵持續(xù)靜脈泵入注射用CAZ/AVI（意大利ACS Dobfar S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)H20190038，規(guī)格2.5 g）2.5 g，q8 h，持續(xù)2 h；腎功能不全者根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，接受CRRT者不進(jìn)行劑量調(diào)整。兩組均有患者聯(lián)合使用了其他抗CRO感染藥物，如碳青霉烯類、替加環(huán)素等。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效

根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》將臨床療效分為——（1）有效：癥狀、體征、病原微生物學(xué)和各項(xiàng)檢驗(yàn)、檢查指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)；（2）無效：患者病情未改善或加重，需更換其他抗菌藥物[6]。有效率＝有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 微生物學(xué)療效

根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》將微生物學(xué)療效分為——（1）清除：用藥后感染部位未培養(yǎng)出原病原菌；（2）部分清除：用藥后感染部位有1種或多種病原菌被清除，或病原菌菌量明顯減少；（3）假定清除：用藥后癥狀、體征消失，但未獲得標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果；（4）未清除：用藥后感染部位仍培養(yǎng)出原病原菌或其他新的病原菌，且菌量未減少或增加；（5）假定未清除：無效且未獲得標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果[6]。微生物清除率＝（清除例數(shù)+部分清除例數(shù)+假定清除例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前和治療后（停藥后3 d）的體溫、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、C 反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）；停藥后28 d，觀察兩組患者的預(yù)后情況，包括康復(fù)出院、轉(zhuǎn)普通病房、死亡情況；記錄兩組患者治療期間腹瀉、藥物性肝損傷、急性腎損傷、神經(jīng)系統(tǒng)異常等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析影響療效的因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組中有33例患者為有效，有效率為68.75%；對(duì)照組中有23例患者為有效，有效率為47.92%；觀察組患者的有效率顯著高于對(duì)照組（P＝0.038）。

2.2 兩組患者的微生物學(xué)療效比較

觀察組患者的微生物清除率顯著高于對(duì)照組（P＝0.021），結(jié)果見表2。此外，觀察組未清除患者中有1 例檢出CAZ/AVI耐藥菌株，對(duì)照組患者未檢出多黏菌素B耐藥菌株。

2.3 兩組患者治療前后體溫、WBC、PCT、CRP比較

治療前，兩組患者的體溫、WBC、PCT、CRP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的體溫、PCT、CRP均顯著低于同組治療前，且觀察組CRP顯著低于同期對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者治療后的WBC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后體溫、WBC、PCT、CRP 比較（±s）

表3 兩組患者治療前后體溫、WBC、PCT、CRP 比較（±s）

a：與同組治療前比較，P＜0.05；b：與同期對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組（n＝48）觀察組（n＝48）CRP/（mg/L）126.08±81.53 79.08±46.14a 158.74±85.28 40.57±43.26ab時(shí)間點(diǎn)治療前治療后治療前治療后體溫/℃38.17±1.13 37.45±0.88a 37.85±0.92 37.06±0.71a WBC/（×109 L—1）11.73±6.62 10.50±3.69 11.78±8.82 10.04±2.76 PCT/（ng/mL）7.54±16.00 0.71±0.72a 10.19±21.30 1.15±1.14a

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較

治療28 d后，兩組的康復(fù)出院、轉(zhuǎn)普通病房、死亡患者比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 兩組患者預(yù)后情況比較[例（%）]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，兩組患者腹瀉、藥物性肝損傷、急性腎損傷、神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)生率及總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.6 影響療效的因素分析

根據(jù)臨床療效將患者分為有效組（56 例）和無效組（40例），以患者年齡、性別、合并癥等為指標(biāo)進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，高齡、肺部感染、接受CRRT及單藥治療可能是導(dǎo)致CRO感染治療無效的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），使用CAZ/AVI、延長(zhǎng)用藥療程、聯(lián)合碳青霉烯類可能是提高治療有效率的有利因素（P＜0.05）。結(jié)果見表6。

表6 影響療效的單因素分析結(jié)果

將上述分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，肺部感染、接受CRRT 治療可能是導(dǎo)致CRO 感染治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用CAZ/AVI、延長(zhǎng)用藥療程可能實(shí)現(xiàn)臨床獲益。結(jié)果見表7。

