蔡 青

（徐州仁慈醫(yī)院醫(yī)美科，江蘇 徐州 221000）

瘢痕疙瘩是一種常見的軟組織纖維化疾病，也是一種病理性瘢痕，臨床表現(xiàn)為不同形態(tài)的紅色、硬性和良性腫塊及瘢痕疙瘩纖維組織，可持續(xù)性生長(zhǎng)，累及周圍正常組織，雖然不會(huì)影響患者生命，但易出現(xiàn)疼痛和瘙癢，患者抓撓破潰可引發(fā)感染。倍他米松是臨床常用的糖皮質(zhì)激素，可有效抑制成纖維細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡，抑制瘢痕疙瘩過(guò)度增生，但部分患者治療后易復(fù)發(fā)，效果不夠理想[1]。A型肉毒毒素是肉毒桿菌分泌的一種毒性蛋白質(zhì)，可通過(guò)阻斷外周膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜乙酰膽堿的釋放，調(diào)控增生組織的凋亡，減少瘢痕疙瘩的增生，并預(yù)防復(fù)發(fā)[2]?；诖?，本研究旨在探討A型肉毒毒素聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液治療瘢痕疙瘩的臨床應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至10月徐州仁慈醫(yī)院收治的60例瘢痕疙瘩患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各30例。對(duì)照組中男性患者14例，女性患者16例；年齡24～47歲，平均（33.23±3.82）歲；病程0.4～3年，平均（1.31±0.26）年。研究組中男性患者17例，女性患者13例；年齡25～48歲，平均（33.37±3.93）歲；病程0.7～3年，平均（1.30±0.17）年。兩組患者一般資料經(jīng)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南》[3]中的體表瘢痕疙瘩的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡≥ 16歲者；瘢痕疙瘩充血反應(yīng)明顯且向四周浸潤(rùn)生長(zhǎng)較快者；疼痛、瘙癢癥狀明顯者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：大面積合并感染的病理性瘢痕和瘢痕已成熟萎縮者；3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)相關(guān)治療者；對(duì)研究藥物有過(guò)敏史者等。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究，且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)照組患者采用復(fù)方倍他米松注射液[重慶華邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093412，規(guī)格：1 mL∶二丙酸倍他米松（以倍他米松計(jì)）5 mg與倍他米松磷酸鈉（以倍他米松計(jì)）2 mg]與2%鹽酸利多卡因注射液（桂林南藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H45020823，規(guī)格：20 mL∶0.4 g）1∶1等量混合，注射劑量為0.2 mL/cm3，每次用量不超過(guò)為1 mL，向瘢痕實(shí)質(zhì)內(nèi)注射，當(dāng)瘢痕出現(xiàn)明顯的膨隆狀，外觀呈現(xiàn)蒼白色和橘皮樣時(shí)，說(shuō)明藥液開始向周圍浸潤(rùn)，此時(shí)結(jié)束注射，1次/月，必要時(shí)可重復(fù)給藥。研究組患者給予A型肉毒毒素聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液治療，先注射復(fù)方倍他米松注射液，治療方法同對(duì)照組，隨后注射用A型肉毒毒素[蘭州生物技術(shù)開發(fā)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970037，規(guī)格：每瓶含A型肉毒毒素50、100單位（U）]混合0.9%生理鹽水稀釋至50 U/mL，向病灶內(nèi)注射，注射劑量為5 U/點(diǎn)，注射點(diǎn)間隔1 cm，每次總量不超過(guò)100 U，1次/月。兩組患者均治療3個(gè)月，并隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①治療效果和復(fù)發(fā)情況，治療3個(gè)月后評(píng)估患者臨床療效，其中顯效為瘢痕疙瘩消失，皮損變平、觸之柔軟無(wú)硬結(jié)，痛、癢癥狀完全消失，留色素脫失或淡紅色斑；有效為50%及以上皮損軟化、變平，癢、痛癥狀顯著減輕；無(wú)效為50%以下的皮損軟化、變平，癢、痛癥狀未見改善，或皮損及癥狀繼續(xù)加重[3]，總有效率=顯效率+有效率。比較兩組患者治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)情況，患者出現(xiàn)瘢痕疙瘩重新出現(xiàn)、瘢痕瘙癢和疼痛加重、質(zhì)地變硬、瘢痕體積變大等現(xiàn)象認(rèn)定為復(fù)發(fā)。②疼痛評(píng)分和皮膚瘙癢評(píng)分，治療前及治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）[4]評(píng)估患者疼痛和瘙癢程度，總分10分，分值越高，痛感或瘙癢感越嚴(yán)重。③皮膚水分含量。治療前及治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月以皮膚水分油分測(cè)試儀（深圳市弘彥科技有限公司，型號(hào)：SK-8）進(jìn)行測(cè)定，直接將措施探頭放在需要檢測(cè)的皮膚表面，等待5 s讀取數(shù)據(jù)。④血清相關(guān)因子。治療前后取患者靜脈血5 mL，離心后（3000 r/min，10 min）分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測(cè)定血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、骨成形蛋白7（BMP-7）水平。⑤生活質(zhì)量。治療3個(gè)月后通過(guò)簡(jiǎn)明健康調(diào)查問(wèn)卷（SF-36）[5]評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，包括生理職能、軀體疼痛、情感職能、精力、精神健康、健康狀況、生理機(jī)能、社會(huì)功能8個(gè)方面，每項(xiàng)總分100分，分值越高，生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；使用S-W法檢驗(yàn)證實(shí)計(jì)量資料數(shù)據(jù)均服從正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果和復(fù)發(fā)情況比較相比對(duì)照組，研究組患者的治療總有效率較高，復(fù)發(fā)率較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果和復(fù)發(fā)情況神比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評(píng)分比較與治療前比，治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月后兩組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評(píng)分均降低，且研究組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評(píng)分比較(分，±s)

