崔麗麗,李貴星

1.四川大學華西醫(yī)院實驗醫(yī)學科,四川成都 610041;2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院檢驗科,貴州貴陽 550002

隨著免疫檢查點抑制劑(ICI)在實體腫瘤治療中的廣泛應用,相關不良反應也逐漸增多,但由于其不良反應較為少見,容易被臨床醫(yī)生忽視。本文報道的1例PD-1抑制劑導致免疫性胰腺炎所致的暴發(fā)性1型糖尿病(F-T1DM)案例,為檢驗人員于工作中發(fā)現(xiàn)檢驗結果的異常,經過思考分析,以及及時與臨床醫(yī)生溝通,明確了疾病的診斷,幫助患者及時得到精準的治療的案例。筆者希望該報道能夠加強臨床醫(yī)生對于ICI少見不良反應的關注,從而避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

1 臨床資料

患者,男,59歲,因“口干、乏力4個月,血糖波動大1個月”于2022年3月30日收入四川大學華西醫(yī)院(以下簡稱本院)內分泌科?；颊?016年曾診斷為腹膜上皮樣型間皮瘤,于2020年6月在外院行“腹腔鏡下大網(wǎng)膜切除術+肝腫物切除術+腹腔腫物切除術+腹腔腫物滅活術+腹腔熱灌注置管術”,隨后接受6次化療(培美曲塞+順鉑)和11次免疫治療(信迪利單抗,具體用量不詳)。4個多月前(2021年11月),患者出現(xiàn)“口干、口苦、乏力,體重下降2.5 kg,伴聲音嘶啞、言語不清,伴惡性嘔吐數(shù)次,嘔吐物為胃內容物,無噴射狀,無頭暈、頭痛,無腹瀉、腹痛”,就診于當?shù)蒯t(yī)院,檢查結果如下:(1)初診血糖>38.9 mmol/L,血酮6.5 mmol/L;(2)血氣分析示pH值為7.192,乳酸(Lac) 3.26 mmol/L,堿剩余(BE)-20 mmol/L,HCO3-8.3 mmol/L,提示酸中毒;(3)糖化血紅蛋白(HbA1c) 8.4%,口服葡萄糖耐量試驗(OGTT試驗)及C肽釋放試驗示空腹血糖20.08 mmol/L(參考范圍:3.9～5.9 mmol/L),餐后1 h血糖28.9 mmol/L,餐后2 h血糖33.5 mmol/L,空腹C肽0.24 mmol/L(參考范圍:0.8～4.2 mmol/L),餐后1 h C肽0.22 mmol/L,餐后2 h C肽0.24 mmol/L;(4)糖尿病相關抗體(酪氨酸磷酸酶抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體、抗胰島細胞抗體)檢測均為陰性。隨后患者出現(xiàn)昏迷,考慮“1型糖尿病酮癥酸中毒昏迷”,給予補液、糾正酸中毒、控制血糖等對癥治療,血糖控制穩(wěn)定后出院,出院后給予“門冬胰島素10 U、8 U及8 U三餐前皮下注射+德谷胰島素8 U每晚皮下注射”,空腹血糖控制在6～7 mmol/L,將餐后血糖控制在8～10 mmoL/L。1個多月前,患者自測血糖較高,空腹血糖波動在18 mmol/L,餐后血糖波動在22 mmol/L,2 d前行動態(tài)血糖監(jiān)測,血糖仍控制不佳,餐后血糖波動在25 mmol/L,為進一步診治收入本院。

患者既往無家族史及遺傳病史。查體:體溫 36.2 ℃,呼吸20次/分,心率90次/分,血壓103/85 mmHg,身高172 cm,體重49 kg,神志清楚,體形消瘦,查體合作。實驗室及影像學檢查:血糖18.65 mmol/L,尿糖(+++),HbA1c 8.3%,C肽<0.007 nmol/L,余未見異常。腹部彩超示:胰腺形態(tài)大小正常,回聲均勻,未見占位,主胰管未見增粗。

患者入院診斷:(1)糖尿病,分型待定;(2)膜上皮樣型間皮瘤術后,化療后、免疫治療后。入院后給予胰島素對癥治療和營養(yǎng)治療,住院期間患者血糖水平波動較大。筆者發(fā)現(xiàn)患者實驗室檢查指標C肽<0.007 nmol/L、血糖18.65 mmol/L、尿糖(+++),且患者目前臨床無法進行分型,從檢驗角度綜合分析并結合患者的病史、治療史和實驗室檢查結果,考慮患者是使用PD-1抑制劑后損傷胰腺,導致胰島素絕對不足,引起突發(fā)的F-T1DM。隨后,筆者與臨床積極溝通,臨床接受該推測,明確診斷后,臨床考慮到患者胰腺的損傷是不可逆的,需要胰島素替代治療,不斷調整胰島素用量,待血糖平穩(wěn)后患者出院,囑患者出院后每天監(jiān)測血糖,定期門診隨診。