表7 影響療效的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心的研究數(shù)據(jù)表明，美國(guó)每年約有280 萬例耐藥菌感染患者，其中約有3.5 萬人死亡[7]。近年來，我國(guó)CRO 檢出率逐年增加[8]。2022 年CHINET 監(jiān)測(cè)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）的檢出率已從2005 年的2.9%上升至2022 年的27.5%（耐美羅培南數(shù)據(jù)）[9]。目前，用于治療CRO 感染的抗菌藥物較少，可能有效的藥物主要包括CAZ/AVI、多黏菌素和替加環(huán)素等。CAZ/AVI 是于2015 年2 月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。1 項(xiàng)CAZ/AVI 用于嚴(yán)重革蘭氏陰性菌感染患者的Meta分析（12 項(xiàng)研究、4 951 例患者）結(jié)果顯示，與碳青霉烯類、黏菌素類比較，CAZ/AVI能顯著降低患者病死率，提高臨床療效[10]，但納入研究的病原菌大多不是CRO 菌株，參考價(jià)值有限。CAZ/AVI 在我國(guó)上市時(shí)間較短，用于CRO 感染的臨床數(shù)據(jù)有限，故該藥能否成為治療CRO感染的新選擇尚需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的有效率和微生物清除率均顯著高于對(duì)照組，且治療后兩組患者的體溫、PCT、CRP均顯著降低，且觀察組CRP顯著低于對(duì)照組，表明CAZ/AVI在治療CRO感染方面的效果可能優(yōu)于多黏菌素B。1 項(xiàng)回顧性研究納入了37 例接受CAZ/AVI治療的CRO 感染患者，其臨床有效率為59%[11]，略低于本研究的68.75%，這可能與上述文獻(xiàn)納入的患者中有30%為實(shí)體移植者，免疫功能較低，存在反復(fù)感染和尿路定植，且有30%的抗微生物治療失敗患者存在CAZ/AVI耐藥有關(guān)。1項(xiàng)CAZ/AVI和多黏菌素治療CRKP感染的療效比較研究表明，使用CAZ/AVI或多黏菌素者的30 d 病死率分別為8%、33%，CAZ/AVI 組患者的病死率低于多黏菌素組[12]，也低于本研究的死亡患者比例。其原因可能與納入患者的致病菌種類存在差異有關(guān)：本研究除CRKP感染患者外，還納入了耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染患者，這可能會(huì)導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。在安全性方面，兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩藥的安全性相當(dāng)。

Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，肺部感染、接受CRRT治療可能是導(dǎo)致CRO 感染治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究指出，藥物在肺泡上皮襯液中的平均濃度遠(yuǎn)低于血漿濃度[13—14]，未達(dá)到CRO抗菌治療目標(biāo)濃度可能是肺部感染患者療效欠佳的原因。重癥患者體內(nèi)藥物的分布容積較大，接受CRRT時(shí)藥物清除率高，體內(nèi)藥物暴露不足，也可能導(dǎo)致療效降低。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)用藥療程可能實(shí)現(xiàn)臨床獲益。既往有文獻(xiàn)報(bào)道，4～9 d的短療程治療會(huì)顯著增加患者的病死率[15]。本研究中，無效組患者的平均用藥療程為9.48 d，與既往研究相似。但用藥療程受多種因素影響，盲目延長(zhǎng)用藥療程可能會(huì)導(dǎo)致治療過度，抗菌藥物選擇壓力過大，而療程不足又會(huì)導(dǎo)致治療失敗，臨床應(yīng)權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎選擇。

已有多個(gè)文獻(xiàn)、指南推薦聯(lián)合用藥用于改善CRO感染患者的臨床結(jié)局和防止耐藥的發(fā)生[1，8，16—17]，且聯(lián)合用藥與患者較低的病死率相關(guān)[18]。本研究的單因素分析結(jié)果顯示，聯(lián)合碳青霉烯類藥物可能具有更好的臨床療效。國(guó)內(nèi)報(bào)道指出，對(duì)于產(chǎn)KPC 的腸桿菌科細(xì)菌感染，CAZ/AVI 聯(lián)合美羅培南可能更有效，提示CAZ/AVI聯(lián)合碳青霉類藥物可能對(duì)CRO感染治療有益[19]。

綜上所述，CAZ/AVI 治療CRO 感染的療效和安全性均較好，適當(dāng)延長(zhǎng)用藥療程可能會(huì)獲得更高的有效率，而肺部感染或接受CRRT可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗。本研究的局限性為：（1）本文為回顧性研究，研究對(duì)象并未隨機(jī)分配；（2）CAZ/AVI的臨床應(yīng)用時(shí)間較短，納入的患者樣本量有限，且用藥初期未常規(guī)開展CAZ/AVI藥敏試驗(yàn)，故尚不能明確治療無效的患者是否存在耐藥。