張思敏，亓發(fā)芝,2

（1.上海市老年醫(yī)學(xué)中心 整形外科，上海，201104；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 整形外科，上海，200032）

壞疽性膿皮?。╬yoderma gangrenosum，PG）是一種罕見的、非感染性、嗜中性自身免疫性皮膚病，皮損表現(xiàn)為炎性無菌性丘疹、水皰、膿皰、結(jié)節(jié)，迅速進展為中心性壞死形成潛行性潰瘍，邊緣呈紅暈，常伴有發(fā)熱及局部疼痛。因該疾病缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上容易與慢性難愈合潰混淆，因誤診缺乏有效治療并不少見。該疾病尚無明確的治療指南，清創(chuàng)術(shù)存在一定爭議。同時，50-60%患者合并自身免疫性疾病或自身炎癥性疾病，如炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等，治療難度大[1]。本文報道一例壞疽性膿皮病合并多發(fā)性骨髓瘤患者，意在提高整形外科醫(yī)師對壞疽性膿皮病臨床特征及治療思路的認(rèn)識，以利于早期診斷。

1 臨床資料

患者，男，67歲。因“背部巨大潰瘍伴疼痛10月”于2022年8月收入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院整形外科。10月前，背部開始出現(xiàn)一處米粒樣大小暗紅色丘疹，伴瘙癢及觸痛，不伴發(fā)熱。隨后逐漸增大至雞蛋樣大小膿皰并破潰，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予局部換藥、抗感染治療后無明顯好轉(zhuǎn)。2月前，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行皮膚活檢術(shù)，病理提示：表皮過度角化，上皮不規(guī)則增生，真皮層淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、少數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，間質(zhì)小血管增生。遂進一步于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行膿腫切開引流術(shù)，術(shù)后愈合不良，切口皮膚紅腫、破潰形成潰瘍，伴大量膿臭性分泌物。為進一步診治來我科。既往史：2019年12月右側(cè)胸壁蜂窩織炎，切開引流術(shù)聯(lián)合抗感染后治愈；2021年7月農(nóng)藥噴灑作業(yè)發(fā)生農(nóng)藥中毒，搶救及對癥支持治療后好轉(zhuǎn)；2022年3月右側(cè)丘腦腦梗，腦梗后右側(cè)上肢無力麻木，每日口服阿司匹林腸溶片100mg。家族史無特殊。

查體：系統(tǒng)查體未見明顯異常。?？撇轶w：背部可見一處巨大潰瘍，范圍約20cm×15cm，界尚清，邊緣皮膚呈紫紅色水腫，潰瘍表面及邊緣少許膿性分泌物，有明顯觸壓痛（圖1a）。

圖1 壞疽性膿皮病患者背部創(chuàng)面變化

入院時完善實驗室檢查，血常規(guī)：紅細(xì)胞3.52×1012/L，血紅蛋白112g/L，白細(xì)胞4.58×109/L。生化指標(biāo)：白蛋白39g/L，高敏感C反應(yīng)蛋白1.7mg/L，紅細(xì)胞沉降率24mm/H，降鈣素原0.05ng/ml，葡萄糖6.9mmol/L，糖化血紅蛋白5.7%。免疫學(xué)指標(biāo)：自身抗體均陰性，免疫球蛋白G 6.30g/L，免疫球蛋白A 13.24g/L，總補體測定49.8IU/mL。創(chuàng)面分泌物微生物培養(yǎng)：糞腸球菌、奇異變形桿菌陽性。

患者分別于2022年8月22日、8月29日行清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合創(chuàng)面封閉負(fù)壓引流術(shù)（vacuum sealing drainage，VSD）。術(shù)后病理示：表皮輕度增生，真皮層見大量急慢性炎癥細(xì)胞浸潤，伴血管擴張充血，考慮炎癥性病變。術(shù)后1周打開VSD，見創(chuàng)面基底部有黃白色失活組織及少許膿性滲出液，創(chuàng)緣皮膚呈紫紅色水腫。再次于2022年9月5日行清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合VSD。術(shù)后病理示：表皮破潰，表面炎性壞死及肉芽組織形成，真皮及皮下層脂肪組織間見大量急慢性炎癥細(xì)胞浸潤伴膿腫形成。術(shù)后1周打開VSD，見創(chuàng)面基底部肉芽組織紅潤，創(chuàng)緣紅腫，未見膿液（圖1b）。進一步于2022年9月12日行VSD聯(lián)合刃厚皮片移植術(shù)。術(shù)后1周打開VSD，見皮片存活良好，皮片及周圍未見紅腫感染。術(shù)后2周拆線時，見創(chuàng)緣縫線處紅腫，按壓可見少許膿液（圖1c）。隔天換藥，予匯涵術(shù)泰沖洗聯(lián)合硫酸阿米卡星溶液濕敷，直至植皮后1月膿液減少緩慢（圖1-d）。遂進一步完善檢查，多次創(chuàng)面分泌物微生物培養(yǎng)陰性。下一代測序技術(shù)（Next-Generation Sequencing，NGS）結(jié)果陰性。Xpert MTB/RIF、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗陰性。血清免疫固定電泳陽性，IgA-kappa型，M蛋白濃度7.6g/L（圖2）。血清游離kappa輕鏈85.1mg/L（正常值6.7-22.4mg/L），游離lamda輕鏈12.2mg/L（正常值8.3-27.0mg/L），游離輕鏈比值6.975（正常值0.310-1.560）。綜合感染科、皮膚科、血液科多學(xué)科會診評估，不排除不典型分枝桿菌感染、血液系統(tǒng)疾病可能，建議行骨髓穿刺明確診斷，患者及家屬拒絕有創(chuàng)檢查，要求保守治療。繼續(xù)加強換藥，予匯涵術(shù)泰沖洗、新霉素氧化鋅糊外敷、硫酸新霉素溶液濕敷，直至植皮后2月，創(chuàng)緣逐漸上皮化，膿液無明顯減少（圖1e）。

