孫功鵬 綜述 陳長(zhǎng)征 審校

武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心,武漢 430060

視網(wǎng)膜血管增生性腫瘤(retinal vasoproliferative tumors,RVPT)是一種原因不明、較為罕見(jiàn)的良性膠質(zhì)細(xì)胞增生性腫瘤,近年來(lái)又被稱(chēng)為視網(wǎng)膜反應(yīng)性星形細(xì)胞瘤[1]。RVPT的主要臨床特征為顳下方周邊視網(wǎng)膜出現(xiàn)黃色或橙紅色腫瘤,常伴發(fā)視網(wǎng)膜下液、滲出、視網(wǎng)膜前膜、黃斑水腫等并發(fā)癥而導(dǎo)致視力丟失[2]。由于RVPT較為罕見(jiàn),好發(fā)于周邊視網(wǎng)膜而易被忽視。本文就RVPT的臨床特征、診斷與鑒別診斷、病理與發(fā)病機(jī)制以及治療作一綜述,以加深臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 RVPT的臨床特征

RVPT可發(fā)生于任何年齡,常見(jiàn)于40～60歲人群,女性發(fā)病率稍高于男性,單眼發(fā)病率為78%～97%,無(wú)遺傳性。RVPT包括原發(fā)性與繼發(fā)性,其中約74%～80%為原發(fā)性,約20%～26%為繼發(fā)性[2-3]。原發(fā)性RVPT多為單眼發(fā)病,通常為孤立性病變,體積較小,主要發(fā)生于顳側(cè)、下方或顳下方赤道部與鋸齒緣間的周邊視網(wǎng)膜,其中以顳下方最為多見(jiàn)。繼發(fā)性RVPT多發(fā)生于視網(wǎng)膜異常或脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜瘢痕處,近半數(shù)為雙眼發(fā)病,遠(yuǎn)高于原發(fā)性RVPT[3]。繼發(fā)性RVPT主要繼發(fā)于中間葡萄膜炎、視網(wǎng)膜色素變性、Coats病、弓形蟲(chóng)病、弓蛔蟲(chóng)病、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、外傷性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等[3-7]疾病,也可繼發(fā)于其他少見(jiàn)疾病,如鐮狀細(xì)胞性視網(wǎng)膜病變[8]、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜缺損[3]、1型神經(jīng)纖維瘤病[9]、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤[10]、X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥[11]等。

RVPT自然病程因人而異,少數(shù)患者長(zhǎng)期靜止或進(jìn)展緩慢,大多數(shù)患者存在顯著的眼底病變[12]?；颊叱３０榘l(fā)視網(wǎng)膜下液、滲出、視網(wǎng)膜前膜、視網(wǎng)膜出血、黃斑囊樣水腫、色素增生、新生血管性青光眼等并發(fā)癥[2],出現(xiàn)不同程度視力下降、眼前漂浮物、視力缺損、幻視和視物扭曲等臨床表現(xiàn)。

2 RVPT的診斷與鑒別診斷

典型的RVPT可根據(jù)顳下方周邊視網(wǎng)膜出現(xiàn)黃色或粉紅色腫瘤,伴有脂質(zhì)滲出和視網(wǎng)膜前膜等眼底表現(xiàn),臨床結(jié)合輔助檢查可做出診斷。臨床上檢查RVPT的方法主要為眼底照相及熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA),由于腫瘤位置位于周邊視網(wǎng)膜,進(jìn)行傳統(tǒng)眼底照相時(shí)需要眼位引導(dǎo);光學(xué)相干斷層掃描等輔助檢查由于存在拍攝角度限制,無(wú)法有效觀察病灶位置,主要用來(lái)監(jiān)測(cè)黃斑周?chē)l(fā)癥。目前也可直接應(yīng)用超廣角眼底照相和超廣角眼底血管造影進(jìn)行觀察。

