張紫嬋，毛 琳，周 鷺

（1 南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇 226001；2 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

艾曲波帕（Eltrombopag）是第二代促血小板生成素受體激動(dòng)劑,為口服的非肽類小分子化合物,2018年在中國(guó)獲批上市,用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（idiopathic thrombocytopenia purpura,ITP）。艾曲波帕主要作用于血小板生成素（thrombopoietin,TPO）受體跨膜區(qū)（c-MPL）,激活并增強(qiáng)JAKSTAT3/STAT5、ATK 及MAPK 信號(hào)通路,從而促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、成熟和血小板生成[1]。艾曲波帕還可以平衡免疫激活穩(wěn)態(tài)[2]。目前臨床上艾曲波帕主要用于年齡＞1 歲且對(duì)至少一種其他治療無效的慢性ITP患者,難治性嚴(yán)重再生障礙性貧血（serious aplastic anemia,SAA）,以及接受干擾素-利巴韋林治療的丙型肝炎患者[3]。艾曲波帕最常見的不良反應(yīng)是頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染、乏力、腹瀉等,另有肝酶升高（停藥后可逆）,血栓形成少見,尚未發(fā)現(xiàn)骨髓纖維化發(fā)生[4]。艾曲波帕可有效螯合全身鐵,長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致缺鐵性貧血[5]。艾曲波帕常用劑量50～75 mg/d,口服后迅速吸收,與血漿蛋白高度結(jié)合（＞99%）,在肝臟中代謝,谷胱甘肽途徑占主導(dǎo)地位[6]。艾曲波帕須空腹服用,應(yīng)在含陽離子食物（如鐵,鈣,牛奶或其他乳制品）后4 小時(shí)和2 小時(shí)前服用[3,6]。本文就艾曲波帕在血小板減少性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 ITP 中的應(yīng)用

ITP 是以孤立性血小板減少為特征的獲得性自身免疫性疾病,研究表明,艾曲波帕可使70%～80%慢性ITP 患者血小板升高至（50～400）×109/L 并減少出血。慢性ITP 患兒服用艾曲波帕也安全有效,且未發(fā)生血栓事件,表明成人患者血栓形成可能與其他危險(xiǎn)因素有關(guān)。1～6 歲患兒起始劑量為25 mg/d,≥6歲患兒起始劑量為50 mg/d,多數(shù)于用藥后4～6 周起效[7-8]。最新研究報(bào)道,27 例ITP 患者獲得完全反應(yīng)后停用艾曲波帕,2 年持續(xù)反應(yīng)率、完全緩解累積丟失率和反應(yīng)率（血小板≥30×109/L）分別為66.4%,46.7%和34.0%[9]。另一項(xiàng)前瞻性研究表明,30%ITP患者在停用艾曲波帕后可持續(xù)緩解,建議逐漸減量和停藥以維持治療反應(yīng),實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解[10]。目前對(duì)于艾曲波帕治療持續(xù)時(shí)間以及停用標(biāo)準(zhǔn)尚無共識(shí),也無法預(yù)測(cè)哪些患者在停藥后可能復(fù)發(fā)或保持持續(xù)反應(yīng)。