圖2 血清免疫固定電泳陽性IgA-kappa型

為明確血液系統(tǒng)疾病診斷，與患者及家屬充分溝通取得同意后行骨穿。骨髓涂片Wright-Giemsa染色：粒、紅、巨三系增生活躍，形態(tài)未見明顯異常。漿細(xì)胞比例升高占8%，體積增大，有核周暈，胞漿內(nèi)空泡增多（圖3）。外周血涂片分類正常。骨髓病理（圖4）：造血組織與脂肪組織比約占30%，巨、紅、粒三系細(xì)胞形態(tài)、分布、數(shù)目未見異常，漿細(xì)胞數(shù)目稍增多，約占骨髓有核細(xì)胞4%，呈灶性分布，增生漿細(xì)胞CD138陽性，限制性表達(dá)輕鏈Kappa，為漿細(xì)胞克隆性增生，符合多發(fā)性骨髓瘤。

圖3 骨髓涂片Wright-Giemsa染色（1000X）

圖4 骨髓病理（比例尺：100μm）

請皮膚科、病理科對3次清創(chuàng)術(shù)標(biāo)本蘇木精-伊紅（hematoxylin-Eosin，HE）染色重新閱片：表皮輕度增生、角化不全、棘層肥厚，淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，真皮層內(nèi)局灶鱗狀上皮瘤樣增生，伴間質(zhì)血管炎，符合壞疽性膿皮?。▓D5）。

圖5 清創(chuàng)術(shù)標(biāo)本HE染色（比例尺：100μm）

綜上所述，患者最終確診為壞疽性膿皮病合并多發(fā)性骨髓瘤。遂于2022年11月16日起口服沙利度胺片（每片25mg 每次3片 每晚1片）、雷公藤多苷片（每片10mg 每次3片 每日2次）、阿司匹林腸溶片（每片50mg 每次1片 每日1次），連續(xù)治療1周后，植皮區(qū)邊緣皮損紅腫減輕、膿液減少。加用醋酸潑尼松片（每片5mg 每次3片 每日2次）、鈣片（每次1片 每日1次）、氯化鉀緩釋片（每片0.5mg 每次1片 每日2次），連續(xù)治療3周后，皮損紅腫完全消退、無明顯膿液，瘢痕形成（圖1f）。潑尼松逐漸減量至停用后，皮損未再復(fù)發(fā)。

2 討論

非典型創(chuàng)面（atypical wounds）約占慢性創(chuàng)面的20%，指不能歸類至典型創(chuàng)面（動/靜脈性潰瘍、壓力性潰瘍、糖尿病足）的慢性創(chuàng)面，由炎癥、感染、血管炎、腫瘤、藥物、遺傳異常等多種原因引起[2,3]。臨床上出現(xiàn)以下情況需高度懷疑非典型創(chuàng)面：創(chuàng)面表現(xiàn)與部位異常，出現(xiàn)與創(chuàng)面大小不成比例的疼痛，規(guī)范治療4-12周創(chuàng)面未愈[2]。壞疽性膿皮病是一種少見、慢性、反復(fù)發(fā)作、以局部壞死性皮損為主要臨床表現(xiàn)的炎癥性非典型創(chuàng)面。據(jù)統(tǒng)計，歐美國家壞疽性膿皮病的發(fā)病率僅3-10/1000000[4]，我國目前尚無確切統(tǒng)計數(shù)據(jù)。壞疽性膿皮病好發(fā)于50歲以上人群，男女比例約為1:3[5]。好發(fā)部位為下肢（85.7%）、臀部及軀干[6,7]。壞疽性膿皮病的診斷一般是排除性診斷，容易與其他的非典型創(chuàng)面混淆造成誤診，進行無效的抗感染治療及清創(chuàng)術(shù)，患者得不到有效治療而導(dǎo)致死亡率升高，亟須受到整形外科醫(yī)師更多的關(guān)注。

