李少杰 蘇康康 王震 谷劍,,3 陳淑霞,,3

(1.河北北方學院研究生院,河北 張家口 075000;2.河北醫(yī)科大學研究生院,河北 石家莊 050017;3.河北省人民醫(yī)院心血管內科,河北 石家莊 050051)

心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)是2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)和心力衰竭(heart failure,HF)患者死亡的主要原因[1-2]。大多數SCD的發(fā)生與心律失常有關,特別是室性心律失常(ventricular arrhythmia,VA)。HF患者發(fā)生VA的機制復雜,心室重塑和電重構是其發(fā)病的主要病理生理基礎。此外,HF患者交感神經激活,鉀、鈉和鈣通道等非選擇性陽離子通道的激活和鈣載體、連接蛋白表達、參與動作電位的蛋白改變都會引起VA[3]。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)是近年來新型口服降糖藥物,其通過抑制腎近曲小管對葡萄糖的重吸收,增加尿糖的排泄從而發(fā)揮降糖作用[4]。SLGT2i除了降糖作用外,還具有強大的心血管益處。近年有研究[5-7]相繼證實SGLT2i可降低T2DM患者心血管原因死亡率和因HF再住院率。有研究[8-9]發(fā)現SGLT2i也有抗心律失常的作用。SGLT2i可能通過多種機制發(fā)揮其心血管保護作用,包括改善心室重塑和心肌纖維化、減輕炎癥和氧化應激、抑制交感神經系統(tǒng)興奮和調節(jié)心肌細胞能量代謝[10]。這些心臟保護機制與SCD及VA的病理生理機制部分相同,提示SGLT2i可能通過上述機制影響心律失常的發(fā)生,但目前對SGLT2i抗心律失常作用知之甚少?，F總結SGLT2i對心律失常影響的最新臨床證據及可能的作用機制,為心律失常的防治提供新方向。

1 T2DM、HF與心律失常

T2DM和HF都是心律失常的獨立危險因素,大大增加了心律失常的發(fā)生,特別是增加VA的發(fā)生。同時二者相互影響,最終導致患者病情惡化[11-12]。HF患者中VA患病率隨HF的惡化程度加重而增加,左室射血分數降低會使晚期HF患者VA發(fā)生風險增加[13-14]。有研究[15]表明HF患者前后負荷增加,心肌纖維化、心肌肥厚和機械牽拉會引起心肌細胞自律性增加,影響心室復極,導致折返環(huán)形成。同時交感神經興奮會影響細胞膜內外Na+-Ca2+交換,細胞膜電生理活動改變都會導致VA。有研究[16]表明T2DM患者會出現心肌細胞功能障礙、心室重塑和電生理改變,引起心室復極時間延長,增加VA和SCD的發(fā)生風險。有動物實驗[17]表明T2DM易發(fā)生VA也可能與T2DM激活氧化應激和炎癥因子水平升高有關。T2DM作為HF患者常見的合并癥,增加了VA的易感性[18]。SGLT2i同時具有治療T2DM和HF的作用,可改善T2DM和HF患者的心室重塑和心肌纖維化[19],或可成為新型抗心律失常藥,以減少VA及SCD的發(fā)生。

