謝 云 高 嬌 任 茂 王天軼△

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,河北 石家莊 050082;2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院中醫(yī)科,河北 石家莊 050082)

重癥肺炎是臨床常見的呼吸系統(tǒng)危急重癥,除常見的呼吸系統(tǒng)癥狀外,并發(fā)癥也較多,易損害神經(jīng)、血液、泌尿系統(tǒng)等,發(fā)生多器官功能障礙、低氧血癥或呼吸衰竭等,治療難度大,病死率高。而老年人由于多合并多種慢性消耗性疾病及免疫功能低下,是重癥肺炎的高發(fā)人群,且發(fā)病率隨著年齡的增加而增高,預(yù)后也較差[1],是導(dǎo)致老年人死亡率較高的疾病。目前,足量抗生素持續(xù)規(guī)律性治療、機(jī)械通氣配合營養(yǎng)支持、氧療、對癥治療等是重癥肺炎的常規(guī)治療方案,雖可一定程度上改善患者癥狀,但重癥肺炎老年患者病情復(fù)雜多變,且隨著抗生素的濫用,細(xì)菌耐藥問題日趨突出,因此總體療效有待進(jìn)一步提高[2]。近年來臨床越來越重視中醫(yī)藥在重癥肺炎中的應(yīng)用,其具有多靶點(diǎn)、多途徑及標(biāo)本兼治的特點(diǎn),治療重癥肺炎能有效減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生,改善預(yù)后,減少嚴(yán)重并發(fā)癥,降低死亡率[3]。因此,本研究采用千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減聯(lián)合胸腺法新治療老年重癥肺炎48例,并與胸腺法新治療48例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年1月至2022年1月我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的老年重癥肺炎患者96例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組48例,男29例,女19例;年齡61～80歲,平均(73.47±4.38)歲;病程1～7天,平均(3.78±1.60)天。對照組48例,男26例,女22例;年齡60～80歲,平均 (71.23±6.16)歲;病程1～7天,平均(3.60±2.07)天。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷依據(jù)《中國急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識》中社區(qū)獲得性重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:第1輯》辨證為痰熱壅肺證,辨證要點(diǎn)包括高熱煩渴,咳喘氣促,咯黃痰或帶血,胸痛,伴小便短赤,大便秘結(jié),舌紅,苔黃或膩,脈滑數(shù)[5]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡≥60歲,≤80歲;有明確的機(jī)械通氣指征[4];患者及家屬均對本研究的目的和方案知曉,簽署知情同意書,并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 入院后72 h內(nèi)死亡者;醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎者;全身嚴(yán)重感染者;對本研究所用藥物過敏者;伴有肺栓塞、心力衰竭者;合并有其他呼吸系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病、急性腦血管疾病、惡性腫瘤、血液或自身免疫系統(tǒng)疾病者;精神疾病及意識障礙者;合并肝、腎等器官功能衰竭者。

1.3 治療方法 所有患者入院后均依據(jù)《中國急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識》[4]給予常規(guī)治療,包括機(jī)械通氣、持續(xù)吸氧、營養(yǎng)支持、抗感染、擴(kuò)張支氣管、解痙祛痰平喘、糾正酸堿平衡和水電解質(zhì)紊亂等,并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素。