根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)，壞疽性膿皮病的分型包括：潰瘍型、大皰型、膿皰型、增殖型[1,8]。壞疽性膿皮病一般為單一亞型發(fā)病，極少見2種或2種以上亞型同時發(fā)生[9]。不同亞型可根據(jù)臨床表現(xiàn)鑒別：（1）潰瘍型PG最為典型，約占PG患者的85%，可發(fā)生于全身各個部位，以四肢多見，起初表現(xiàn)為小紅斑、紫色丘疹或膿皰，伴明顯疼痛，迅速演變?yōu)樽虾谏珴兓驂乃佬园邏K，底部有壞死滲出，邊緣隆起或潛行性破壞，周圍水腫性紅暈，愈合后形成篩網(wǎng)狀萎縮性瘢痕。（2）大皰型PG較潰瘍型少見，好發(fā)于面部及手臂，以手背多見，表現(xiàn)為充滿液體的水皰或血皰或一大群水皰融合，伴明顯疼痛，70%的大皰型PG合并血液系統(tǒng)腫瘤[10]。（3）膿皰型PG罕見，好發(fā)于四肢伸肌皮膚表面及軀干，發(fā)生在潰瘍型PG之前，表現(xiàn)為面積不大的疼痛性膿皰。（4）增殖型PG罕見，又稱淺表肉芽腫型，好發(fā)于軀干，表現(xiàn)為單一或多個丘疹、結(jié)節(jié)、淺表潰瘍，相對無痛，進展緩慢，存在自愈可能，愈合后不留瘢痕，一般不合并系統(tǒng)性疾病。本例患者符合潰瘍型PG。

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，漿細(xì)胞在骨髓中異常增殖并產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白及其多肽鏈亞片段，這些異常的免疫球蛋白即M蛋白（monoclonal protein），導(dǎo)致無法治愈的組織與器官損傷。據(jù)統(tǒng)計，MM全球年新發(fā)病例約17.6萬例，年死亡病例約11.7例[11]；我國的發(fā)病率僅1/100000[12]。MM好發(fā)于中老年人，中位發(fā)病年齡為69歲[13]。臨床表現(xiàn)為貧血、腎功能不全、溶骨性破壞、高鈣血癥、高丙種球蛋白血癥、皮膚損害等。其中，皮膚損害較為少見，包括特異性和非特異性皮損，特異性皮損為皮膚黏膜的髓外漿細(xì)胞瘤、MM直接浸潤所致的皮膚腫瘤；非特異性皮損為異常蛋白（淀粉樣變、冷球蛋白血癥）、貧血、內(nèi)臟器官浸潤引起的皮膚改變，其中以淀粉樣變最常見[14,15]。MM出現(xiàn)特異性皮損很少見，一旦出現(xiàn)，往往提示患者已經(jīng)進入疾病晚期。

壞疽性膿皮病常與血液系統(tǒng)腫瘤并發(fā)，如骨髓異常增生綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病等[16-19]。PG合并MM患者早期MM的癥狀可不顯著，并且MM臨床癥狀復(fù)雜多樣，容易漏診及誤診。此例患者系完善血清免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)異常M條帶、檢測發(fā)現(xiàn)血清游離輕鏈濃度升高，進一步進行骨髓穿刺病理明確MM診斷。血清免疫固定電泳是目前檢測M蛋白最常用的手段，對MM的診斷、分型具有重要價值，僅僅依靠免疫固定電泳對MM篩查有一定的漏診率，結(jié)合血清游離輕鏈檢測減少漏診率、縮短診斷時間[20]。對懷疑PG者整形外科醫(yī)生應(yīng)重視完善血清免疫固定電泳及血清游離輕鏈。

PG的治療包括全身治療和局部治療。全身治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白、新型生物制劑。糖皮質(zhì)激素為首選，免疫抑制劑和丙種球蛋白可作為輔助治療手段，TNF-alpha抑制劑、IL-1抑制劑、IL-17抑制劑、IL-12/23抑制劑等新型生物制劑為常規(guī)治療無效者提供可能[21]。局部治療除了局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生長因子之外，創(chuàng)面繼發(fā)感染者也需應(yīng)用抗生素。適度清創(chuàng)和適時植皮存在一定爭議，祛除痂皮、壞死組織并沖洗創(chuàng)面可為創(chuàng)面愈合創(chuàng)造條件，但過度清創(chuàng)可能造成潰瘍范圍進一步擴大[22]。待炎癥控制后，缺損較大者可采用植皮封閉創(chuàng)面[23]。整形外科醫(yī)師應(yīng)重視非典型創(chuàng)面PG的早期識別、診斷及與慢性難愈合潰瘍鑒別。