2 SGLT2i對VA影響的臨床證據

射血分數降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者中有40%～45%發(fā)生SCD[20]。無論是否合并T2DM,SGLT2i均可降低HF患者再住院率及SCD發(fā)生率[21]。目前臨床上常用的SGLT2i有達格列凈、恩格列凈和卡格列凈。DAPA-HF研究[22]對達格列凈在HFrEF患者中VA和SCD發(fā)生率的影響進行了亞組分析,結果表明與安慰劑相比,達格列凈可降低HFrEF患者SCD發(fā)生率(HR=0.79,95%CI0.63～0.99,P=0.037),達格列凈組較安慰劑組VA發(fā)生風險更低(HR=0.77,95%CI0.62～0.97,P=0.025)。一項研究[23]觀察了T2DM患者應用達格列凈的療效,結果發(fā)現19例患者使用達格列凈2周后,出現了早期抗心律失常的療效。隨后在一項薈萃分析中,Sfairopoulos等[24]分析了SGLT2i對T2DM和HF患者VA及SCD發(fā)生率的影響,發(fā)現SGLT2i并未降低VA(RR=0.84,95%CI0.66～1.06,P=0.14)及SCD(RR=0.74,95%CI0.50～1.08,P=0.12)的發(fā)生率。在另一項薈萃分析中,Fernandes等[9]納入34項隨機對照試驗,除1項試驗患者為單純的HF患者外,其余試驗患者均合并T2DM。在總計63 166例患者中,有35 883例患者(56.8%)接受SGLT2i治療,結果顯示SGLT2i使T2DM患者SCD事件發(fā)生風險降低28%(OR=0.72,95%CI0.54～0.97,P=0.03),然而SGLT2i組和安慰劑組的VA發(fā)生率無顯著差異。這兩項薈萃分析與DAPA-HF研究得到了不同的結果,可能與薈萃分析納入人群異質性大、納入HFrEF患者較少且缺乏患者植入型心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)相關數據有關。此外,納入研究的VA常被歸類為嚴重不良心血管事件,沒有任何研究對VA事件進行單獨統(tǒng)計且中位隨訪時間較短,從而導致報告偏差。同時,部分HF患者需接受ICD或心臟再同步化治療,以預防SCD及VA的發(fā)生。由于ICD存在與否可能是影響SGLT2i抗心律失常的混雜因素,已有研究[25]開始觀察SGLT2i對T2DM和ICD患者VA發(fā)生的影響,其結果將有助于進一步明確在不同患者中的療效。然而,目前尚缺乏SGLT2i在心律失?；颊咧械闹苯幼C據,因此未來關于SGLT2i對接受ICD或心臟再同步化治療的HF患者的VA影響仍有待進一步探索。

3 SGLT2i對VA影響可能的作用機制

3.1 改善心室重塑

心室重塑和電重構是VA形成的重要病理生理基礎。重構心肌的電生理改變導致局部電不均一性,容易產生折返、觸發(fā)活動及異常的自律性,導致VA發(fā)生[26]。折返是快速性心律失常最常見的發(fā)生機制。產生折返的基本條件是傳導異常,心臟兩個或多個部位相互連接形成一個閉合環(huán),其中一條通道發(fā)生單向傳導阻滯,易使折返沖動在環(huán)內反復循環(huán),產生持續(xù)而快速的心律失常[27]。HF患者發(fā)生心肌纖維化會阻滯興奮傳導[28],額外的刺激可沿著折返環(huán)反復激動心室,可能產生致命性心律失常。Linhart等[29]研究證實VA發(fā)生與心室重塑和心肌纖維化有關,因此逆轉心室重塑可能會減少VA發(fā)生。血管緊張素Ⅱ誘導心室重塑的大鼠模型研究[30]表明,SGLT2i通過調節(jié)TGF-β1/Smad信號傳導可改善血管緊張素Ⅱ誘導的病理性心室重塑。同時,心室收縮和電活動需要能量供應。Santos-Gallego等[31]在對結扎前降支致HF豬模型的研究中報道,SGLT2i可減少心肌對葡萄糖的利用,增加酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸的攝取利用,從而改變心肌能量代謝方式,改善左心室重塑。這可能是SGLT2i抗心律失常的作用機制之一。