1.3.1 對照組 予注射用胸腺法新(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司,國藥準(zhǔn)字H20133153)1.6 mg,以1 mL注射用水溶解后馬上皮下注射。每周2次,2次間隔3天。治療1周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減。藥物組成:蘆根40 g,冬瓜仁15 g,薏苡仁20 g,桃仁15 g,麻黃6 g,杏仁9 g,生石膏15 g,甘草6 g,生大黃(后下)6 g,牡丹皮、黃芩各12 g,黃芪20 g。日1劑,水煎取汁300 mL,分2次經(jīng)胃管飼入或自服。連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組治療前后以下指標(biāo)變化:①臨床肺部感染評分(CPIS)[4]。包括體溫、氧合指數(shù)、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣管分泌物及X線胸片共5項(xiàng),每項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度記0、1、2分,總分0～10分,分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重。②急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)[6]。包括急性生理學(xué)評分、年齡評分和慢性健康狀況評分3部分,理論最高分值為71分,分值越高病情越重。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。④動脈血?dú)夥治觥０▌用}血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)。⑤免疫指標(biāo)。包括T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。⑥中醫(yī)證候評分。將高熱煩渴、咳喘氣促、咯黃痰或帶血、胸痛4項(xiàng)分為無、輕度、中度和重度,對應(yīng)評分為0、2、4、6分[5]。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效:治療后患者肺部啰音、呼吸困難、咳嗽、咯痰及發(fā)熱等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),實(shí)驗(yàn)室理化指標(biāo)恢復(fù)正常,胸部X線攝片顯示肺部陰影消失或大部分消失;有效:治療后患者各臨床癥狀有所減輕,實(shí)驗(yàn)室理化指標(biāo)明顯改善,胸部X線攝片顯示陰影減少;無效:治療后患者上述臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室理化指標(biāo)及胸部X線攝片檢查無明顯改善或加重,甚至出現(xiàn)器官功能衰竭[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率87.50%(42/48),對照組總有效率75.00%(36/48),治療組總有效率高于對照組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后CPIS、APACHEⅡ評分比較 治療后,2組CPIS、APACHEⅡ評分均較本組治療前降低,且治療組均低于對照組,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后CPIS、APACHEⅡ評分比較 分,

2.3 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較 治療后,2組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、降鈣素原水平均較本組治療前降低,且治療組均低于對照組,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較

2.4 2組治療前后血?dú)庵笜?biāo)變化比較 治療后,2組PaO2、氧合指數(shù)水平均較本組治療前升高(P<0.05),PaCO2均較本組治療前降低(P<0.05),且治療后治療組PaO2、氧合指數(shù)水平均高于對照組(P<0.05),PaCO2低于對照組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較

2.5 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療后,2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),CD8+均較本組治療前降低(P<0.05),且治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05),CD8+低于對照組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.6 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療后,2組高熱煩渴、咳喘氣促、咯黃痰或帶血、胸痛評分及總分均較本組治療前降低,且治療組均低于對照組,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分,

3 討論

重癥肺炎通常由普通肺炎轉(zhuǎn)化而來,具有發(fā)病急、進(jìn)展快和死亡率高的特點(diǎn)。其主要發(fā)病機(jī)制是患者呼吸道防御功能下降,肺部受到肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌或溶血性鏈球菌等細(xì)菌感染,或因缺氧、酸中毒等,導(dǎo)致肺血管擴(kuò)張,血管通透性增大,肺泡毛細(xì)血管內(nèi)產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子,引起“瀑布樣”級聯(lián)反應(yīng),造成肺組織炎性滲出和水腫,氣道黏膜纖毛功能受損,咳嗽反射能力下降,繼而導(dǎo)致呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽等癥狀,嚴(yán)重者可在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)意識障礙、驚厥、休克和肝、腎功能不全等。炎癥反應(yīng)是重癥肺炎始動和進(jìn)展的核心機(jī)制。重癥肺炎患者通常需要機(jī)械通氣治療以改善呼吸功能,維持生命體征穩(wěn)定。早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療,并盡可能地選擇廣譜抗生素以控制肺部感染癥狀。但隨著抗生素用藥時(shí)間的推移,機(jī)體的耐藥性也在增強(qiáng),尤其是老年患者常合并基礎(chǔ)疾病,平素使用抗生素的概率較高,抗生素濫用問題比較突出,因此更易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥而使治療效果逐漸降低[7]。而長時(shí)間大量的應(yīng)用廣譜抗生素也會破壞腸道微生態(tài)平衡,降低患者免疫力,加劇重癥肺炎病情[8],加之老年重癥肺炎患者本身就免疫功能下降,且胸腺萎縮,嚴(yán)重影響胸腺激素的分泌,免疫力更低,使病情惡化[9]。因此,針對老年重癥肺炎的治療不僅要抗感染,還要提高患者免疫功能,防止病情惡化[10]。目前,免疫制劑療法已逐漸應(yīng)用于老年重癥肺炎的輔助治療,但選擇何種免疫制劑尚未達(dá)成共識。

