陳濤，屈媛媛，李彬彬，魯菁，邵玉瑩，郭述豪，馮楚文，孫維伯，孫忠人，楊添淞

卒中是一種發(fā)病率高、致殘率高、致死率高、復發(fā)率高的疾病。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的卒中類型，占全部卒中患者的60%～80%［1］。從流行病學角度分析，AIS是影響我國乃至全球居民生活質量和身體健康的常見病、多發(fā)?。?-3］。免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種由體液免疫和細胞免疫介導的攻擊外周血小板和骨髓巨核細胞后引起的自身免疫性出血疾?。?］，其主要特征是自身抗體誘導的血小板破壞或血小板產生減少，進而導致包括顱內出血在內的各種出血并發(fā)癥［5］。雖然ITP發(fā)病率較低，但是ITP的出血治療與AIS的抗凝治療使AIS合并ITP患者的治療成為臨床難題。本文基于流行病學分析了AIS與ITP的發(fā)病趨勢，并綜述了AIS合并ITP的治療方案及治療難點，以期提高臨床醫(yī)生對AIS合并ITP患者的診治水平。

1 基于流行病學分析AIS與ITP的發(fā)病趨勢

1.1 AIS的發(fā)病趨勢 全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study，GBD）數(shù)據(jù)顯示，2005—2019年的15年間，我國缺血性卒中的發(fā)病率由117/10萬上升至145/10萬，患病率由1 044/10萬上升至1 256/10萬，死亡率由71/10萬下降到62/10萬，其發(fā)病率遠高于全球平均水平和發(fā)達國家同期水平，其死亡率雖然呈現(xiàn)下降趨勢，但也遠高于發(fā)達國家同期水平［6］。從流行病學特點來看，我國缺血性卒中具有平均發(fā)病年齡低、死亡率男性低于女性、卒中疾病負擔呈現(xiàn)“北高南低”的地域差異、患病率及死亡率城市高于農村、出院人數(shù)及人均醫(yī)藥費用呈持續(xù)增長等特點［2-3］。

1.2 ITP的發(fā)病趨勢 ITP檢出率與檢測手段密切相關。據(jù)報道，成人ITP發(fā)病率為（2～10）/10萬［7-8］，雖然ITP的發(fā)病率較低，但其檢測手段有限且人們對ITP的認識不足，這不可避免地導致ITP的發(fā)病率偏低。調查顯示，成人ITP的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢，兒童及60歲以上老年人ITP發(fā)病率高于其他年齡段，兒童ITP的發(fā)病率為0.004 2%/年，2～5歲男童ITP發(fā)病率略高于女童，其他年齡段未見明顯差異［9］。此外，隨著年齡增長ITP相關出血風險逐漸升高［10］。

2 ITP增加AIS發(fā)病風險的原因/機制

雖然AIS是臨床常見病及多發(fā)病，但其發(fā)病機制尚未完全闡明，且治療難度較大。韓國國立首爾醫(yī)院進行的一項調查研究顯示，部分AIS患者無血管危險因素，但仍發(fā)生了AIS，表明除高血壓、高脂血癥、心房顫動等血管危險因素外，其他因素（如ITP）也可能增加AIS的發(fā)病風險［11］。因此，若AIS患者同時存在血管危險因素與ITP，尚無法明確誰是主要發(fā)病原因。目前，AIS合并ITP患者的治療原則主要為對癥治療，而尋找新的治療方法及解決其治療難題的首要條件是明確ITP增加AIS發(fā)病風險的原因/機制。

2.1 血小板被破壞 ITP患者體內血小板被抗體等免疫活性物質或其他因素破壞后，將釋放一種可促進血栓形成的成分——血小板微粒（platelet microparticle，PMP）。有研究者在AIS合并ITP患者血液學檢測中發(fā)現(xiàn)其存在PMP增高現(xiàn)象，而PMP可以激活凝血酶和其他凝血因子，從而促進血栓形成［12］。此外，在血小板破壞過程中，骨髓中也會釋放相當比例的未成熟血小板，進而與血小板破壞過程中產生的大量血小板-白細胞-單核細胞聚集并激活抗體，從而增加血栓形成風險［13-15］。