表2 兩組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評(píng)分比較(分，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周比，#P＜0.05；與治療1個(gè)月比，△P＜0.05。VAS：視覺(jué)模擬評(píng)分法。

組別例數(shù)疼痛評(píng)分皮膚瘙癢評(píng)分治療前治療1周治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療前治療1周治療1個(gè)月治療3個(gè)月對(duì)照組307.45±1.095.73±2.12*4.94±0.95*3.95±0.56*#7.71±1.267.53±2.085.72±1.03*#5.56±1.26*#研究組307.23±1.034.55±1.14* 3.09±0.71*#2.17±0.43*#7.62±1.176.43±1.35*4.23±0.82*# 3.68±0.84*#△t值0.8042.6858.54413.8090.2872.4306.1996.800 P值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 兩組患者皮膚水分含量比較與治療前比，治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月后兩組患者皮膚水分含量均逐漸升高，且研究組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者皮膚水分含量比較(%，±s)

表3 兩組患者皮膚水分含量比較(%，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周比，#P＜0.05；與治療1個(gè)月比，△P＜0.05。

組別例數(shù)治療前治療1周治療1個(gè)月治療3個(gè)月對(duì)照組3031.59±1.7233.06±1.11*36.09±0.45*#43.81±0.76*#△研究組3031.56±1.4736.64±0.89*39.95±0.87*#45.62±0.64*#△t值0.07313.78221.5859.978 P值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.4 兩組患者血清相關(guān)因子比較與治療前比，治療3個(gè)月后兩組患者血清TGF-β1水平均降低，且研究組低于對(duì)照組，血清bFGF、BMP-7水平均升高，且研究組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清相關(guān)因子比較( ±s)

表4 兩組患者血清相關(guān)因子比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1；bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；BMP-7：骨成形蛋白7。

組別例數(shù)TGF-β1(ng/L)bFGF(ng/L)BMP-7(μg/L)治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后對(duì)照組30403.26±9.35322.52±7.05*21.03±3.9526.26±4.62*217.36±23.54294.82±13.43*研究組30404.39±9.23201.88±5.12*21.31±3.4530.65±4.63*217.65±23.23321.03±20.11*t值0.47175.8370.2923.6760.0485.937 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.5 兩組患者SF-36評(píng)分比較治療3個(gè)月后研究組患者SF-36評(píng)分各個(gè)評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者SF-36評(píng)分比較( 分，±s)

表5 兩組患者SF-36評(píng)分比較( 分，±s)

注：SF-36：簡(jiǎn)明健康調(diào)查問(wèn)卷。

組別例數(shù)生理職能軀體疼痛情感職能精力精神健康健康狀況生理機(jī)能社會(huì)功能對(duì)照組3063.82±12.0761.95±12.2653.86±11.9260.09±10.5660.95±10.9361.56±10.8661.22±11.7661.29±11.53研究組3074.59±12.4872.29±10.6772.64±10.5271.56±11.1869.36±11.8575.86±11.5277.26±13.1176.27±11.82 t值3.3983.4856.4704.0852.8574.9474.9884.969 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