持續(xù)的炎癥反應(yīng)是重癥肺炎的主要原因,而細(xì)胞免疫是機(jī)體抗感染的主要途徑,T淋巴細(xì)胞是機(jī)體發(fā)揮細(xì)胞免疫防御的重要細(xì)胞成分。其中T淋巴細(xì)胞以CD3+為代表,可用于評估人體的細(xì)胞免疫功能;CD4+為輔助性T 細(xì)胞,具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能;CD8+為抑制性T細(xì)胞,具有殺傷靶細(xì)胞的功能;CD4+/CD8+能反映機(jī)體免疫功能狀態(tài)。老年重癥肺炎患者存在免疫功能紊亂,表現(xiàn)為CD3+、CD4+水平均降低,CD8+水平升高[11]。有研究顯示,T淋巴細(xì)胞亞群對重癥肺炎患者的預(yù)后具有較好預(yù)測效能,患者入院第1天T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+降低,存活患者入院第3天開始恢復(fù),第7天呈明顯升高趨勢,而死亡患者入院第 3、7天無明顯變化[12]。胸腺法新是一種由人工合成的免疫應(yīng)答增強(qiáng)劑,由28個(gè)氨基酸組成,可通過促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的分化、發(fā)育及成熟和分泌干擾素γ等細(xì)胞因子,增加T淋巴細(xì)胞因子受體水平,激活CD4+而特異性地增強(qiáng)人體淋巴細(xì)胞反應(yīng),調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞比例,誘導(dǎo)多種免疫反應(yīng),進(jìn)而改善免疫抑制,還可有效抑制病毒復(fù)制,激活宿主免疫應(yīng)答,廣泛應(yīng)用于感染性及免疫缺陷類疾病、腫瘤的治療[13-15]。研究證實(shí),注射用胸腺法新治療重癥肺炎可提高患者免疫功能,提高CD4+、CD4+/CD8+,降低CD8+,抑制炎癥反應(yīng),較單用呼吸機(jī)輔助通氣合并抗菌藥物治療效果更好,且安全性高[16]。戴斌[17]研究證實(shí),注射用胸腺法新能顯著提高老年社區(qū)獲得性重癥肺炎患者的累積生存率,其作用機(jī)制可能與其促進(jìn)胸腺內(nèi)的骨髓干細(xì)胞刺激CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生有關(guān)。

