周 愉,張 敏,朱瑜潔,陸 瓊

0 引言

深度學(xué)習(xí)[1](deep learning,DL)是機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中一個新的研究方向,其利用類似于人腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究來自不同處理層數(shù)據(jù)的潛在特征。深度學(xué)習(xí)涉及使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來模擬人腦的生理功能,這種網(wǎng)絡(luò)由多層人工神經(jīng)元組成。在醫(yī)學(xué)和醫(yī)療保健領(lǐng)域,深度學(xué)習(xí)主要應(yīng)用于醫(yī)學(xué)成像分析,尤其在各種醫(yī)療狀況的檢測方面顯示出強大的診斷能力[2]。近年來,隨著眼科成像技術(shù)的迅速發(fā)展和日益成熟,單個患者即有大量圖像支持日常的診斷和工作,這種圖像的爆炸式增長使醫(yī)學(xué)思維和管理變得更加復(fù)雜。因此,每位患者都成為包含大量信息的“大數(shù)據(jù)”[3]。在眼科領(lǐng)域,深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)在自動檢測糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)[4]、青光眼[5]、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)[6]和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 (retinopathy of prematurity,ROP)[7]等疾病方面均表現(xiàn)良好。

近年報道了諸多關(guān)于脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness,CT)與各種脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病的相關(guān)研究。中心凹下脈絡(luò)膜厚度(SFCT)被認為是一種敏感的生物標志物,用于預(yù)測、診斷、干預(yù)和隨訪各種急性或慢性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病[8]。本文旨在回顧各種脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病中的脈絡(luò)膜厚度特征,并探討不同深度學(xué)習(xí)模型在脈絡(luò)膜厚度測量中的最新應(yīng)用。

1 脈絡(luò)膜厚度在不同眼病中的特征

脈絡(luò)膜是位于眼后段視網(wǎng)膜和鞏膜之間的血管組織層,對于視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)和外層視網(wǎng)膜的氧合和代謝活動至關(guān)重要。厚脈絡(luò)膜譜系疾病(pachychoroid spectrum disease)中,脈絡(luò)膜的功能和結(jié)構(gòu)變化被認為起著關(guān)鍵的致病作用,主要包括中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CSC)、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(PCV)等。這些疾病有共同的脈絡(luò)膜特征,包括脈絡(luò)膜增厚、脈絡(luò)膜血管擴張和脈絡(luò)膜血管通透性過高。這通常與大血管層(Haller層)血管的異常擴張、中血管層(Sattler層)和脈絡(luò)膜毛細血管的局灶性或彌漫性萎縮有關(guān)[9]。此外,脈絡(luò)膜厚度與以下多種眼科疾病密切相關(guān)。

1.1 近視在兒童近視的進展過程中,隨著近視度數(shù)的增加,視網(wǎng)膜淺層和深層血流密度均明顯降低[10],SFCT也隨著屈光度的增加和眼軸的延長而變薄[11-12]。一項成人寬視野脈絡(luò)膜厚度研究中觀察到近視眼的SFCT變薄19%,而其周邊僅變薄10%[13],近視和眼軸長度增加與SFCT顯著變薄的相關(guān)性更高。因此,SFCT是近視發(fā)展較好的預(yù)測指標之一。

1.2 原發(fā)性開角型青光眼眼內(nèi)壓(intraocular pressure,IOP)增加被認為是脈絡(luò)膜厚度和青光眼關(guān)聯(lián)背后的潛在機制。研究表明,小梁切除術(shù)或激光小梁成形術(shù)后降低IOP可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度呈線性增加[14],IOP每降低1mmHg,平均脈絡(luò)膜厚度增加1.5μm。此外,一些青光眼藥物會改變眼組織的血流動力學(xué),也可能影響脈絡(luò)膜厚度[15]。