2.2 ITP的治療方法 ITP患者的部分治療方法會引起血栓并發(fā)癥，從而增加AIS的發(fā)生風險。脾臟是人體的重要免疫器官，而脾切除術是ITP的治療方法之一。MOHREN等［16］研究發(fā)現(xiàn)，約10%的ITP患者在接受脾切除術后出現(xiàn)了血栓并發(fā)癥，包括門靜脈血栓、深靜脈血栓和肺栓塞等。靜脈注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和類固醇治療也會增加ITP患者血栓形成風險。研究發(fā)現(xiàn)，IVIG和類固醇治療可以增加ITP患者血液黏稠度、激活血小板或引起血管痙攣，從而引發(fā)血栓并發(fā)癥，且IVIG治療后患者的血小板數(shù)量會激增［17-18］。除上述治療方法外，達那唑治療也可能與ITP患者動脈血栓形成有關［19］。

2.3 其他因素 研究表明，在健康個體中一氧化氮具有防止血小板在血管壁黏附的生理作用；但在ITP患者中，一氧化氮或可激活機體的免疫系統(tǒng)，從而增加血栓形成風險［20］。此外，ITP患者合并其他疾病也可促進血栓形成，如ITP合并抗磷脂綜合征或血栓性血小板減少性紫癜可引發(fā)血栓事件［21-23］。

3 AIS合并ITP的治療方案

3.1 靜脈溶栓治療

3.1.1 指南推薦 靜脈溶栓治療是AIS最有效的治療方法之一，其藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinanthuman tissue plasminogen activator for injection，rt-PA）、尿激酶和替奈普酶?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》［24］指出，使用rt-PA、尿激酶進行靜脈溶栓治療時，血小板計數(shù)＜100×109/L為具有明確的出血傾向；除血小板計數(shù)降低是ITP患者靜脈溶栓治療的禁忌證外，近期有臟器出血相關病史也屬于ITP患者靜脈溶栓治療的禁忌證。《急性缺血性卒中患者早期管理指南：美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會醫(yī)療保健專業(yè)人員指南》［25］、《急性缺血性卒中靜脈注射阿替普酶納入和排除標準的科學依據(jù)：美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會醫(yī)療保健專業(yè)人員的聲明》［26］、《加拿大急性腦卒中管理最佳實踐建議：院前、急診科和急性住院腦卒中護理》［27］指出，血小板計數(shù)低下為卒中患者靜脈溶栓治療的相對禁忌證，其中血小板計數(shù)＜100×109/L為卒中患者靜脈溶栓治療的絕對禁忌證。但目前血小板計數(shù)與出血風險的關系尚不清楚，將血小板計數(shù)＜100×109/L列為卒中患者靜脈溶栓治療的絕對禁忌證尚缺乏相關數(shù)據(jù)支持，故對于AIS合并ITP患者，在血小板計數(shù)允許的情況下或可考慮使用靜脈溶栓治療，但仍需要充分評估其具體情況。

3.1.2 臨床研究 THACHIL等［28］研究報道了2例發(fā)生腦梗死的ITP患者，結果顯示，1例患者就診時血小板計數(shù)為40×109/L、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分為16分，行rt-PA靜脈溶栓治療后還進行了血管內血栓切除術，治療結束后24 h、4 d及6個月進行回訪，患者NIHSS評分為0分，且未出現(xiàn)出血并發(fā)癥；另一例患者就診時血小板計數(shù)也＜100×109/L，行靜脈溶栓治療和血管內血栓切除術后2 h患者出現(xiàn)嘔血與腦出血，輸注血小板后出血癥狀未緩解，最后死亡，分析該例患者死亡的原因可能與其凝血功能異常有關，提示腦梗死患者出血死亡原因不能僅考慮為血小板計數(shù)低下。LU等［29］研究發(fā)現(xiàn)，血小板計數(shù)異常的AIS患者與血小板計數(shù)正常的AIS患者出血并發(fā)癥發(fā)生風險無統(tǒng)計學差異，且體外研究也發(fā)現(xiàn)，rt-PA對血小板活化無明顯影響。