眼底照相是檢測(cè)RVPT常用的方法,RVPT在眼底彩照下呈黃色或粉紅色的視網(wǎng)膜內(nèi)腫塊,邊界不清。FFA有助于判斷腫物的血管增生性質(zhì)及血流供應(yīng)來(lái)源[13]。RVPT在FFA上主要表現(xiàn)為高熒光,腫瘤在動(dòng)脈期被熒光素迅速充盈,靜脈期和晚期可表現(xiàn)為彌散性滲漏,滋養(yǎng)動(dòng)脈與引流靜脈在部分病例中輕度擴(kuò)張[3]。大部分RVPT患者的長(zhǎng)期視力障礙與黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜改變有關(guān),而與腫瘤本身無(wú)關(guān)。頻域光學(xué)相干斷層掃描可以檢測(cè)黃斑區(qū)可能導(dǎo)致患者視力喪失的病變?nèi)缫暰W(wǎng)膜下滲出、視網(wǎng)膜前膜、囊樣黃斑水腫等,并對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。眼部B型超聲可顯示厚度大于2 mm的腫瘤,腫瘤呈不均勻中等反射或高反射信號(hào)[2],同時(shí)也可顯示視網(wǎng)膜下液。由于RVPT病變位于視網(wǎng)膜,吲哚菁綠血管造影對(duì)其診斷無(wú)明顯的價(jià)值[14]。

對(duì)于不典型的RVPT通常需要與von Hippel-Lindau(VHL)綜合征所致的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管瘤、Coats病、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、非色素性脈絡(luò)膜惡性黑色素瘤等相鑒別。

VHL綜合征眼底病變表現(xiàn)為周邊視網(wǎng)膜橘紅色毛細(xì)血管瘤并伴有滲出、視網(wǎng)膜增生牽拉、玻璃體出血,易與RVPT相混淆。VHL綜合征患者多有常染色體顯性遺傳家族史,可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官病變,可據(jù)此與RVPT相鑒別診斷。Coats病與RVPT的共同特征包括視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、視網(wǎng)膜滲出和滲出性視網(wǎng)膜脫離;而Coats病常發(fā)生于嬰幼兒或青少年男性,較少出現(xiàn)類(lèi)似RVPT的局限性或結(jié)節(jié)性眼內(nèi)腫瘤樣改變,其眼內(nèi)常常表現(xiàn)為大量脂質(zhì)滲出積累并伴有滲出性視網(wǎng)膜脫離。不過(guò)需要注意的是,Coats病患兒的視網(wǎng)膜周邊部也可并發(fā)RVPT[15]。家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變患者可出現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜滲出和視網(wǎng)膜脫離等與RVPT類(lèi)似的表現(xiàn),但是其常常具有周邊視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)和視網(wǎng)膜血管向周邊呈刷樣牽拉變直等典型表現(xiàn),或有常染色體顯性遺傳家族史,并且眼底不會(huì)出現(xiàn)腫瘤樣病灶。此外,周邊部非色素性脈絡(luò)膜惡性黑色素瘤在伴有周?chē)鷿B出或出血時(shí)易與RVPT相混淆,吲哚菁綠血管造影上特征性的異常脈絡(luò)膜征象有助于鑒別診斷,必要時(shí)可行眼內(nèi)組織活體檢查進(jìn)行鑒別。

3 RVPT的病理與發(fā)病機(jī)制

組織病理學(xué)顯示RVPT由血管與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生程度在不同病例中存在差異[16]。RVPT病灶邊界清晰,病灶局限于視網(wǎng)膜內(nèi)層,與周?chē)M織無(wú)粘附,部分RVPT病灶中呈現(xiàn)出不同程度的纖維蛋白滲出和血管周?chē)装Y細(xì)胞浸潤(rùn),所有腫瘤均存在滋養(yǎng)動(dòng)脈與引流靜脈[17]。小血管玻璃樣變是RVPT中較為特征的病理表現(xiàn),擴(kuò)張的小血管管壁顯著玻璃樣變,部分血管內(nèi)含纖維蛋白血栓[17]。

RVPT的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。有研究者認(rèn)為RVPT與增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變存在相似的病理表現(xiàn),后者特征性病理表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等組成的纖維增生膜,Hiscott等[18]發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞散布于RVPT病灶及其并發(fā)的視網(wǎng)膜前膜中,并且在血管周?chē)奂Ｒ虼薘VPT可能歸屬于增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變譜系,這一猜測(cè)也與RVPT病變反應(yīng)性血管增生表現(xiàn)一致。RVPT可能是視網(wǎng)膜對(duì)各種損傷的反應(yīng)性改變,Poole Perry等[1]建議將該病變命名為視網(wǎng)膜反應(yīng)性星形細(xì)胞瘤。

