涂亞輝, 鐘佳琪, 邢澤銘

(上?；ぱ芯吭河邢薰?上海 200062)

0 前言

芳烴硝化反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于化工行業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域,因此關(guān)于芳烴硝化工藝的研究和應(yīng)用也越來越受到重視[1]。目前,化工行業(yè)中芳烴硝化工藝普遍采用硝-硫混酸法,然而采用該方法時芳烴硝化反應(yīng)放熱量大,放熱劇烈,很容易造成反應(yīng)體系的溫度升高、壓力上升,造成沖料及爆炸的危險。在反應(yīng)過程中,傳質(zhì)和傳熱是影響芳烴硝化反應(yīng)的重要因素。

微通道反應(yīng)器是一種新型、微型化的連續(xù)流動的管道式反應(yīng)器,其特征尺寸一般為10～1 000 μm。微通道反應(yīng)器中包含眾多的微型通道,流體能夠以特定的物理狀態(tài)在反應(yīng)器中組合流動,因此可以實現(xiàn)很高的產(chǎn)量。與常規(guī)反應(yīng)器相比,微通道反應(yīng)器具有強(qiáng)傳熱傳質(zhì)、無“放大效應(yīng)”、安全性高和可操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),這使得該技術(shù)在相關(guān)硝化反應(yīng)的學(xué)術(shù)研究及工業(yè)生產(chǎn)等方面被廣泛關(guān)注[2-6]。

本研究的目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-5-硝基吡啶在農(nóng)藥、醫(yī)藥工業(yè)中均有重要應(yīng)用,可用于合成抗生素類藥物,同時可作為重要的中間體用于合成多種酶、多肽、激素抑制劑等。針對2-氨基-5-硝基吡啶的合成路線主要有2種:一是以2-氨基吡啶為原料,將發(fā)煙硝酸或者硝-硫混酸作為硝化劑進(jìn)行硝化反應(yīng)[7-8];二是以2-氨基吡啶為原料,經(jīng)氨基N-硝化、酸性重排得到目標(biāo)產(chǎn)物[9]。以上反應(yīng)均為2-氨基吡啶硝化的傳統(tǒng)釜式反應(yīng),一旦發(fā)生反應(yīng),其放熱強(qiáng)烈,如果控制不當(dāng),很容易造成反應(yīng)體系的溫度升高、壓力上升,有可能造成沖料及爆炸的危險,而且反應(yīng)操作復(fù)雜,反應(yīng)時間長,對環(huán)境不友好。

筆者利用微通道反應(yīng)器超強(qiáng)的傳質(zhì)和傳熱能力,以2-氨基吡啶為原料、硝-硫混酸體系為硝化劑,在微反應(yīng)器中進(jìn)行2-氨基吡啶硝化的連續(xù)流工藝研究,通過對實驗條件進(jìn)行優(yōu)化,獲得了較好的微反應(yīng)器連續(xù)流合成方案,制備出2-氨基-5-硝基吡啶,并對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行核磁共振氫譜(1H NMR)和紅外光譜(IR)表征。

1 實驗部分

1.1 主要試劑

2-氨基吡啶,98%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)),阿拉丁試劑(上海)有限公司;

發(fā)煙硝酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%)、硫酸、氫氧化鈉、二氯乙烷,分析純(AR),國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 主要設(shè)備及儀器

加熱磁力攪拌器,C-MAG HS,德國IKA公司;

高效液相色譜儀,LC2030C,日本島津株式會社;

核磁共振光譜儀,JNM-ECZ500,日本電子株式會社;

高壓輸液平流泵,100 mL系列哈氏材料,上海三為科學(xué)儀器有限公司;

微通道反應(yīng)器,板塊體積為 8.2 mL,杭州沈氏節(jié)能科技股份有限公司;

制冷加熱一體機(jī),HS-4HL-5W-2T,江蘇海思溫控設(shè)備有限公司;

傅立葉紅外光譜分析儀,Spectrum Two,美國鉑金埃爾默有限公司。

1.3 合成路線

以2-氨基吡啶、發(fā)煙硝酸和濃硫酸為原料,經(jīng)高壓輸液平流泵進(jìn)入微通道反應(yīng)器混合后發(fā)生硝化反應(yīng),合成目標(biāo)產(chǎn)品為2-氨基-5-硝基吡啶,合成路線見圖1。