3 討論

瘢痕疙瘩是皮膚對(duì)創(chuàng)傷的過(guò)度反應(yīng)，一般由傷口、感染、外科創(chuàng)傷等因素引起，主要表現(xiàn)為局部成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和大量膠原合成。瘢痕疙瘩是一種病理性瘢痕組織，其病變范圍超過(guò)原損傷范圍，并繼續(xù)生長(zhǎng)，外觀高于皮膚表面，質(zhì)地堅(jiān)韌，呈塊狀或細(xì)繩狀，皮膚增厚、變紅，還會(huì)有瘙癢、疼痛感，瘢痕疙瘩難以治愈，易復(fù)發(fā)；且瘢痕組織與正常皮膚存在明顯差異，其皮膚屏障功能受損，皮膚含水量下降，且皮膚越干燥，瘢痕皮膚干燥瘙癢、疼痛、彈性下降也會(huì)越嚴(yán)重。瘢痕疙瘩多采用非手術(shù)治療的方式，皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是臨床最常見的治療方式。倍他米松能夠與特異性受體相結(jié)合，調(diào)節(jié)瘢痕疙瘩相關(guān)基因的表達(dá)，減少肉芽組織的生成，以防止瘢痕向外拉伸，同時(shí)能夠降低皮膚C類神經(jīng)元的興奮閾值，減輕瘙癢和疼痛感，但單一藥物治療短期內(nèi)易復(fù)發(fā)，治療效果欠佳，部分患者注射糖皮質(zhì)激素后可出現(xiàn)皮膚萎縮、色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)，因此多主張聯(lián)合多種方案治療[6]。

A型肉毒毒素是一種具有神經(jīng)毒性的A型毒性蛋白，是由肉毒桿菌在生長(zhǎng)過(guò)程中釋放出來(lái)的細(xì)菌內(nèi)毒素，其作用于膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的末梢，并阻塞神經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道，能阻止乙酰膽堿的釋放，從而抑制肌纖維的收縮功能，減少瘢痕疙瘩增生，進(jìn)而減少局部損傷及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)皮膚修復(fù)，提高皮膚含水量；同時(shí)A型肉毒毒素通過(guò)調(diào)節(jié)表皮神經(jīng)支配而減輕瘢痕疼痛、瘙癢感，從而改善患者生活質(zhì)量[7]。本研究中，相比對(duì)照組，研究組患者的治療有效率較高，復(fù)發(fā)率較低；治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月研究組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，皮膚水分含量均高于對(duì)照組，治療3個(gè)月后研究組患者SF-36各個(gè)評(píng)分均高于對(duì)照組，表明A型肉毒毒素聯(lián)合倍他米松治療瘢痕疙瘩能夠改善患者疼痛、瘙癢癥狀、促進(jìn)皮膚修復(fù)，提高皮膚含水量，從而改善患者生活質(zhì)量，且療效顯著，復(fù)發(fā)率低。

皮膚修復(fù)是一個(gè)涉及多種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)交互的過(guò)程，其中TGF-β1是強(qiáng)有力的促纖維化因子，作為組織纖維瘢痕形成通路中主要內(nèi)源性生長(zhǎng)因子及介導(dǎo)因素，其過(guò)度表達(dá)及持續(xù)高濃度是導(dǎo)致成纖維瘢痕形成的關(guān)鍵原因；bFGF能與成纖維細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，下調(diào)瘢痕組織中I型前膠原mRNA表達(dá)，提高膠原酶mRNA水平，刺激膠原酶合成，抑制纖維素合成，防止成纖維細(xì)胞的膠原蛋白的過(guò)量沉積，從而有助于防止瘢痕疙瘩的形成；BMP-7是TGF-β超家族中的一個(gè)重要成員，機(jī)體發(fā)生創(chuàng)傷后，細(xì)胞膜上BMP-7受體缺失，致使Smad蛋白負(fù)反饋調(diào)節(jié)受到抑制，使得TGF-β1致纖維化的作用也隨之降低，隨時(shí)間推移，瘢痕逐漸增生[8-9]。A型肉毒毒素能夠抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放性，便于穩(wěn)定機(jī)體肥大細(xì)胞膜，減少釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，同時(shí)能夠加快瘢痕組織的凋亡速度，減少瘢痕張力，使其逐漸趨于扁平，可減少纖維組織中的TGF-β1含量，抑制瘢痕中的成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，縮小瘢痕面積，抑制瘢痕疙瘩形成[10]。本研究中，治療3個(gè)月后研究組患者血清TGF-β1水平低于對(duì)照組，血清bFGF、BMP-7水平高于對(duì)照組，表明A型肉毒毒素聯(lián)合倍他米松治療瘢痕疙瘩能夠抑制TGF-β1分泌，并促進(jìn)bFGF、BMP-7，從而減輕瘢痕疙瘩程度。

綜上，A型肉毒毒素聯(lián)合倍他米松治療瘢痕疙瘩能夠減輕瘢痕疙瘩程度，改善患者疼痛、瘙癢癥狀、促進(jìn)皮膚修復(fù)，提高皮膚含水量，從而改善患者生活質(zhì)量，且療效顯著，復(fù)發(fā)率低，具有臨床推廣價(jià)值。