吳玉柳 孫凱玉 李錦蓮 何新梅 王海新 劉媛媛

（1 佳木斯大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，佳木斯 154002；2 佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，佳木斯 154002；3 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，佳木斯 154002；4 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院放療科，齊齊哈爾 161000）

中國是現(xiàn)有記錄中最早將大麻應(yīng)用于醫(yī)藥的國家，在東漢時(shí)期的《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有所記載，但傳統(tǒng)大麻具有藥物依賴性，曾被列入管控藥物。近年來隨著中藥有效成分研究的不斷深入，植物提取大麻素代替?zhèn)鹘y(tǒng)大麻。大麻二酚(cannabidiol, CBD)是植物大麻素的主要成分之一，分子式為C21H30O2，相較于具有藥物依賴性的四氫大麻酚(tetra-hydrocannabinol, THC)來說，CBD 是一種非精神活性化合物，不具有藥物依賴性，CBD 不僅在抗腫瘤、抗抑郁、抗焦慮、保護(hù)皮膚、保護(hù)心血管系統(tǒng)等功能上有著極大的潛力，而且具有很好的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用[1]。既往已有實(shí)驗(yàn)將大麻二酚應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病，如腦鐵沉積癥、癲癇、多發(fā)性硬化等，都得到了正面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[2]。目前食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)的大麻二酚制劑Epidolex?及Sativex?已應(yīng)用于臨床，分別用于治療Lennox-Gastaut 綜合征相關(guān)的癲癇和抑制多發(fā)性硬化的神經(jīng)病理性疼痛癥狀及晚期癌癥病人的鎮(zhèn)痛治療。

化療所致周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity, CIPN)一直是腫瘤化療中不可回避的不良反應(yīng)之一，表現(xiàn)為四肢末端麻木、刺痛、本體感覺及精細(xì)感覺障礙等，雖然CIPN 通常在化療后消退，但約30%的病人會(huì)出現(xiàn)持續(xù)癥狀，影響肢體功能和生活質(zhì)量，由于多數(shù)慢性期的神經(jīng)毒性為劑量累積型，故CIPN 也是化療劑量受限的主要因素。因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，一直是腫瘤化療中令人棘手的問題，目前臨床上并沒有藥物能夠有效地預(yù)防或治療CIPN，僅度洛西汀被適度推薦為一線的緩解CIPN藥物[3]，但治療效果不盡如人意，故尋找能夠有效預(yù)防及治療CIPN 的藥物仍是我們的重點(diǎn)研究方向。

目前有大量研究表明，CBD 可以在紫杉醇類和鉑類化療藥物所致的周圍神經(jīng)毒性當(dāng)中發(fā)揮預(yù)防或治療作用[4,5]，并且不會(huì)影響化療藥物的抗腫瘤作用，甚至可以抑制腫瘤生長，由此可見CBD 在CIPN 當(dāng)中的應(yīng)用前景十分可觀，進(jìn)一步研究其藥理機(jī)制及應(yīng)用方法原則是目前重點(diǎn)的研究方向。迄今為止人們對CBD 防治CIPN 的藥理機(jī)制了解尚不完善，目前包括調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，抗氧化，保護(hù)線粒體，激活5-羥色胺受體1A (5-hydroxytryptamine receptor 1A, 5-HT1A)、辣椒素受體(transient receptor potential cation channel, subfamily V member 1, TRPV1)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ)等，本文將對上述作用機(jī)制及作用通路進(jìn)行總結(jié)，并且對可能存在的作用機(jī)制進(jìn)行推測和討論，旨在為CIPN臨床治療提供更多的理論依據(jù)及發(fā)展前景。

