李亞佳,劉玲艷,楊平雄,黃艷華,何功浩△

(1.大理大學(xué)藥學(xué)院,云南 大理 671000;2.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院臨床藥學(xué)科,云南 昆明 650032)

乳腺癌(breast cancer,BC)是嚴(yán)重危害人體健康的惡性腫瘤之一,據(jù)2020年流行病學(xué)調(diào)查顯示,全球有226萬(wàn)例BC患者,是最致命的婦女惡性腫瘤[1,2]。此外,BC有多種分型,預(yù)后也不盡相同,臨床上約有30%的BC患者是人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽(yáng)性,有低分化、侵襲性強(qiáng)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高等生物學(xué)特點(diǎn),且臨床治療難度大,總體生存率低[3]。目前臨床上針對(duì)HER2陽(yáng)性BC患者,酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)靶向藥物曲妥珠單抗(Trastuzumab,TRA)具有較好療效。然而隨著TRA用藥時(shí)間的延長(zhǎng)和廣泛應(yīng)用,其安全問(wèn)題尤為值得關(guān)注。此外有研究表明TKI靶向藥物的肝毒性和胃腸道反應(yīng)是其主要的副作用[4],但迄今為止關(guān)于TRA單用或與之聯(lián)合用藥治療HER2陽(yáng)性BC引起的肝毒性和胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道較少且研究結(jié)果仍存在較大爭(zhēng)議[5-10],因此,本文擬進(jìn)行全面的Meta分析與評(píng)價(jià),期望為TRA的臨床合理應(yīng)用提供更多參考依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的中英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對(duì)象:組織病理學(xué)確診為HER2陽(yáng)性BC患者;(3)干預(yù)措施:實(shí)驗(yàn)組為TRA單用或與其他化療藥物聯(lián)用,對(duì)照組為不使用TRA治療;(4)結(jié)局指標(biāo):丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase,AST)升高的發(fā)生率,腹瀉、嘔吐、惡心不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)綜述、會(huì)議論文、個(gè)案報(bào)道、信件及動(dòng)物實(shí)驗(yàn);(2)無(wú)上述任何一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo),數(shù)據(jù)不完整,無(wú)法獲取全文的研究;(3)重復(fù)發(fā)表的研究;(4)納入了其他腫瘤患者的研究。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2022年3月15日,以“HER2 positive breast cancer”、“Trastuzumab”、“Adverse reaction”為英文檢索詞,以“HER2陽(yáng)性乳腺癌”、“曲妥珠單抗”、“不良反應(yīng)”為中文檢索詞,并追蹤相關(guān)引文。

1.3 篩選文獻(xiàn)和資料提取

由兩名研究者按上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行篩選,發(fā)生分歧時(shí)征求第三人意見(jiàn)。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量、試驗(yàn)組與對(duì)照組使用藥物、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局評(píng)估的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚七項(xiàng),每項(xiàng)均分為“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”和“不清楚”[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析,相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)作為計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)量,95%置信區(qū)間(Confidence interval,CI)作為效應(yīng)量。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析,若各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性(P>0.05,I2<50%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。此外,使用敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性;漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢納入1179篇潛在相關(guān)文獻(xiàn),剔除300篇重復(fù)文獻(xiàn),根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除188篇文獻(xiàn)后,對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,最終納入23項(xiàng)研究,見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入23項(xiàng)RCT研究[5-10,12-28],14173例患者,6項(xiàng)單用TRA研究和17項(xiàng)聯(lián)合用藥研究見(jiàn)表1。23項(xiàng)都描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法,2項(xiàng)描述了分配隱藏;7項(xiàng)對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法,18項(xiàng)在結(jié)局評(píng)估時(shí)使用盲法,17項(xiàng)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整,14項(xiàng)未選擇性報(bào)告結(jié)果,20項(xiàng)無(wú)法確定是否存在他偏倚來(lái)源,見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 TRA對(duì)ALT的影響

4項(xiàng)研究報(bào)道了ALT升高。結(jié)果表明,TRA組ALT升高發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(RR=1.90,95%CI(1.52,2.38),P<0.001)。亞組分析表明TRA單獨(dú)用藥組(RR=1.90,95%CI(1.52,2.37),P<0.001)ALT升高發(fā)生率顯著高于對(duì)照組,而聯(lián)合用藥組則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖3。敏感性分析提示在剔除異質(zhì)性較高的文獻(xiàn)Krop2017后,差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),表明分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定,見(jiàn)表2。

表2 敏感性分析結(jié)果

2.4 TRA對(duì)AST的影響

4項(xiàng)研究報(bào)道了AST升高。結(jié)果表明,TRA組AST升高發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(RR=2.18,95%CI(1.79,2.65),P<0.001),見(jiàn)圖4。