1.3 小柳原田病小柳原田病(Vogt-Koyanagi-Harada,VKH)中導(dǎo)致炎癥的自身免疫攻擊的主要目標是脈絡(luò)膜。盡管一些生理因素如年齡、性別和晝夜節(jié)律可以影響脈絡(luò)膜血管特征及其厚度,但VKH中繼發(fā)于炎性細胞浸潤和滲出增加的脈絡(luò)膜厚度變化遠超過生理變化[16]。VKH疾病進展過程中,在開始使用皮質(zhì)類固醇后脈絡(luò)膜厚度迅速減少,而增厚可能表明亞臨床疾病的復(fù)發(fā)。此外,在VKH慢性期,前房炎癥增加通常與相應(yīng)的SFCT增加有關(guān)[17]。因此,SFCT可用于VKH的診斷和治療進展的監(jiān)測。

1.4 年齡相關(guān)性黃斑變性ARMD患者脈絡(luò)膜灌注減少和脈絡(luò)膜血流阻力增加可能與脈絡(luò)膜、布魯赫膜和鞏膜中的脂質(zhì)沉積增加有關(guān),且在ARMD疾病進展中可能會引起脈絡(luò)膜變薄。ARMD伴中央色素異常的患者患眼SFCT明顯較薄[18]。此外,SFCT可用于評估滲出性ARMD的治療預(yù)后,SFCT較厚的患者可能需要增加玻璃體腔注射次數(shù)[19]。然而,關(guān)于早期ARMD脈絡(luò)膜厚度變化的研究結(jié)果并不一致,可能是由于脈絡(luò)膜厚度的晝夜變化及其對全身壓力的敏感性等因素導(dǎo)致[18]。因此,未來的研究需要更加精細地考慮這些因素,并且將SFCT與其他指標結(jié)合使用以進行更準確的評估。

1.5 糖尿病視網(wǎng)膜病變DR早期會發(fā)生脈絡(luò)膜毛細血管異常和脈絡(luò)膜血流減少,這可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜缺氧和缺血,最終導(dǎo)致脈絡(luò)膜變薄[20]。Torabi等[21]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者血糖控制情況可能會影響其脈絡(luò)膜厚度。具體來說,血糖控制良好的糖尿病患者(糖化血紅蛋白≤7%)脈絡(luò)膜厚度幾乎等于正常對照組,而血糖控制差(糖化血紅蛋白>7%)的糖尿病患者脈絡(luò)膜厚度則顯著減少。此外,非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)患眼的脈絡(luò)膜毛細血管灌注減少可能與光感受器損傷密切相關(guān)[22]。

1.6 其他特發(fā)性黃斑裂孔(IMH)患眼SFCT明顯薄于正常對照組,脈絡(luò)膜灌注降低可能是IMH主要的發(fā)病機制之一[23-24]。視網(wǎng)膜變性(retinitis pigmentosa,RP)患者的脈絡(luò)膜厚度也顯著降低[25],可能是由于基因突變導(dǎo)致光感受器細胞凋亡和退化,進而引起視網(wǎng)膜外層和脈絡(luò)膜變薄[26]。此外,肝硬化患者脈絡(luò)膜厚度與內(nèi)皮功能障礙的循環(huán)標志物(內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子)之間存在負相關(guān)[27]。而輕度阿爾茨海默病(AD)患者的眼部血管變化主要表現(xiàn)為脈絡(luò)膜較薄,這可能與β-淀粉樣蛋白的血管壁沉積有關(guān),因此脈絡(luò)膜厚度可用作AD的早期生物標志物[28]。