圖1 2-氨基-5-硝基吡啶合成路線

1.4 微反應(yīng)體系構(gòu)建

以哈氏合金材質(zhì)的微通道反應(yīng)器板塊為核心組件,選用高壓恒流泵(耐酸型)、聚四氟乙烯(PTFE)管線、高低溫?fù)Q熱器等進(jìn)行2-氨基吡啶硝化微反應(yīng)體系的構(gòu)建(見圖2)。將2-氨基吡啶溶解于濃硫酸中,待全部溶解后將其配制成2-氨基吡啶硫酸溶液并作為溶液A,將發(fā)煙硝酸和濃硫酸配制成溶液B。原料液由高壓恒流泵泵入微通道反應(yīng)板塊,反應(yīng)溫度由高低溫?fù)Q熱器調(diào)節(jié),對經(jīng)過后處理的硝化反應(yīng)液進(jìn)行相應(yīng)的檢測分析。

圖2 2-氨基吡啶硝化微反應(yīng)體系

1.5 2-氨基-5-硝基吡啶的合成

在攪拌狀態(tài)下,控制溫度低于10 ℃,將2-氨基吡啶(18.8 g,0.20 mol)加入到濃硫酸(75.4 mL,1.40 mol)中,待2-氨基吡啶全部溶解后,將其配制成2-氨基吡啶硫酸溶液并作為流動相A。發(fā)煙硝酸與濃硫酸的體積比為1∶2,將其配制成混酸作為流動相B。開始反應(yīng)前,先在微反應(yīng)體系中通入混酸流動相B,除去反應(yīng)體系中的水分及空氣;之后開啟原料進(jìn)料泵,流動相A和B由高壓輸液平流泵傳輸至哈氏合金板塊(持液體積為8.2 mL),反應(yīng)溫度為35 ℃,反應(yīng)停留時間(即盤管中的反應(yīng)時間)為60 s;流出液進(jìn)入內(nèi)含碎冰的接收瓶,用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH、抽濾,用稀鹽酸水溶液洗濾餅、抽濾,得到黃棕色粗品,高效液相色譜(HPLC)收率(以2-氨基吡啶計)為86.5%。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

微通道板塊具有較好的傳熱能力,對溫度可精確中控,通過改變反應(yīng)溫度來研究溫度對2-氨基吡啶硝化微通道連續(xù)流反應(yīng)的影響(見表1)。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶計。反應(yīng)條件為:停留時間為60 s,發(fā)煙硝酸與濃硫酸的體積比為1∶2,2-氨基吡啶與濃硫酸物質(zhì)的量比為1∶7,2-氨基吡啶與發(fā)煙硝酸物質(zhì)的量比為1∶1.15。

表1 反應(yīng)溫度對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

由表1可以看出:隨著溫度升高,2-氨基-5-硝基吡啶的收率顯著提升。這是因為在一定溫度范圍內(nèi),升高溫度可以加快反應(yīng)原料的分子擴(kuò)散速率,進(jìn)一步提高反應(yīng)速率;但溫度進(jìn)一步升高可能會導(dǎo)致過度硝化等副反應(yīng)的出現(xiàn),同時導(dǎo)致硝酸分解,不利于硝化反應(yīng)的進(jìn)行。因此,此微反應(yīng)體系中的最佳溫度為35 ℃。

2.2 停留時間對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

通過調(diào)節(jié)液體的體積流速可以改變連續(xù)流硝化反應(yīng)的停留時間。停留時間對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響見表2。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶計。反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度為35 ℃,發(fā)煙硝酸與濃硫酸的體積比為1∶2,2-氨基吡啶與濃硫酸物質(zhì)的量比為1∶7,2-氨基吡啶與發(fā)煙硝酸物質(zhì)的量比為1∶1.15。

表2 停留時間對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

由表2可以看出:隨著停留時間的縮短,2-氨基-5-硝基吡啶的收率逐漸提高。這是因為增大反應(yīng)體系的流速、縮短停留時間會增強(qiáng)反應(yīng)原料之間的混合,提高傳質(zhì)效率,但進(jìn)一步增大體系流速,會使反應(yīng)體系在微反應(yīng)板塊中的停留時間變短,影響反應(yīng)效果。因此,選擇停留時間60 s為微通道連續(xù)流2-氨基吡啶硝化工藝的最佳停留時間。

2.3 2-氨基吡啶與硝酸的物質(zhì)的量比對收率的影響

2-氨基吡啶與硝酸的物質(zhì)的量比對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響見表3。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶計。反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度為35 ℃,反應(yīng)的停留時間為60 s,發(fā)煙硝酸與濃硫酸的體積比為1∶2,2-氨基吡啶和濃硫酸物質(zhì)的量比為1∶7。

