鄧琳,沈潔,簡福梅,趙志斌

作者單位: 364000 福建省龍巖市,福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院

可逆性后部腦病綜合征(PRES),是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,該綜合征最初由Hinchey等[1]提出,將其描述為一種可逆性的后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)以神經(jīng)體征和癥狀以及獨特的影像學(xué)表現(xiàn)為特征,最常見的癥狀是頭痛、精神狀態(tài)改變、癲癇和視覺障礙。PRES與多種臨床疾病有關(guān),包括惡性腫瘤和抗腫瘤藥?？ㄣK臨床廣泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤的治療[2];其不良反應(yīng)多見于血液系統(tǒng)毒性、肝毒性、胃腸道反應(yīng)等,但引起PRES的病例鮮于報道。本文通過對卡鉑引起PRES不良反應(yīng)的文獻進行分析,旨在為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed 、Medline和Springer數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫至2020年12月。中文檢索詞為“卡鉑”“后部白質(zhì)腦病”;英文檢索詞為“Paraplatin”“posterior reversible”等,檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的醫(yī)藥期刊上關(guān)于卡鉑個案報道,逐篇查閱,剔除重復(fù)報道或病例來源于同一篇文獻,得到符合條件的個案報道12篇[3-14],共12個案例,國內(nèi)作者未見文獻報道,均為國外文獻。采用回顧性研究方法,詳細閱讀相關(guān)個案報道,提取相關(guān)信息(患者性別、年齡、原患疾病、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及治療措施等)進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 查閱到卡鉑致PRES相關(guān)個案報道12篇,均為國外文獻,其中英文9篇,法文1篇,日文1篇,丹麥文1篇。納入病例12例,其中男1例,女11例,年齡29～69歲,≥60歲者7例。患者原發(fā)疾病涉及肺癌(6例),乳腺癌(2例),淋巴癌(2例),宮頸癌(1例),子宮癌肉瘤(1例),其中以肺癌居多,見表1。

2.2 用藥情況及不良反應(yīng)發(fā)生的時間 12例PRES最早發(fā)生在用藥的第1周期,最晚為化療第6個周期,其中2例先接受順鉑方案化療,在接受卡鉑化療方案的第1周期均發(fā)生PRES,見表2。

表2 卡鉑致PRES的發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸

2.3 患者用藥情況及劑量 12例PRES患者均為聯(lián)合用藥,其中TC方案(紫杉醇+卡鉑)方案3例,卡鉑+依托泊苷方案1例,卡鉑+吉西他濱方案1例,含分子靶向藥物方案4例,基于順鉑的方案2例(先接受順鉑5～6個周期后,再給予卡鉑相關(guān)方案),見表1。對于用法用量,卡鉑一般按AUC為4～6計算計劑量:根據(jù)既往治療及聯(lián)合化療用藥選擇AUC值,根據(jù)Calvert公式計算:用藥劑量(mg)=(計劃選擇AUC計算值)×[(肌酐清除率)+25]。本研究6例患者用法用量符合說明書要求,3例未提及給藥劑量,3例未提及患者體表面積及肌酐清除率而無法評估。

2.4 PRES的臨床表現(xiàn)與相關(guān)檢查 12例患者使用卡鉑出現(xiàn)PRES的臨床表現(xiàn)中癲癇樣癥狀7例,其中1例失去知覺、尿失禁;表現(xiàn)為急性短暫性腦病3例,主要癥狀為視物模糊,嘴角下垂,精神狀態(tài)改變;出現(xiàn)雙跖反應(yīng)1例;突發(fā)皮質(zhì)性失眠1例。12例患者中MRI提示主要為左右枕區(qū)、雙側(cè)額葉皮質(zhì)異常及皮質(zhì)水腫,其中伴有高血壓6例,血壓正常4例,無血壓記錄2例。

2.5 ADR關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果 依照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》對本文12篇個案報道中ADR嚴重程度及與卡鉑的相關(guān)性進行評價,12例評價結(jié)果均為“可能”。

3 討 論

卡鉑為第二代鉑類抗腫瘤藥物,難以通過血腦屏障,卻與周圍神經(jīng)有很高的親和力,因此神經(jīng)毒性以劑量限制性的周圍神經(jīng)毒性為多見,發(fā)生率為4%,而中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性較罕見,卡鉑引起PRES更是鮮于報道,也因此易被臨床忽視。