2 脈絡(luò)膜厚度的檢測方法

由于脈絡(luò)膜位于視網(wǎng)膜色素上皮后方,傳統(tǒng)的成像方法無法可靠地顯示脈絡(luò)膜。早期的脈絡(luò)膜厚度測量是使用超聲檢查進行的,然而,超聲難以準確判斷脈絡(luò)膜厚度測量點的具體位置,且無法提供解剖斷層掃描圖像。如今,增強深度成像的光學(xué)相干斷層掃描(enhanced depth imaging optical coherence tomography,EDI-OCT)已廣泛應(yīng)用于測量脈絡(luò)膜厚度。EDI-OCT在脈絡(luò)膜厚度測量方面具有良好的可重復(fù)性,且已成為測量脈絡(luò)膜厚度(尤其是中心凹下)的常用方法[29]。然而,脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)與視網(wǎng)膜不同,不存在有序?qū)?且缺乏對比反射特性,因此脈絡(luò)膜層邊界的準確提取常常受到圖像噪聲、異質(zhì)紋理和偽影斑點等因素的干擾,導(dǎo)致EDI-OCT圖像的脈絡(luò)膜分割困難[30]。此外,脈絡(luò)膜的評估本質(zhì)上是主觀的,因依賴于臨床醫(yī)生對其特征的熟悉程度,如果由經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)生進行手動分割,評估準確性可能會顯著提高。當由經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)生評估圖像時,觀察者之間的差異可能導(dǎo)致對疾病的解釋不一致,延遲準確的診斷,并造成醫(yī)療資源流失[31]。隨著光學(xué)相干斷層掃描(OCT)技術(shù)產(chǎn)生的圖像數(shù)據(jù)量的增加,對自動化分割方法的需求也越來越大,傳統(tǒng)的手動分割方法在臨床實踐中已變得不太實用[32]。因此,需要研究一種完全自動化的方法,通過結(jié)合OCT、圖像處理和分割技術(shù)提取有用的信息,幫助眼科醫(yī)生更有效地評估和治療眼部疾病。

3 深度學(xué)習(xí)在脈絡(luò)膜分割中的應(yīng)用

深度學(xué)習(xí)在近年飛速發(fā)展,其在醫(yī)學(xué)成像分析方面具有顯著優(yōu)勢。深度學(xué)習(xí)能夠不斷精煉、比較圖像中的信息,不斷學(xué)習(xí),以適應(yīng)每組樣本。眼科疾病的常規(guī)診斷方法依賴于臨床評估,且越來越多地依賴于各種形式的圖像捕獲設(shè)備,使眼科成為特別適合深度學(xué)習(xí)技術(shù)及其實際應(yīng)用的學(xué)科之一。據(jù)報道,將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于眼科圖像,如數(shù)字眼底照片和視野,可實現(xiàn)對常見威脅視力的疾病進行高精度的自動篩查和診斷。因此,深度學(xué)習(xí)是現(xiàn)有診斷過程中的一種有價值且可行的輔助手段,且具有替代眼科醫(yī)生的潛力,成為訓(xùn)練有素的圖像分級員。

Masood等[33]提出并實現(xiàn)了一種利用深度學(xué)習(xí)和一系列形態(tài)學(xué)運算在OCT圖像中進行脈絡(luò)膜層自動分割的算法,有效地分割出布魯赫膜和脈絡(luò)膜層,并準確計算脈絡(luò)膜厚度,該數(shù)據(jù)集包括525次OCT 掃描,275幅圖像用于訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò),250幅圖像用于測試該方法,結(jié)果顯示準確率約為97%,獲得的分割結(jié)果被認為與專家進行的分割相當,精度高,錯誤率低。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)是一類前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(feedforward neural networks),其包含一系列卷積計算,且廣泛用于計算機視覺、圖像分析等領(lǐng)域。Sui等[34]提出的多尺度、端到端的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以直接從原始像素中學(xué)習(xí)最優(yōu)圖邊權(quán)重,解決了基于圖邊權(quán)重的手工模型因脈絡(luò)膜邊界薄弱、脈絡(luò)膜紋理結(jié)構(gòu)的不均勻性和脈絡(luò)膜的巨大變化等原因?qū)е碌男阅芟拗?其結(jié)果優(yōu)于傳統(tǒng)的手工模型。He等[35]提出了一種改進的基于CNN分類器和l2-lq(0