表3 2-氨基吡啶與硝酸的物質(zhì)的量比對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

隨著硝酸含量的增加,反應(yīng)的收率先逐漸提高。這是因為芳烴類硝化反應(yīng)的機(jī)理為反應(yīng)過程中產(chǎn)生的硝酰陽離子與2-氨基吡啶進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)發(fā)煙硝酸用量小時,2-氨基吡啶硝化反應(yīng)不完全;當(dāng)硝酸用量多時,會出現(xiàn)過硝化等副反應(yīng),導(dǎo)致其收率下降。因此,選擇2-氨基吡啶與硝酸的物質(zhì)的量比為1∶1.15作為微通道連續(xù)流2-氨基吡啶硝化工藝的最佳反應(yīng)原料物質(zhì)的量比。

2.4 混酸中硝酸與硫酸體積比對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

在硝化反應(yīng)過程中,反應(yīng)體系中的含水量對反應(yīng)至關(guān)重要,硝化體系的脫水能力是影響硝化反應(yīng)的重要因素之一?；焖嶂邢跛崤c硫酸的體積比對2-氨基吡啶硝化反應(yīng)的影響見表4。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶計。反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度為35 ℃,反應(yīng)的停留時間為60 s,2-氨基吡啶與濃硫酸物質(zhì)的量比為1∶7,2-氨基吡啶與發(fā)煙硝酸物質(zhì)的量比為1∶1.15。

表4 硝酸-硫酸體積比對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

由于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為64%的硝酸含水量較高,前期優(yōu)化過程中使用該硝酸時,其混酸脫水能力差,反應(yīng)效果不好,后期統(tǒng)一選用發(fā)煙硝酸進(jìn)行優(yōu)化實驗。由表4可知,增加發(fā)煙硝酸含量,目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-5-硝基吡啶的收率隨之提高,發(fā)煙硝酸與硫酸的體積比為1∶2時收率達(dá)到最高。這是因為硝酸的含量增加使得硝酰陽離子含量增加,反應(yīng)速率進(jìn)一步提高。然而,繼續(xù)增加硝酸用量也會導(dǎo)致反應(yīng)體系中含水量增加,硝化能力降低,使得產(chǎn)物收率降低。因此,選擇硝酸與硫酸的體積比為1∶2。

2.5 不同反應(yīng)器下2-氨基吡啶硝化反應(yīng)對比

常規(guī)反應(yīng)器與微通道反應(yīng)器內(nèi)2-氨基吡啶硝化反應(yīng)對比見表5。

表5 不同反應(yīng)器內(nèi)2-氨基吡啶硝化反應(yīng)對比

常規(guī)反應(yīng)器以250 mL玻璃燒瓶為例。利用微反應(yīng)器進(jìn)行2-氨基吡啶的硝化反應(yīng),與常規(guī)反應(yīng)器相比,由于微通道反應(yīng)器強(qiáng)傳質(zhì)傳熱的特性,使得反應(yīng)底物和硝化劑在微反應(yīng)器內(nèi)分布均勻,且兩者充分接觸,目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-5-硝基吡啶的合成更為高效。

2.6 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

1H NMR (500 MHz,氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)),化學(xué)位移δ:8.86 (單峰(s),1H,C(6)H),8.15 (s,1H,C(4)H),7.58 (s,2H,NH2),6.52 (s,1H,C(3)H)。

3 結(jié)語

(1) 通過研究工藝溫度、反應(yīng)原料物質(zhì)的量比、停留時間等因素對該硝化反應(yīng)的影響,確定微通道反應(yīng)器中2-氨基-5-硝基吡啶合成的最佳工藝優(yōu)化方案如下:反應(yīng)溫度為35 ℃,發(fā)煙硝酸與2-氨基吡啶物質(zhì)的量比為1.15∶1,反應(yīng)停留時間為60 s,硝-硫混酸中硝酸與硫酸體積比為1∶2,2-氨基-5-硝基吡啶收率為86.5%。

(2) 構(gòu)建2-氨基吡啶硝化的微通道反應(yīng)體系,利用其超強(qiáng)的傳質(zhì)與傳熱能力,在微反應(yīng)器中研究采用2-氨基吡啶硝化合成2-氨基-5-硝基吡啶的合成工藝。與常規(guī)反應(yīng)器相比,利用微反應(yīng)器進(jìn)行2-氨基吡啶的硝化反應(yīng)可以縮短反應(yīng)時間,提高反應(yīng)收率,進(jìn)而提高硝化反應(yīng)的本質(zhì)安全性。