2 討 論

ICI通過阻斷免疫抑制分子,使靜息的免疫細胞被重新激活發(fā)揮細胞毒性作用殺傷腫瘤[1],但同時也會因過度激活造成自身的免疫反應,稱為免疫相關不良事件(irAEs),輕者出現(xiàn)自限性癥狀,重者危及生命[2]。內分泌功能的紊亂是最為常見的不良反應之一,主要涉及垂體、胰腺、甲狀腺等內分泌腺體。

ICI損傷胰腺引起的1型糖尿病(ICI-T1DM)臨床上較為少見,輕者僅出現(xiàn)血糖升高,重者會發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒,危及生命,ICI-T1DM的臨床表現(xiàn)具有以下特點:(1)發(fā)病年齡較晚,與典型的1型糖尿病相比,其平均發(fā)病年齡為61.7歲,從初次注射PD-1抑制劑到發(fā)生1型糖尿病的時間為13～504 d[3-4],這可能與腫瘤患者患病的年齡和治療時間有關;(2)臨床表現(xiàn)多樣;(3)胰島功能衰竭快;(4)易合并其他腺體損傷等[5]。ICI-T1DM中,以F-T1DM多見,它為1型糖尿病的一種亞型,有70%的患者發(fā)病前會出現(xiàn)流感樣癥狀(發(fā)熱、上呼吸道癥狀)或胃腸道癥狀(上腹痛、惡性、嘔吐等),且糖尿病自身抗體多為陰性,由于起病迅速,HbA1c可以不升高或是在正常范圍內,該病的發(fā)生多見于使用PD-1抑制劑的患者[6]。根據(jù)2012年日本糖尿病學會發(fā)布并修訂的FT1DM診斷標準[7]:(1)高血糖癥狀發(fā)作后約7 d內發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒;(2)初診時血糖≥16 mmol/L,HbA1c<8.7%;(3)空腹血清C肽水平<0.3 ng/mL,餐后2 h血清C肽水平<0.5 ng/mL。當同時滿足以上三個條件時,即可診斷為 F-T1DM。該患者的病史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查符合F-T1DM的診斷標準,因此考慮是PD-1抑制劑使用所致免疫性胰腺炎引起的F-T1DM。值得注意的是,患者在第1次入院行C肽釋放試驗顯示檢測水平低下,提示胰島β細胞受到破壞,出院后血糖控制不佳,波動較大,且再次入院時空腹C肽水平<0.007 nmol/L,說明此時胰島β細胞已無功能,其損傷也是不可逆的,因此,需終生胰島素治療。

F-T1DM雖然比較罕見,但隨著ICI的廣泛應用,其不良反應發(fā)生率也逐漸增高,但因起病隱匿,臨床上往往不容易早期識別。因此,筆者希望通過本病例使臨床醫(yī)生提高對此病的認識,在早期加強對血糖的監(jiān)測,減少并發(fā)癥的發(fā)生。

檢驗醫(yī)學是由多個亞學科組成的獨立學科[8],具有雙重任務,即“做檢驗”和“看檢驗”兩方面?！白鰴z驗”體現(xiàn)檢驗技術價值,而“看檢驗”包括分析結果、臨床溝通和臨床咨詢等方面,體現(xiàn)檢驗的知識價值。隨著時代的發(fā)展,檢驗技術也越來越成熟,自動化儀器設備也被廣泛應用,檢驗結果的質量得到了充分保證。本例患者入院后醫(yī)生對于糖尿病的分型不確定,筆者發(fā)現(xiàn)患者的C肽<0.007 nmol/L,血糖18.65 mmol/L,尿糖(+++),經過與臨床醫(yī)生的溝通,查閱相關資料,給予臨床對該結果的合理解釋,臨床給予認可,并調整患者的用藥方案,使患者得到了及時治療。在逐漸自動化的檢驗技術下,檢驗人更重要的是檢驗結果的分析,應該從每個數(shù)據(jù)中洞察背后可能的原因。而檢驗結果的分析是一個需要長期學習和積累的過程,同時需要不斷與臨床進行溝通。