在眾多神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中,循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(RNN)架構(gòu)是最簡單的(參數(shù)最少),但也是最慢的(每次B掃描評估時間最長)。Kugelman等[37]提出了多種基于補丁和全卷積的深度學(xué)習(xí)方法來準確確定感興趣的脈絡(luò)膜邊界的位置。對于RPE邊界,標準架構(gòu)產(chǎn)生的平均絕對誤差最低(P<0.01),明顯低于循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)瓶頸層(RNN bottleneck)、空間重要性(sSE)和通道重要性(cSE)與空間重要性架構(gòu)。

全卷積網(wǎng)絡(luò)(fully convolutional network,FCN)可以實現(xiàn)像素級別的分類變換。FCN通過轉(zhuǎn)置卷積計算,將輸出的特征圖的高寬轉(zhuǎn)化為原始圖像的高寬,從而實現(xiàn)輸出與輸入之間的一一對應(yīng)關(guān)系。Alonso-Caneiro等[38]采用基于圖搜索理論的FCN技術(shù)分割脈絡(luò)膜邊界,并利用OCT圖像獲取脈絡(luò)膜厚度剖面。該方法即使在低B掃描對比度下也能提供準確的結(jié)果,且還能有效地從脈絡(luò)膜外邊界(OCB)分割中去除脈絡(luò)膜血管偽影。

基于掩膜區(qū)域卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Mask R-CNN)是一個實例分割模型,其能確定圖片中各個目標的位置和類別,給出像素級別的預(yù)測。Chen等[39]使用Mask R-CNN模型進行脈絡(luò)膜的自動分割,使用來自Common Objects in Context數(shù)據(jù)庫(圖像數(shù)據(jù)集)的預(yù)訓(xùn)練權(quán)重以及手動標記的OCT圖像數(shù)據(jù)集進行訓(xùn)練。結(jié)果表明,與手動分割結(jié)果相比,Mask R-CNN模型具有良好的準確性和相似度高的特點。此外,該研究認為高度近視眼脈絡(luò)膜明顯比非高度近視眼更薄,且眼軸長度是最重要的預(yù)測因子。Viedma等[40]使用來自健康參與者的大型OCT圖像數(shù)據(jù)集進行視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜層實例分割,結(jié)合了Mask R-CNN架構(gòu),提供了一個端到端的深度學(xué)習(xí)框架,數(shù)據(jù)集使用了2135張OCT圖像,并對Mask R-CNN、FCN和DeeplabV3(空洞卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一種)3種方法進行比較,發(fā)現(xiàn)Mask R-CNN為最合適的OCT圖像分割算法,具有分割邊界誤差低,Dice(相似度度量函數(shù))系數(shù)高,邊界位置提取更簡單等優(yōu)點,并可以有效減少視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜層邊界位置分割的時間。

4 挑戰(zhàn)與展望

光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)結(jié)合深度學(xué)習(xí)已經(jīng)越來越廣泛地應(yīng)用于脈絡(luò)膜圖像的自動分類和分割。研究表明,深度學(xué)習(xí)結(jié)合OCT檢測對脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病進行緊迫性轉(zhuǎn)診分類時具有強大的診斷性能[41]。然而,OCT的三維體積特性使得開發(fā)一種適用于所有患者群體和OCT設(shè)備的算法具有挑戰(zhàn)性,且許多方法學(xué)挑戰(zhàn)導(dǎo)致難以將這些算法轉(zhuǎn)化為臨床實踐模型。

4.1 圖像數(shù)據(jù)集數(shù)量有限目前缺乏大量公開可用的OCT數(shù)據(jù)集是基于深度學(xué)習(xí)的脈絡(luò)膜圖像分析的主要障礙。在深度學(xué)習(xí)中,需要有大量的輸入樣本以優(yōu)化訓(xùn)練并減少過度擬合,從而提高泛化性。理想情況下,這些訓(xùn)練數(shù)據(jù)集由大量手動注釋的真實數(shù)據(jù)樣本組成。然而,目前有效數(shù)據(jù)集數(shù)量有限,且存在一些限制,如不公開、僅包含來自1個OCT制造商獲得的圖像等。尤其是脈絡(luò)膜數(shù)據(jù)集需要經(jīng)驗豐富的醫(yī)生和技術(shù)員耗費大量時間進行手動注釋,成本高昂。因此,如何利用未標注的圖像結(jié)合無監(jiān)督學(xué)習(xí)來實現(xiàn)高準確率的分類將成為未來的重要研究方向。此外,數(shù)據(jù)脫敏和建立醫(yī)療數(shù)據(jù)流通共享機制有助于建立標準的測試數(shù)據(jù)集,夯實數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