圖4 TRA對(duì)AST影響的森林圖

2.5 TRA對(duì)腹瀉的影響

24項(xiàng)研究報(bào)道了腹瀉發(fā)生率。結(jié)果表明,TRA組和對(duì)照組比較腹瀉發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析表明,TRA單獨(dú)用藥組(RR=0.34,95%CI(0.24,0.47),P<0.001)腹瀉發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,而聯(lián)合用藥組(RR=1.25,95%CI(1.05,1.50),P<0.01)腹瀉發(fā)生率顯著高于對(duì)照組,見(jiàn)圖5。敏感性分析提示結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定,見(jiàn)表2。

圖5 TRA對(duì)腹瀉影響的森林圖

2.6 TRA對(duì)惡心的影響

16項(xiàng)研究報(bào)道了惡心發(fā)生率。合并結(jié)果及亞組分析均表明TRA組與對(duì)照組比較惡心發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義見(jiàn)圖6。敏感性分析提示聯(lián)合用藥組分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定;而單獨(dú)用藥組剔除異質(zhì)性較高的文獻(xiàn)Krop2017后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006),提示分析結(jié)果不穩(wěn)定,見(jiàn)表2。

圖6 TRA對(duì)惡心影響的森林圖

2.7 TRA對(duì)嘔吐的影響

16項(xiàng)研究報(bào)道了嘔吐的發(fā)生率。合并結(jié)果及亞組分析均表明TRA組與對(duì)照組比較惡心發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖7。敏感性分析提示聯(lián)合用藥組分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定;而單獨(dú)用藥組剔除異質(zhì)性較高的文獻(xiàn)Krop2017后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),提示分析結(jié)果不穩(wěn)定性,見(jiàn)表2。

圖7 TRA對(duì)嘔吐的影響

2.9 發(fā)生偏倚

本研究對(duì)≥10篇的惡心、腹瀉和嘔吐3個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,漏斗圖中心線左右兩側(cè)散點(diǎn)的分布均存在不均勻情況,提示存在一定發(fā)表偏倚,見(jiàn)圖8。

圖8 TRA對(duì)(A-C)惡心、腹瀉、嘔吐影響的漏斗圖

3 討論

TRA是治療BC的主要靶向藥物,可顯著改善HER2陽(yáng)性BC患者生存率及預(yù)后[29]。據(jù)筆者所知,這是目前TRA治療HER2陽(yáng)性BC患者安全性評(píng)估中樣本量最大的Meta分析。

肝毒性分析中,TRA單獨(dú)用藥組與對(duì)照組相比,ALT和AST升高的發(fā)生率明顯增加,而聯(lián)合用藥組與對(duì)照組相比,ALT升高發(fā)生率沒(méi)有顯著性差異。有研究報(bào)道其肝毒性的機(jī)制可能是由于TRA與其他免疫球蛋白G抗體一樣,可通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除[28];另一種可能的機(jī)制是TRA通過(guò)HER2直接靶向肝細(xì)胞,促進(jìn)TRA誘導(dǎo)產(chǎn)生肝毒性[30]。因此臨床醫(yī)師在今后的臨床實(shí)踐中要更加注意優(yōu)化TRA的用藥流程及用藥周期,并注意監(jiān)測(cè)肝功能。

胃腸道不良反應(yīng)分析中,結(jié)果顯示TRA單獨(dú)用藥組腹瀉發(fā)生率顯著低于對(duì)照組;而聯(lián)合用藥組腹瀉發(fā)生率顯著高于對(duì)照組,惡心和嘔吐的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。據(jù)報(bào)道TRA與正常細(xì)胞上HER2受體的相互作用會(huì)導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生[31],這種與正常細(xì)胞上HER2受體的相互作用可能是胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制?？傮w上,TRA與惡心、嘔吐的發(fā)生相關(guān)性不大,但也應(yīng)注意胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究也存在一定的局限性:(1)研究樣本差異較大、不同組間使用對(duì)照藥物不同,用藥方案的劑量和時(shí)間等這些混雜因素可能影響最終結(jié)果的判斷;(2)本文納入肝毒性的研究較少,研究結(jié)果可能存在偏倚,因此還需要更加全面、客觀的大樣本RCT來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述,在使用TRA治療HER2陽(yáng)性BC患者過(guò)程中,應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝功能和胃腸道不良反應(yīng),根據(jù)需要及時(shí)調(diào)整藥物的用量或停止使用,未來(lái)應(yīng)積極尋找可能的方法來(lái)預(yù)防或減輕TRA引起的肝毒性和胃腸道不良反應(yīng),以最大限度地減輕患者痛苦。