上述研究樣本量小，且證據(jù)不足，故血小板計數(shù)異常是否應作為AIS患者靜脈溶栓治療的絕對禁忌證尚需要相關領域專家進一步論證。

3.2 血管內介入治療

3.2.1 指南推薦 血管內介入治療手段包括血管內機械取栓、血管內血栓抽吸、動脈溶栓、急性期血管成形術及支架置入術等?！吨袊毙匀毖宰渲性缙谘軆冉槿朐\療指南2022》［30］指出，血管內介入治療的禁忌證應參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中靜脈溶栓治療的禁忌證，即血小板計數(shù)＜100×109/L。

3.2.2 臨床研究 NOGUEIRA等［31］研究結果顯示，35例血小板計數(shù)正常的卒中患者接受血管內機械取栓治療后的臨床轉歸優(yōu)于270例血小板計數(shù)異常的卒中患者，但兩組患者存在混雜因素，故尚不能說明血小板計數(shù)異常的卒中患者不適宜接受血管內機械取栓治療；此外，血小板計數(shù)正常與血小板計數(shù)異常的卒中患者接受血管內機械取栓治療后的出血風險比較無統(tǒng)計學差異。M?NCH等［32］研究結果顯示，血小板計數(shù)＜150×109/L的卒中患者接受血管內機械取栓治療后死亡率高于血小板計數(shù)正常的卒中患者，臨床轉歸差于血小板計數(shù)正常的卒中患者，但二者的出血風險比較無統(tǒng)計學差異。同時回顧相關研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者進行血管內介入治療時對血小板計數(shù)的要求普遍比靜脈溶栓治療低，如在MULTI-MERCI研究［33］中部分卒中患者血小板計數(shù)＜30×109/L，在MR-CLEAN研究［34］中部分卒中患者血小板計數(shù)＜40×109/L，在WIFT PRIME研究［35］和EXTEND-IA研究［36］中部分卒中患者血小板計數(shù)＜100×109/L，在DAWN研究［37］和DEFUSE研究［38］中部分卒中患者血小板計數(shù)＜50×109/L。上述研究表明，雖然部分患者經(jīng)血管內介入治療后出現(xiàn)了出血并發(fā)癥，但絕大部分患者臨床預后良好。

綜上，出血風險并不能作為AIS合并ITP患者選擇血管內介入治療的決定性指標，而根據(jù)出血風險拒絕進行血管內介入值得商榷。

3.3 抗血小板治療及抗凝治療 《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［24］指出，使用抗血小板藥物治療AIS患者時需要確保無相關禁忌證；而對于特殊AIS患者采用抗凝治療時需要進行綜合評估，如出血風險低但致殘性腦栓塞風險高時需謹慎使用，其中以阿司匹林為代表的抗血小板藥物仍以血小板減少作為臨床用藥禁忌證。目前，關于AIS患者接受抗血小板治療時血小板計數(shù)的參考范圍仍無直接證據(jù)。一項關于ITP患者使用抗血小板藥物及抗凝藥物情況的調查報告顯示，當患者血小板計數(shù)＞50×109/L時可以使用抗血小板藥物及抗凝藥物，但對于血小板計數(shù)≤50×109/L的患者仍應謹慎使用抗血小板藥物及抗凝藥物［39-40］。

3.4 其他治療方法 近年來腦冷卻療法與輔助性細胞保護療法等新興療法開始出現(xiàn)。WU等［41］針對腦冷卻療法進行了動物實驗，其通過注射自體血凝塊阻塞大腦中動脈而制備缺血性卒中模型，然后對其進行rt-PA靜脈溶栓治療，2.5 h后在大腦中動脈內注射一次冷乳酸林格氏液100 ml（0～4 ℃），結果顯示，完全再通或部分再通的模型梗死體積縮小，神經(jīng)功能缺損及上肢運動功能障礙減輕，但無再通的模型無上述表現(xiàn)，提示再灌注是腦冷卻療法發(fā)揮神經(jīng)保護作用的前提條件。腦冷卻療法治療卒中雖然有一定效果，但目前尚缺乏該療法的規(guī)范性指導意見，即何時開始降溫、降溫后的冷卻時長、最佳目標溫度及深度、重新變暖時間窗及應用何種設備對人體進行系統(tǒng)冷卻等問題仍未解決［42-43］。目前，輔助性細胞保護療法相關研究較少，其與腦冷卻療法相同，僅用于動物實驗，但其可能具有巨大的應用前景。