2 AA 中的應(yīng)用

再生障礙性貧血（aplastic anemia,AA）是一種免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭綜合征,其特征是骨髓發(fā)育不全和造血干細(xì)胞缺乏,臨床表現(xiàn)為不同程度的外周血細(xì)胞減少[11]。AA 標(biāo)準(zhǔn)治療方法是使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢素進(jìn)行免疫抑制治療或骨髓移植[12],但有三分之一患者免疫抑制治療失敗或不適合骨髓移植,伴有持續(xù)性嚴(yán)重血細(xì)胞減少以及造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞嚴(yán)重缺陷[13]。干擾素γ 可擾亂內(nèi)源性TPO 誘導(dǎo)的信號(hào)通路,降低造血祖細(xì)胞存活率。艾曲波帕在與TPO 不同的位置和c-MPL 相互作用,可以克服這種抑制,從而增強(qiáng)造血祖細(xì)胞功能[14]。在一項(xiàng)研究中,25 例對(duì)初始免疫抑制治療無效的SAA 患者服用50～150 mg/d 艾曲波帕,血小板反應(yīng)多發(fā)生在150 mg/d劑量[13]。在另一項(xiàng)研究中,39例難治性SAA 接受150 mg/d 艾曲波帕治療,患者在6 個(gè)月時(shí)顯效,可恢復(fù)三系造血功能[15]。此外,艾曲波帕對(duì)中度AA 患者血細(xì)胞減少也有良好效果[16]。有研究表明,免疫抑制治療聯(lián)合艾曲波帕可提高既往未治療的SAA 患者血液學(xué)反應(yīng)的發(fā)生率、速度和強(qiáng)度[17]。艾曲波帕不良反應(yīng)輕微,部分患者肝酶短暫升高,極少數(shù)因嚴(yán)重皮疹而停藥。有研究提示,艾曲波帕治療的SAA 患者應(yīng)每6 個(gè)月進(jìn)行骨髓檢查和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)患者的克隆進(jìn)展,即使在停藥后也應(yīng)如此[18]。

3 MDS 中的應(yīng)用

骨髓異常增生綜合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是多能造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病,表現(xiàn)為骨髓增生異常、造血功能低下和外周血細(xì)胞減少,有轉(zhuǎn)化為急性白血病的傾向[19]。血小板減少見于40%～65%MDS 患者,治療期間常因血小板減少而減量或停用藥物,血小板減少是MDS 獨(dú)立的不良預(yù)后因素[20]。TPO 受體激動(dòng)劑是目前治療MDS 的合理選擇[21]。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明,在伴有血小板減少癥的低風(fēng)險(xiǎn)MDS 患者中,與安慰劑比較,艾曲波帕可有效提高血小板計(jì)數(shù),但感染和出血發(fā)生率增高,白血病轉(zhuǎn)變相當(dāng)[22]。晚期MDS 患者艾曲波帕劑量最高可至300 mg/d,其安全性可接受[23]。艾曲波帕使得晚期MDS 患者臨床相關(guān)的血小板減少事件減少,嚴(yán)重出血事件發(fā)生率降低,但血液學(xué)改善或血小板輸注獨(dú)立性卻沒有改善[24]。MDS 患者通常對(duì)艾曲波帕有效,耐受性良好,無過量原始細(xì)胞產(chǎn)生。法國(guó)一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示,艾曲波帕治療后77%MDS 患者出現(xiàn)血小板反應(yīng),中位持續(xù)時(shí)間8 個(gè)月,停藥后仍應(yīng)答者中無復(fù)發(fā),7%患者進(jìn)展為急性白血病[25]。但是,在中高風(fēng)險(xiǎn)MDS 伴血小板減少患者中,與單用阿扎胞苷比較,艾曲波帕聯(lián)合阿扎胞苷療效降低（16% vs 31%）,血液學(xué)指標(biāo)、總體生存期和無進(jìn)展生存期無改善,進(jìn)展為急性白血病的趨勢(shì)上升[26]。

4 CIT 中的應(yīng)用

化療后血小板減少（chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT）是細(xì)胞毒藥物和許多靶向治療的常見不良反應(yīng),化療后21.9%～64.2%患者發(fā)生血小板減少[27],會(huì)導(dǎo)致劑量減少、治療延遲或中斷,患者面臨出血風(fēng)險(xiǎn),甚至總生存期縮短[28]。CIT 患者出血風(fēng)險(xiǎn)與血小板最低值和持續(xù)時(shí)間有關(guān)[29]。血小板減少發(fā)生率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間因化療方案而異,隨著化療周期的積累而增加。一項(xiàng)針對(duì)43 995例患者、62 072 種化療方案的大型觀察性研究顯示,CIT 總體發(fā)病率在接受基于鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱和紫杉?jí)A治療的實(shí)體瘤患者中最高,發(fā)病率21.9%～64.2%,17.6%～41%CIT 患者為輕度血小板減少癥[27]。在一項(xiàng)2 期臨床研究中,接受吉西他濱單藥或吉西他濱加順鉑/卡鉑治療的實(shí)體瘤患者在化療開始前后5 天隨機(jī)分配至艾曲波帕組（n=52）或安慰劑組（n=23）,艾曲波帕劑量100 mg/d,觀察終點(diǎn)至化療第6 個(gè)周期,每個(gè)周期中艾曲波帕組血小板計(jì)數(shù)高于安慰劑組。結(jié)果顯示,艾曲波帕縮短血小板恢復(fù)時(shí)間,減少因血小板減少引起的化療延遲或劑量減少[30]。另一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示,對(duì)以吉西他濱為基礎(chǔ)化療的晚期實(shí)體瘤患者在化療第1 天之前和之后5 天給予艾曲波帕100 mg/d,患者耐受性良好,安全性可接受[31]。