4.2 三維體積特性的挑戰(zhàn)OCT技術(shù)可以獲取視網(wǎng)膜的一系列橫截面B掃描,通過在6mm×6mm的視網(wǎng)膜區(qū)域捕獲49～128次B掃描,可以生成更密集的三維體積[42]。盡管進行高分辨率掃描,但由于噪聲、運動偽影和血管結(jié)構(gòu)的存在,脈絡(luò)膜層具有不一致的紋理和不均勻的強度,使得感興趣區(qū)域的提取困難,且圖像質(zhì)量可能會存在顯著差異。因此,通過深度學(xué)習(xí)分析密集的體積OCT掃描是一項獨特的挑戰(zhàn)。

4.3 缺乏標準化的采集和圖像配準及后處理協(xié)議基于深度學(xué)習(xí)的OCT脈絡(luò)膜分割的一個主要挑戰(zhàn)是在單個或多個OCT設(shè)備中缺乏標準化的采集協(xié)議。設(shè)備之間的光柵圖案尺寸不一致、采集時間和信噪比存在差異,所以圖像質(zhì)量也會有所不同。跨設(shè)備的圖像配準和后處理協(xié)議的可變性為臨床部署帶來了額外挑戰(zhàn),而一些OCT設(shè)備獲取的B掃描間隔很寬,且未進行圖像配準(即連續(xù)圖像的對齊)。此外,較大的掃描間隔和未對齊的圖像由于眼球運動導(dǎo)致相鄰掃描之間圖像差異巨大[43-44]。由于這些差異,許多深度學(xué)習(xí)算法僅限于1個OCT成像設(shè)備和1個掃描模式,而無法適用于不同尺寸、對比度和紋理的圖像數(shù)據(jù)集[45],從而限制了通用性。這本質(zhì)上是特定數(shù)據(jù)模型與普適化模型之間的矛盾,可以通過遷移學(xué)習(xí)的方法提高模型的泛化能力,使其能夠靈活適配不同質(zhì)量的數(shù)據(jù)集。

4.4 計算能力限制在深度學(xué)習(xí)中,圖形處理器(GPU)中的動態(tài)隨機存取存儲器(DRAM)不足是普遍存在的問題。計算能力不足通常會導(dǎo)致在數(shù)據(jù)量、卷積深度或算法選擇方面做出妥協(xié),使得得出的模型不夠穩(wěn)健[46-47]。這些GPU限制阻礙了深度學(xué)習(xí)在脈絡(luò)膜厚度算法訓(xùn)練中的最佳使用。然而,隨著計算機硬件的不斷進步,這一阻礙將會得到解決。

5 小結(jié)

綜上所述,OCT技術(shù)的發(fā)展開創(chuàng)了無創(chuàng)脈絡(luò)膜測量的新時代,深度學(xué)習(xí)為脈絡(luò)膜自動分割帶來突破性進展,但也存在缺乏大規(guī)模標準化脈絡(luò)膜數(shù)據(jù)集等局限性。隨著科技的不斷進步,相信在未來,人工智能能夠?qū)崿F(xiàn)標準化脈絡(luò)膜深度學(xué)習(xí)量化系統(tǒng),并自動分析和早期識別脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病。該系統(tǒng)結(jié)合遠程醫(yī)療,有助于在眼科初級保健和社區(qū)環(huán)境中的患者篩查、診斷和監(jiān)測脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病,解決醫(yī)療資源分布不均的問題,進一步提高診斷能力和治療效率,同時降低病情管理所需的成本。