4 AIS合并ITP的治療難點

4.1 循證醫(yī)學證據(jù)不足 目前，關于AIS合并ITP的研究報道較少，且主要為個案報道。同時，ITP發(fā)病率低導致相關研究樣本量有限，缺少足夠的臨床數(shù)據(jù)，不能為AIS合并ITP患者的臨床治療提供指導。此外，臨床醫(yī)生高度重視再灌注治療和抗血小板或抗凝治療會增加AIS患者大出血發(fā)生風險，而ITP屬于自身免疫性出血疾病，兩種疾病間的治療矛盾也導致AIS合并ITP的治療需要更多臨床證據(jù)支持，而臨床證據(jù)的缺乏反過來又導致臨床工作者無法有效評估ITP患者的潛在出血風險，從而延誤治療，導致更高的致死率和致殘率。

4.2 AIS與ITP的發(fā)病機制不明確 病例報道顯示，1例煙霧病缺血性卒中合并ITP的患兒在接受包含IVIG在內的一線治療方案后，血小板計數(shù)明顯升高，但患兒仍多次出現(xiàn)缺血性卒中，故研究者認為ITP患者合并缺血性卒中并不是偶然發(fā)生［44］。而明確AIS與ITP的發(fā)病機制對AIS合并ITP的預防、治療及預后改善具有至關重要的作用。

4.3 治療周期較長 AIS合并ITP患者面臨的難題不僅是卒中發(fā)病時的治療困境，其治療后的康復與預防問題也同樣重要。AIS和ITP的治療周期均較長，尤其是ITP還缺乏治愈方法。

5 小結與展望

ITP患者作為一個特殊群體，其發(fā)病率雖然較低，但該病患者發(fā)生AIS的風險更高；且AIS患者經(jīng)治療后也會出現(xiàn)血小板減少情況。目前，將AIS的治療手段用于ITP合并AIS患者仍存在很大爭議。除明確發(fā)病機制外，AIS的血栓成分或許對治療有一定幫助，如梅照軍等［45］對41例進行機械取栓術的AIS患者的血栓成分進行了分析，結果發(fā)現(xiàn)，其中17例患者的血栓中富含紅細胞，24例患者的血栓中富含纖維蛋白。KIM等［46］研究發(fā)現(xiàn)，22例心源性栓塞患者血栓主要由紅細胞組成，8例動脈粥樣硬化患者血栓主要由纖維蛋白和血小板組成。BOECKH-BEHRENS等［47］研究發(fā)現(xiàn)，血栓中含有白細胞。DENORME等［48］研究發(fā)現(xiàn)，血栓中還存在血管性血友病因子。此外，還有學者在血栓中發(fā)現(xiàn)了細菌及鈣化等［49-52］。上述研究表明，隱源性缺血性卒中患者的血栓成分并不主要是血小板，甚至并不是血小板。因此，AIS治療手段是否會影響血小板計數(shù)，從而增加出血風險尚需要進一步研究證實。

現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)提示，AIS合并ITP患者治療前應首要考慮血小板情況，對于血小板計數(shù)＜100×109/L的AIS患者需要待血小板計數(shù)恢復正常后再進行治療是臨床允許且合理的。而AIS合并ITP是多個?？曝叫杞鉀Q的難題，其需要血液病學專家與神經(jīng)病學專家協(xié)作、現(xiàn)代醫(yī)學與傳統(tǒng)醫(yī)學結合，共同尋找患者治療風險與受益的平衡點。

作者貢獻：陳濤進行文章的構思與設計、文章的可行性分析、文獻/資料收集，撰寫論文；屈媛媛、李彬彬、魯菁、邵玉瑩、郭述豪、馮楚文、孫維伯進行文獻/資料整理；孫忠人、楊添淞負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。