5 HSCT 后血小板減少中的應(yīng)用

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）后長(zhǎng)期血小板減少發(fā)生率為1.55%～22%[32],血小板減少是移植后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加的危險(xiǎn)因素。HSCT 后血小板減少的病因眾多,除原發(fā)疾病復(fù)發(fā)外,還包括血小板生成受損（由于移植物功能差、感染或藥物不良反應(yīng)）和免疫破壞增加[33]。對(duì)于HSCT 后長(zhǎng)期血小板減少癥的分類和管理尚無共識(shí)[34]。一項(xiàng)研究在13 例HSCT 后出現(xiàn)持續(xù)性血小板減少癥患者中使用艾曲波帕,62%（8/13）患者在治療33 天（中位反應(yīng)時(shí)間,范圍11～68 天）后血小板恢復(fù)至50×109/L 以上。艾曲波帕耐受性良好,有6 名患者出現(xiàn)肝功能和膽紅素的短暫升高,未發(fā)生血栓形成或骨髓纖維化[35]。另一項(xiàng)研究對(duì)38 例HSCT 后難治性血小板減少癥患者予以艾曲波帕,開始劑量25 mg/d 或50 mg/d,最大劑量50～100 mg/d,維持血小板在（50～100）×109/L,血小板恢復(fù)至輸血不依賴狀態(tài)的累積發(fā)生率為63.2%,52.3%患者在無輸血支持下血小板≥50×109/L;19 例患者能逐漸減藥,治療中位持續(xù)時(shí)間為64 天[36]。9 例HSCT 后血小板輸注依賴性血小板減少癥患兒中使用艾曲波帕,起始劑量50 mg/d,耐受性良好,中位治療36 天后8例（88%）血小板持續(xù)＞50×109/L[37]。

6 小結(jié)

艾曲波帕作為第二代TPO 受體激動(dòng)劑,協(xié)同TPO 促進(jìn)血小板生成,還可促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖和多系造血,調(diào)節(jié)免疫功能。艾曲波帕在ITP 中升高血小板作用非常明顯,而對(duì)AA 和MDS 不甚有效,對(duì)CIT 和HCST 后血小板減少的效果需要大樣本試驗(yàn)驗(yàn)證。不同疾病艾曲波帕的療效差異可能與造血功能有關(guān),ITP 患者骨髓造血功能較強(qiáng),而AA 患者幾乎無造血功能,MDS 為造血功能異常。在ITP 中每天50～75 mg 艾曲波帕可引起高達(dá)80%的治療反應(yīng),并可逐漸減量和停藥。AA 血小板反應(yīng)需要艾曲波帕150 mg/d 劑量,MDS、CIT、HCST 后血小板減少則需要更大劑量,且療效并不明顯,同時(shí)要警惕艾曲波帕促進(jìn)AA、MDS 惡性轉(zhuǎn)化的可能。關(guān)于艾曲波帕如何能達(dá)到最大有效性且避免嚴(yán)重不良反應(yīng),治療持續(xù)時(shí)間或停用標(biāo)準(zhǔn),預(yù)測(cè)停藥后反應(yīng)或復(fù)發(fā)的指標(biāo),需要進(jìn)一步探究。