3.2 改善心肌電生理

HF患者的心肌長期缺血缺氧,心肌纖維化導致電傳導能力下降、心室異常去極化以及QRS波群時限延長,易引起SCD和VA的發(fā)生[32]。校正的QT間期和QT離散度能反映心室肌細胞復極的同步性和電穩(wěn)定性,二者增加預示易產生多發(fā)性折返激動。QT間期和QT離散度的增加是發(fā)生惡性VA的重要危險因素[33]。在高脂飼養(yǎng)的代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)小鼠模型的研究[34]中發(fā)現,與MS組相比,恩格列凈治療組心電圖QT間期明顯縮短[(50.00±2.62)ms vs (57.06±3.43)ms,P=0.011],且通過免疫組化法發(fā)現恩格列凈治療的MS小鼠連接蛋白表達下調,表明SGLT2i可能通過下調連接蛋白起到抗心律失常作用。?zgür Bar等[35]在恩格列凈對索他洛爾誘導的QT間期延長小鼠模型的心臟保護作用研究中顯示,與索他洛爾組相比,恩格列凈組治療2 h后QT 間期[(83.7±6.8)ms vs (123.5±7.7)ms,P<0.001]、T 波持續(xù)時間[(50.6±4.9)ms vs (65.2±7.0)ms,P=0.002]和QT間期 [(176.1±11.6)ms vs (231.6±22.1)ms,P<0.001]均有明顯縮短。此外,低血糖是降糖藥物常見的且可能危及生命的副作用之一,特別是使用胰島素和磺脲類藥物常會導致惡性心律失常的發(fā)生[36]。其原因在于使用降糖藥物后出現低血糖會使QT間期延長[37],從而增加VA及SCD的發(fā)生風險。SGLT2i不同于其他降糖藥物,通常不會引起低血糖,這可能是SGLT2i預防VA發(fā)生的另一機制。目前觀察到的SGLT2i對QT間期的影響多集中于動物實驗,后續(xù)有必要進行SGLT2i對HF患者QT間期影響的臨床研究,同時還需進一步研究證實 SGLT2i縮短QT間期與其較低的低血糖發(fā)生率之間的相關性。

3.3 平衡鈉鈣離子紊亂

心肌細胞內外Na+-Ca2+交換對正常心臟興奮-收縮耦聯、心率調整、心肌細胞信號轉導和能量代謝具有重要意義。鈉鈣離子紊亂會使膜電位改變進而導致心室復極延長及晚后除極等觸發(fā)活動出現,從而誘發(fā)VA等惡性心律失常的發(fā)生[38]。當心肌缺血缺氧時會激活Na+-H+交換體(Na+-H+exchanger,NHE),NHE驅使Na+進入心肌細胞以換取H+流出,Na+進入胞內驅動Ca2+通過Na+-Ca2+交換體進入胞漿內,導致胞漿和線粒體Ca2+超載,引起線粒體功能障礙,導致VA的發(fā)生[39]。同時,Ca2+超載促進活性氧的產生,導致細胞內Ca2+/鈣調蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,CaMKⅡ)活性增強,從而磷酸化蘭尼堿受體 2等一些 Ca2+處理蛋白,加速Ca2+從肌質網泄漏,破壞Ca2+穩(wěn)態(tài),形成惡性循環(huán)[40]。Ye等[41]研究顯示達格列凈可增加腺苷酸活化蛋白的活性,降低心肌成纖維細胞中NHE-1的mRNA表達。此外,恩格列凈還可降低CaMKⅡ活性以及CaMKⅡ依賴的肌質網鈣泄漏,從而提高人和HF小鼠心肌細胞對Ca2+的處理能力和心肌收縮能力[42]。因此維持細胞內外鈉鈣離子的正常交換可能會預防心律失常的發(fā)生。正常動作電位的0期由Na+的快速內流產生,之后內向和外向離子流基本保持平衡狀態(tài),形成動作電位的平臺期。平臺期的內向離子流中有緩慢而微小的Na+內流,稱為晚期鈉電流(late sodium current,late-INa)。正常情況下這種late-INa為0期峰鈉電流的0.1%,但在病理情況下,這種late-INa增強,形成早后除極和晚后除極電位,易誘發(fā)心律失常[43],因此抑制late-INa成為抗心律失常的靶點。也有證據表明SGLT2i可能通過抑制late-INa來發(fā)揮抗心律失常作用。Lee等[44]研究發(fā)現恩格列凈可顯著減少鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型心肌細胞活性氧含量,抑制late-INa和Na+-H+交換電流。有研究[45]發(fā)現恩格列凈不僅抑制小鼠心肌細胞的late-INa,同時還降低late-INa活化劑藜蘆醇誘導的自發(fā)鈣瞬變的發(fā)生率,其作用的心臟鈉通道靶點與雷諾嗪和利多卡因相同。許多抗心律失常藥如雷諾嗪和利多卡因都可作用于late-INa,但這些藥物在抑制late-INa的同時也作用于其他離子流,產生致心律失常的副作用,因此臨床上迫切需開發(fā)抑制late-INa作用更強且副作用較少的的新型藥物。SGLT2i與利多卡因等抗心律失常藥有著相同的作用靶點,都能抑制late-INa,這意味著SGLT2i在減少心律失常發(fā)生方面存在巨大潛力,SGLT2i有望成為新一代抗心律失常藥。但由于目前的臨床證據不足,未來有必要進一步研究SGLT2i對動作電位其他離子通道的影響,以證實SGLT2i在治療心律失常方面的益處。