重癥肺炎屬中醫(yī)學(xué)“肺炎咳喘”“風(fēng)溫肺熱”等范疇。老年重癥肺炎多由年老體弱,外邪侵入,傷及臟腑致病,病位在肺,并與脾、腎相關(guān)。其病機(jī)為老年人正氣虧虛,肺衛(wèi)不固,風(fēng)熱毒邪襲肺,入里化熱,熱邪熏蒸,煉液為痰,痰熱互結(jié),壅阻肺絡(luò),肺失宣發(fā),以致咳喘。熱邪不解,遷延難愈,則耗氣傷陰,使病邪深入,出現(xiàn)內(nèi)陷營血、熱陷心包、邪陷正脫等變證。痰熱壅肺證此時(shí)機(jī)體正氣尚盛,抵抗力較強(qiáng),如治療及時(shí),易祛邪外出。治宜清熱化痰,宣肺平喘。方用千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減。千金葦莖湯可清肺化痰,化瘀排膿,麻杏石甘湯可辛涼宣泄,清肺平喘。方中蘆根甘寒輕浮,善清肺化痰;冬瓜仁宣降肺氣,清熱化痰;薏苡仁甘淡微寒,上清肺熱,下利水濕;桃仁活血逐瘀,可助消癰;生石膏清熱瀉火,除煩止渴,用于肺熱喘咳、心煩口渴;麻黃宣肺平喘,解表祛邪;黃芩主清肺熱,瀉火解毒;“肺與大腸相表里”,肺熱下移大腸,腸腑熱結(jié),腑氣不通,加重肺失宣降,故加大黃瀉熱通腑,攻積滯、清濕熱、瀉火毒,使熱邪從大腸而解;杏仁利胸降氣,止咳祛痰,通便潤腸,助大黃引熱從大便岀;《內(nèi)經(jīng)》云“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”,老年重癥肺炎患者正氣不足,加之機(jī)械通氣和各種抗生素的應(yīng)用進(jìn)一步損傷正氣,故加黃芪益氣養(yǎng)元,扶正祛邪,貫穿始終;牡丹皮清熱涼血,活血化瘀止胸痛;甘草清熱解毒,祛痰止咳,兼調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,麻黃總生物堿、麻黃堿和偽麻黃堿等成分可緩解支氣管痙攣,抑制過敏介質(zhì)釋放而發(fā)揮止咳平喘作用,能通過影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而退熱,還有抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)血壓等作用[18];黃芩具有廣譜抗菌、抗病毒作用,能抑制炎癥因子釋放,增強(qiáng)機(jī)體免疫力,解熱鎮(zhèn)痛[19];杏仁能止咳平喘,抑制炎癥因子釋放,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[20];黃芪富含黃酮、多糖、皂苷、氨基酸、微量元素等多種活性成分,可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能,激發(fā)T淋巴細(xì)胞增殖,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,對重癥肺炎炎癥浸潤及免疫失衡具有改善作用[21];生甘草水浸液具有較強(qiáng)的抗金黃色葡萄球菌的作用[22]。動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),麻杏石甘湯可通過抑制核因子κB信號通路而抑制重癥肺炎大鼠血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-1β等炎癥因子分泌,改善大鼠血?dú)庵笜?biāo)[23],還能抗流感病毒,減輕流感病毒肺部感染肺炎小鼠肺組織損傷[24]。此外,麻杏石甘湯還能調(diào)節(jié)邪熱壅肺證小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu),促進(jìn)短鏈脂肪酸相關(guān)菌屬豐度,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化,參與免疫調(diào)控,抑制肺部炎癥[25]。大黃素能減輕重癥肺炎大鼠肺損傷,抑制炎癥因子水平和炎癥細(xì)胞數(shù)量,改善大鼠嚴(yán)重低氧血癥,其機(jī)制可能與抑制活性氧簇(ROS)/硫氧還蛋白互作蛋白(TXNIP)/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白 3(NLRP3)通路有關(guān)[26]。鮮蘆根水提物能增強(qiáng)免疫低下小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力,增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性[27]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證實(shí),葦莖湯中的豆甾醇、β- 谷甾醇、常春藤皂苷元等有效成分可通過調(diào)控p53信號通路、鈣離子信號通路、環(huán)磷腺苷(cAMP)、IL-17信號通路等治療急性肺損傷[28]。由此可見,千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減方具有多重藥理作用。

本研究結(jié)果顯示,治療后,治療組總有效率高于對照組(P<0.05), CPIS、APACHEⅡ評分及各項(xiàng)中醫(yī)證候評分和總分均低于對照組(P<0.05), 實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、降鈣素原水平低于對照組(P<0.05),PaO2、PaCO2、氧合指數(shù)改善優(yōu)于對照組(P<0.05),T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05),CD8+低于對照組(P<0.05)。證實(shí)在胸腺法新治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減方治療老年重癥肺炎患者能進(jìn)一步提高治療效果,改善臨床癥狀,抑制炎癥,提高機(jī)體免疫力,改善患者預(yù)后。