張瑜,趙晨,李偉俊

作者單位: 310000 杭州市,浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院臨床藥學部

胃腸道腫瘤發(fā)病因素廣泛,其發(fā)病隱匿,常在首次臨床確診時即為晚期,而且有30%以上的患者存在轉移,其中肝臟是其轉移的主要靶器官[1]。胃腸道腫瘤肝轉移發(fā)生率高,盡管手術切除是實現治愈的有效途徑,但適合進行手術治療的患者<20%[2]。因此,目前藥物及手術治療的目的是控制胃腸道腫瘤肝轉移和(或)增加患者手術的可能。5-氟尿嘧啶(5-FU)是治療胃腸道腫瘤肝轉移有效的基礎化療藥物,但5-FU長期使用不但因靶位基因突變易出現耐藥,且使用時需中心靜脈置管和間斷沖管換藥,而雷替曲塞的出現和研究可能緩解以上不良事件。雷替曲塞作為一種抗代謝類抗腫瘤藥物,能直接且特異性抑制胸苷酸合成酶(TS)導致DNA結構斷裂引發(fā)癌細胞進入凋亡模式,對比5-FU有明顯的優(yōu)勢,能單獨使用,也能用于5-FU耐藥的患者。雷替曲塞的半衰期比5-FU長,每3周給藥1次,利于縮短患者住院時間。Shao等[3]研究表明,雷替曲塞聯(lián)合化療用于結直腸癌肝轉移的有效性、耐受性良好且毒性低。Ghiringhelli等[4]研究表明,雷替曲塞能用于5-FU耐藥的結直腸癌肝轉移。本研究匯集目前基于雷替曲塞或5-FU的化療方案臨床獲得的隨機對照試驗(RCTs)成果進行系統(tǒng)Meta分析,目的在于比較雷替曲塞聯(lián)合化療方案與5-FU聯(lián)合化療方案治療胃腸道腫瘤肝轉移的有效性及安全性,為臨床優(yōu)化藥物以及給藥方式選擇提供有力依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略與篩查 選擇萬方、維普、知網、浙江大學圖書館、Cochrane圖書館、EMbase、Web of Science、PubMed、中國期刊全文數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫等,檢索下載符合納入標準及相關背景知識文獻。檢索時間范圍從數據庫建立至2021年11月。中文檢索詞:雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、肝、隨機對照試驗。英文檢索詞:Raltitrexed,5-FU,Liver,random control trial。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準:(1)比較雷替曲塞與5-FU治療胃腸道腫瘤肝轉移的RCTs;(2)研究對象為胃腸道腫瘤肝轉移患者,患者的來源、性別、年齡不限;(3)干預措施:試驗組為雷替曲塞聯(lián)合化療組,對照組為5-FU聯(lián)合化療組;(4)結局指標:包括療效結局指標(總有效率和臨床獲益率)和安全性結局指標(惡心嘔吐、轉氨酶升高、白細胞減少)。

1.2.2 排除標準:(1)無法下載的文獻;(2)不能準確明示治療結果的文獻;(3)藥物毒理實驗、會議論文摘要、新聞通訊稿、綜述及非RCTs;(4)路線設計有爭議的文獻。

1.3 納入文獻的質量評價 本研究由2名研究負責人按納入與排除標準閱讀后利用表格法記錄進行文獻篩選提取數據并交叉核對,產生的問題由第3名研究負責人審核確認。數據相關內容包括:(1)信息:納入文獻的第1作者、發(fā)表年份及治療方案等。(2)研究內容:樣本量、治療結果及不良反應,納入研究評估指標的具體數據、研究的發(fā)表偏倚因素等,并制成表格。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2名研究負責人利用Cochrane Handbook的系統(tǒng)偏倚評價方法對納入文獻質量進行列表評估,根據相關數據利用ReviewMan 5.3軟件繪制數據圖。內容主要為:(1)隨機方法是否明確;(2)分配是否隱藏;(3)對患者和研究者盲法;(4)結果評價盲法;(5)隨訪數據完整性;(6)選擇性報告結果;(7)其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學方法 本研究通過ReviewMan 5.3軟件進行Meta分析。采用Cochrane χ2檢驗I2值分析各研究項之間的異質性大小。當P≥0.1且I2≤50%時,選擇固定效應模型;當P<0.1且I2>50%時,選擇隨機效應模型。本研究通過相對危險度(RR)及95%置信區(qū)間(95%CI)對試驗組和對照組的總有效率、臨床獲益率及各納入的不良反應的發(fā)生率等效應量進行匯總分析。通過漏斗圖對數據中風險偏倚進行分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索步驟與結果 檢索所有數據庫匯總文獻共986篇。依照納入與排除標準,最終確定符合要求的文獻14篇,納入患者942例(試驗組491例,對照組451例)。文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 納入文獻篩選步驟