3.4 其他可能機制

心外膜脂肪組織能分泌脂肪因子,影響心肌細胞離子通道表達水平,可能會對心律失常產生一定影響。Jhuo等[46]的研究采用細胞膜片鉗技術測定MS小鼠模型心肌細胞延遲整流鉀電流(delayed rectifier potassium current,Ik)和L型鈣通道電流(L-type calcium channel current,ICaL),結果發(fā)現MS小鼠脂肪因子抑制Ik,增強ICaL。使用恩格列凈治療后心包脂肪組織產生脂肪因子,可改善MS小鼠心肌細胞上述離子失衡,從而降低VA的發(fā)生風險。此外,Durak等[47]對高碳水化合物誘導的MS大鼠模型進行研究發(fā)現,達格列凈通過減少線粒體活性氧生成,改變大鼠心肌細胞線粒體融合蛋白1和2以及線粒體分裂蛋白1的表達水平,減輕線粒體氧化應激,恢復正常線粒體膜電位,增加大鼠心肌細胞的電壓門控性鈉電流,從而逆轉復極延長。此外,超重和肥胖與心律失常的發(fā)生密切相關[48],因此減重可能是預防心律失常發(fā)生的一種手段。SGLT2i能通過增加尿糖排泄減輕體重[49]。SGLT2i在減重的同時可降低心臟的前后負荷,減重與降低心臟負荷二者協同作用可能會改善心肌收縮能力,從而減少心律失常的發(fā)生[50]。上述的可能機制多是SGLT2i的間接作用,期待未來有更多關于SGLT2i抗心律失常的直接證據出現。

4 總結與展望

SGLT2i最初只是作為一種新型口服降糖藥物,但隨著研究的深入,發(fā)現其作用機制早已超越降糖作用。除了可顯著降低HF患者的再住院率及心血管不良事件的發(fā)生風險, SGLT2i還可減少心律失常的發(fā)生,有望成為一種有前途的抗心律失常藥。不同于既往的抗心律失常藥只作用于少數幾個離子通道靶點來影響心肌自律性,SGLT2i的抗心律失常作用機制可能更加全面且復雜。它可能通過改善心室重塑、下調CaMKⅡ活性、抑制NHE-1、調節(jié)線粒體功能障礙、平衡鈉鈣離子紊亂、抑制late-INa、分泌脂肪因子、減重、降低低血糖發(fā)生風險直接或間接地影響心律失常的發(fā)生。未來的研究可從上述機制著手,進一步探討其抗心律失常的具體機制。此外,由于目前尚缺乏SGLT2i抗心律失常的直接證據,因此未來有必要進行SGLT2i抗心律失常的大規(guī)模臨床試驗,并從與抗心律失常藥治療效果比較以及離子通道作用靶點等方面進行更深入的探索。相信隨著對SGLT2i研究的深入及更多臨床試驗結果的發(fā)布,將會為臨床應用SGLT2i治療心律失常提供合理指導,進而使更多患者受益。