此外,VEGF可能在RVPT相關(guān)滲出及視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)生中起重要作用。Saito等[19]發(fā)現(xiàn)切除的RVPT組織中VEGF水平較高。Fujiya等[20]也發(fā)現(xiàn),在1例RVPT伴視網(wǎng)膜脫離患者的視網(wǎng)膜下積液中VEGF水平顯著升高。

4 RVPT的治療

由于RVPT較為罕見(jiàn),且并發(fā)癥復(fù)雜嚴(yán)重,治療較為棘手,目前仍無(wú)一致的治療方案。RVPT的治療方式取決于腫瘤的大小,定位和并發(fā)癥[21]。對(duì)于眼底未見(jiàn)明顯滲出、病灶小且不累及黃斑的無(wú)明顯癥狀患者,可囑其定期復(fù)查。對(duì)于病灶周?chē)忻黠@滲出或存在視網(wǎng)膜脫離的患者,應(yīng)當(dāng)及時(shí)治療。RVPT的治療方式包括冷凍、視網(wǎng)膜激光光凝、放射治療、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy,TTT)、光動(dòng)力療法(photodynamic therapy,PDT)以及玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)等,需要依據(jù)個(gè)體病情選擇不同方案進(jìn)行聯(lián)合治療[22]。

視網(wǎng)膜激光光凝和冷凍是RVPT常用的治療方法。視網(wǎng)膜激光光凝對(duì)厚度較小的RVPT具有顯著治療效果,對(duì)伴有大量視網(wǎng)膜下滲出的較大腫瘤效果不顯著[21]。張軍軍等[15]報(bào)道激光光凝等對(duì)控制腫瘤增生有效,但對(duì)患者視力提高無(wú)明顯幫助。冷凍可以有效治療厚度小于2 mm的腫瘤,對(duì)于厚度較大的腫瘤,需要重復(fù)冷凍治療,而重復(fù)治療可能會(huì)加重滲出。Manjandavida等[23]發(fā)現(xiàn)厚度小于6 mm的中小腫瘤在冷凍治療后可達(dá)到完全消退。同時(shí),冷凍可以有效促進(jìn)中小RVPT并發(fā)的視網(wǎng)膜前膜消退,避免部分患者通過(guò)手術(shù)剝離視網(wǎng)膜前膜。需要注意的是,冷凍療法可能會(huì)導(dǎo)致脈絡(luò)膜嚴(yán)重破壞和萎縮,并且可能會(huì)使鞏膜變薄,誘導(dǎo)VEGF的生成[19]。

放射治療可以相對(duì)容易和安全地治療整個(gè)RVPT病灶,適用于病灶較大或冷凍治療失敗的病例。放射治療對(duì)厚度大于2.5 mm的RVPT具有顯著的治療效果[24]。而且除了少數(shù)患者經(jīng)放射治療后出現(xiàn)繼發(fā)性白內(nèi)障以外,幾乎所有患者均未出現(xiàn)放射性視網(wǎng)膜或視神經(jīng)病變[25-26]。同時(shí),Brockmann等[25]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤的直徑和面積是放射治療后腫瘤保持活性或復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)因子,建議對(duì)于面積較大的腫瘤盡早進(jìn)行放射治療,以減少并發(fā)癥的發(fā)生以及視力的下降。

PDT可以通過(guò)光敏劑維替泊芬有效治療視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜血管異常的病變,PDT的近紅外光可以更好地穿透視網(wǎng)膜下液和較大的RVPT腫瘤,比激光光凝和冷凍治療更具優(yōu)勢(shì)[27]。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)PDT治療后,部分伴有廣泛視網(wǎng)膜下積液或其他較為嚴(yán)重的并發(fā)癥患者癥狀并未改善甚至繼續(xù)惡化,少數(shù)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),其余大部分RVPT患者治療后腫瘤顯著縮小,滲出消退甚至消失,視力顯著提升[28]。相較于其他治療方式,PDT在根除腫瘤上效果并不明顯,但是具有微創(chuàng)、便捷以及無(wú)明顯副作用等優(yōu)點(diǎn)[29]。