2.2 納入文獻的質量評價 納入的14項[5-18]研究均以總有效率和臨床獲益率為主要評價指標。13項[5-13,15-18]研究涉及惡心嘔吐,8項[6-7,9-10,12,15,17-18]研究涉及轉氨酶升高,11項[6-7,9-13,15-18]研究涉及白細胞減少。8項[6-9,11-14]研究資料與方法中提及隨機字樣,3項[5,15-16]研究以隨機數字表法分組,2項[17-18]研究為回顧性分析研究。所有匯入文獻均未提及盲法和隱藏字樣,見圖2。

圖2 納入文獻Cochrane偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率:14項評價基于雷替曲塞或5-FU化療治療胃腸道腫瘤肝轉移的總有效率,各項之間不存在明顯異質性(P=0.19,I2=25%),故選用固定效應模型。結果顯示:試驗組相較對照組總有效率的RR值為1.55(95%CI:1.34～1.80),見圖3。

圖3 對照組與試驗組患者總有效率森林圖

2.3.2 臨床獲益率:14項評價基于雷替曲塞或5-FU化療治療胃腸道腫瘤肝轉移的臨床獲益率,各項之間有明顯異質性(P=0.003,I2=58%),故選用隨機效應模型。結果顯示:試驗組相較對照組臨床獲益率的RR值為1.19(95%CI:1.07～1.33),見圖4。

圖4 對照組與試驗組患者臨床獲益率森林圖

2.3.3 安全性:匯總各研究項評估了基于雷替曲塞或5-FU化療治療胃腸道腫瘤肝轉移的主要不良反應惡心嘔吐、轉氨酶升高和白細胞減少的相對危險發(fā)生率,各項研究之間不存在明顯異質性(P>0.1,I2<50%),故選用固定效應模型進行分析。結果顯示:試驗組相較對照組不良反應惡心嘔吐的RR值為0.80(95%CI:0.67～0.95);轉氨酶升高的RR值為1.28(95%CI:1.07～1.53);白細胞減少的RR值為0.83(95%CI:0.65～1.05)。

2.4 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖分析法對納入的14項研究的總有效率和臨床獲益率繪制漏斗圖評價其發(fā)表偏倚。結果顯示14項研究效應點均呈完全對稱的倒漏斗形分布,提示偏倚小,結果可靠,見圖5。

A.總有效率

B.臨床獲益率圖5 基于雷替曲塞或5-FU化療治療胃腸道腫瘤肝轉移的漏斗圖

3 討 論

雷替曲塞方案與5-FU方案相比化療效果相似,優(yōu)勢在于雷替曲塞能繼續(xù)用于5-FU化療耐藥的患者且不良反應發(fā)生率低。目前報道顯示雷替曲塞很可能會替代5-FU成為更符合要求的抗代謝類葉酸類似物[19]。本次研究評價了基于雷替曲塞或5-FU化療治療胃腸道腫瘤肝轉移的療效和安全性,結果顯示:基于雷替曲塞或5-FU化療治療胃腸道腫瘤肝轉移,試驗組相較對照組總有效率和臨床獲益率的RR值分別為[1.55(95%CI:1.34～1.80),P<0.05]和[1.19(95%CI:1.07～1.33),P<0.05]。以上數據證明雷替曲塞聯(lián)合化療相較5-FU聯(lián)合化療對胃腸道腫瘤肝轉移具有更好的療效和控制率。以上分析結果有待未來大量臨床試驗驗證。

基于雷替曲塞聯(lián)合化療相較5-FU聯(lián)合化療治療胃腸道腫瘤肝轉移的不良反應惡心嘔吐的RR值為0.80(95%CI:0.67～0.95);轉氨酶升高的RR值為1.28(95%CI:1.07～1.53);白細胞減少的RR值為0.83(95%CI:0.65～1.05)。根據以上分析結果,雷替曲塞聯(lián)合化療相較5-FU聯(lián)合化療胃腸道及血液系統(tǒng)不良反應較少,但轉氨酶升高的可能性較高,與目前關于雷替曲塞肝損傷的報道相吻合。本研究肝損傷分析結果雖不存在統(tǒng)計學意義,但是在治療過程中仍然需要密切監(jiān)測。5-FU能引起心臟毒性反應,而雷替曲塞很少引起新的心臟不良反應,但本次納入的研究中李恒平等[11]和劉文稚等[12]研究記錄出現有個別心臟毒性。因此在選用雷替曲塞治療胃腸道腫瘤肝轉移時仍需監(jiān)測肝腎功能、心功能及血常規(guī)等。

本次Meta分析發(fā)現雷替曲塞聯(lián)合化療對比5-FU聯(lián)合化療治療胃腸道腫瘤肝轉移有較好的療效和安全性,分析過程安全可靠,可為臨床用藥及患者知情選擇提供科學依據。不足之處在于納入的14項研究在數量及質量上存在一定問題,如隱匿問題等。因此還需通過今后大量高質量RCTs對以上綜合分析結果進行驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。