本研究納入12例報道中,≥60歲者7例,這與該年齡段癌癥發(fā)病率較高有關(guān),且中老年患者生理功能下降,影響藥物的吸收、分布、代謝,易發(fā)生不良反應(yīng);男女比例1∶11,女性患病率更高,因本研究樣本量有限,該綜合征是否有明顯性別差異尚未定論,有報道可能與女性雌激素有關(guān)。雌激素與內(nèi)皮功能障礙有關(guān),并且可以影響許多血管介質(zhì),如內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)等[15-16]。然而,抗腫瘤藥、雌激素和內(nèi)皮細胞在PRES發(fā)展中的相互作用還需要進一步闡明。

PRES的發(fā)病機制尚不清楚,目前主要傾向于腦的高灌注學(xué)說和內(nèi)皮功能障礙學(xué)說[17]。正常情況下,人腦血流具有自動調(diào)節(jié)機制,通過小動脈收縮和擴張維持恒定的腦血流量。血壓明顯升高,破壞了腦血流的自動調(diào)節(jié)能力,由此產(chǎn)生了腦過度灌注,可能會導(dǎo)致血腦屏障的破壞,從而使血管液體滲出,產(chǎn)生血管源性水腫。內(nèi)皮功能障礙學(xué)說可發(fā)生在血壓正常的患者中,通常與先兆子癇或細胞毒性藥物治療有關(guān),細胞毒性藥物對血管內(nèi)皮有直接毒性,導(dǎo)致毛細血管滲漏、血管屏障破壞,進而引發(fā)血管源性水腫。高血壓是與PRES相關(guān)的最常見特征,特別是對于患有PRES的高血壓患者,在本評價中有部分血壓正常的患者也出現(xiàn)該綜合征,查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)越來越多的人注意到血壓正常的患者也可能出現(xiàn)該綜合征,在所有PRES的病例中,有20%～40%病例報道血壓正?；蜉p度升高[18]。高血壓是PRES發(fā)展的重要的共存危險因素,但還應(yīng)檢查化療藥物在PRES發(fā)病機制中的潛在影響。

該綜合征的發(fā)作時間因治療方案的不同而無法評估,但其范圍從化療的第一周期至化療最后一個周期,其中2例先接受5～6個周期的順鉑化療后,改用卡鉑方案后發(fā)展為PRES,這與卡鉑相關(guān)還是與鉑累積劑量相關(guān)仍未清楚,有報道鉑累積劑量為200～300 mg/m2易發(fā)生PRES[19]。目前,卡鉑致PRES較罕見,其發(fā)生機制不明確,主要考慮卡鉑對血管內(nèi)皮有直接毒性,破壞血腦屏障,損害自身調(diào)節(jié)機制,導(dǎo)致血管收縮、低灌注,進而導(dǎo)致缺血和水腫[20]。還有4例使用卡鉑的同時接受了分子靶向藥物。分子靶向藥物通過減少VEGF的產(chǎn)生和激活抗血管生成因子阻斷腫瘤血管生成,同時還可升血壓[21]。曲妥珠單抗與化學(xué)療法的結(jié)合以往已被報道可引起PRES,很難確定是分子靶向藥物本身,還是化學(xué)治療或組合物引起該事件。多西他賽與曲妥珠和鉑化合物結(jié)合時也可引起PRES。截至目前,尚未發(fā)現(xiàn)任何單一的化學(xué)治療劑或治療方案與PRES相關(guān),涉及的藥物有化療藥、免疫抑制劑、分子靶向藥物[22],見表3。根據(jù)SFDA網(wǎng)站發(fā)布的2021年第1期藥物警戒,加拿大警示含卡鉑產(chǎn)品的PRES風(fēng)險,評估認為使用含卡鉑產(chǎn)品與PRES風(fēng)險之間存在可能的關(guān)聯(lián)。加拿大衛(wèi)生部建議更新卡鉑安全性信息,以涵蓋PRES風(fēng)險[23]。因此卡鉑在聯(lián)合其他化療方案時,會增加PRES不良反應(yīng)的發(fā)生,應(yīng)密切監(jiān)測。

表3 引起PRES的抗腫瘤治療

綜上所述,卡鉑致PRES較罕見。在臨床治療中要重視卡鉑引起的PRES,特別是聯(lián)合其他化療藥物,雖然PRES是一種可逆性疾病,一段時間后可自行消退,但對患者的心理影響及后續(xù)治療不容忽視,因此應(yīng)加強用藥全過程監(jiān)測,應(yīng)監(jiān)測異常的血壓波動及機體電解質(zhì)情況,減少不良反應(yīng)及控制不良反應(yīng)的嚴重程度。一旦出現(xiàn)PRES應(yīng)停止使用細胞毒性藥物,采用降壓藥物治療高血壓和實施措施糾正電解質(zhì)異常,在癲癇發(fā)作的急性發(fā)作期應(yīng)開始使用抗癲癇藥物。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。