當(dāng)腫瘤并發(fā)嚴(yán)重的漿液性視網(wǎng)膜脫離時(shí),激光光凝、冷凍、放射治療和PDT等方法在減少滲出和消退腫瘤上無(wú)顯著效果。Nomura等[30]報(bào)告了一例經(jīng)激光光凝治療無(wú)效的伴有大面積視網(wǎng)膜色素上皮脫離RVPT患者,通過(guò)TTT治療后視網(wǎng)膜色素上皮脫離與黃斑水腫均消失。針對(duì)伴有嚴(yán)重視網(wǎng)膜脫離的RVPT,TTT通過(guò)覆蓋更大的病灶,更持久的治療效果,并對(duì)周?chē)暰W(wǎng)膜與脈絡(luò)膜破壞更小,可能優(yōu)于其他治療方式。

玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)對(duì)RVPT相關(guān)的眼內(nèi)并發(fā)癥,如黃斑視網(wǎng)膜前膜、滲出、玻璃體積血和牽引性視網(wǎng)膜脫離等的處理具有較好的效果。但是大部分玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)在術(shù)中并沒(méi)有切除腫瘤,在這些未切除腫瘤的病例中超過(guò)30%的腫瘤并未得到有效的控制,繼而再通過(guò)玻璃體切割術(shù)切除腫瘤[17]。Gibran[31]和Zheng等[17]對(duì)部分RVPT患者直接進(jìn)行玻璃體切割手術(shù)并切除RVPT病灶,術(shù)后腫瘤不再?gòu)?fù)發(fā),眼內(nèi)并發(fā)癥也得到有效消除。Zheng等[17]認(rèn)為玻璃體切割手術(shù)切除RVPT腫瘤相對(duì)于傳統(tǒng)的治療方案如冷凍、激光光凝等更加安全有效。值得注意的是,Gibran[31]等研究發(fā)現(xiàn)切除腫瘤的部分患眼中發(fā)生了纖維性葡萄膜炎,而Zheng等[17]研究發(fā)現(xiàn),手術(shù)切除腫瘤的患者中僅在術(shù)后發(fā)生短期眼壓升高和少量眼內(nèi)出血。綜上,玻璃體切割手術(shù)治療RVPT的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥尚不明確。

現(xiàn)有少量研究證明抗VEGF藥物對(duì)RVPT也有一定治療效果[19,22,32]。Kenawy等[33]對(duì)1例已用視網(wǎng)膜激光光凝和三重冷凍治療但仍發(fā)生滲出及囊樣黃斑水腫的RVPT患者進(jìn)行了玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗的治療,治療后患者視力顯著提升,囊樣黃斑水腫消失,并且腫瘤在21天后厚度顯著降低。但是Rogers等[34]發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗只能暫時(shí)減小部分患者的腫瘤大小,治療后患者視力的提升并不顯著,且在隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)率高?？筕EGF藥物能否作為RVPT有效的輔助治療手段,還需進(jìn)一步的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

總的來(lái)說(shuō),RVPT雖然是周邊部良性膠質(zhì)細(xì)胞增生性腫瘤,但是其引起的黃斑部并發(fā)癥可能對(duì)患者視力產(chǎn)生嚴(yán)重的影響,臨床上不容忽視,應(yīng)對(duì)周邊部眼底改變進(jìn)行細(xì)致的排查。由于RVPT較為罕見(jiàn),目前臨床上對(duì)它的發(fā)病機(jī)制以及治療手段的認(rèn)識(shí)依舊不夠充分。使用傳統(tǒng)的眼底成像系統(tǒng)可能會(huì)出現(xiàn)一定的漏診,目前的超廣角眼底成像系統(tǒng)可以有效地提高該病的診斷率。在治療方面,對(duì)于小腫瘤,可選擇激光光凝、冷凍或PDT治療以達(dá)到消退的目的;更大的腫瘤及存在滲出性視網(wǎng)膜脫離的患者,可采用鞏膜外放射敷貼治療或TTT;存在玻璃體積血和牽引性視網(wǎng)膜脫離等較為嚴(yán)重并發(fā)癥的患者需行玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療;并發(fā)黃斑水腫患者可行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療;對(duì)于病情復(fù)雜者,需要靈活進(jìn)行聯(lián)合治療。相信隨著未來(lái)臨床發(fā)現(xiàn)以及研究的進(jìn)一步進(jìn)展,我們可以更加清晰地認(rèn)識(shí)并有效地治療RVPT。

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