一、CIPN 概述

CIPN 主要由鉑類 （如順鉑、奧沙利鉑）、微管蛋白抑制劑（紫杉醇類、長春花生物堿類）、沙利度胺、硼替佐米等化療藥物誘發(fā)，發(fā)病機(jī)制主要與核DNA 損傷、線粒體DNA 及功能損傷、氧化應(yīng)激、膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎癥因子、神經(jīng)脫髓鞘病變、離子通道改變、神經(jīng)營養(yǎng)因子失活等有關(guān)[6]，發(fā)病機(jī)制見圖1。CIPN 的嚴(yán)重程度及表現(xiàn)通常與化療藥物種類、劑量、化療方案相關(guān)，主要表現(xiàn)為感覺障礙、運(yùn)動(dòng)異常和自主神經(jīng)功能紊亂、共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)出四肢末端麻木、刺痛、燒灼痛，手套、襪套樣等感覺異常，少數(shù)可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)癥狀，急性期癥狀在停止化療后消失，但慢性期癥狀可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，更有甚者可伴隨終身。慢性期癥狀常表現(xiàn)為劑量累積型[7]，多見于鉑類藥物及微管蛋白抑制劑。

圖1 不同化療藥物導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制

二、大麻二酚在CIPN 當(dāng)中的藥理作用

1.調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) (endocannabinoid system, ECS)是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的基礎(chǔ)，也是調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能和神經(jīng)元活動(dòng)的神經(jīng)系統(tǒng)。ECS 由內(nèi)源性大麻素、內(nèi)源性大麻素受體1 (cannabinoid CB1 receptor, CB1)、內(nèi)源性大麻素受體2 (cannabinoid CB2 receptor, CB2)及降解內(nèi)源性大麻素的水解酶構(gòu)成。內(nèi)源性大麻素主要包括花生四烯酸N-花生四烯醇乙醇酰胺 (anandamide, AA) 和2-花生四烯醇甘油的衍生物 (2-arachidonoyl glycerol, 2-AG)，通過作用于CB1、CB2發(fā)揮生物學(xué)活性[8]。CB1 主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活后，引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流，降低神經(jīng)元興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放，從而避免神經(jīng)突觸超極化，發(fā)揮抗傷害、鎮(zhèn)痛作用[9]；CB2 少量位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要位于外周神經(jīng)脊神經(jīng)根結(jié)節(jié)及免疫系統(tǒng)中。當(dāng)局部發(fā)生炎癥時(shí)，可促進(jìn)外周脊神經(jīng)結(jié)節(jié)和小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的CB2 上調(diào)，激活CB2 抑制局部炎癥痛覺過敏，發(fā)揮抗外周神經(jīng)疼痛作用，有研究表明外周CB2 的激活可以阻斷疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[10]。

CBD 作為一種非精神活性藥物，對CB1、CB2都具有一定的親和力，并且可以拮抗THC 引起的精神毒副作用，靶向抑制脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)，間接激動(dòng)ECS 受體，減少白介素-6 (interleukin 6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、環(huán) 氧 合 酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)釋放，抑制神經(jīng)炎癥及細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗炎、抗周圍神經(jīng)疼痛作用[11]。2021 年的一項(xiàng)試驗(yàn)在奧沙利鉑慢性周圍神經(jīng)病變動(dòng)物模型上預(yù)防性地應(yīng)用CBD，證實(shí)CBD 可通過上調(diào)背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglia, DRG) 中的CB1抑制奧沙利鉑導(dǎo)致的慢性機(jī)械性疼痛，并且可以下調(diào)神經(jīng)元中c-fos 基因的表達(dá)[12]。

ECS 在CIPN 中的作用已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到廣泛探索及證實(shí)，應(yīng)用選擇性大麻素受體激動(dòng)劑可以明顯減輕CIPN 的異常機(jī)械性疼痛[13]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CIPN 動(dòng)物模型的DRG 內(nèi)AA、2-AG 減少，而通過抑制內(nèi)源性大麻素水解酶活性，增加內(nèi)源性大麻素的水平，可以有效地減輕順鉑導(dǎo)致的痛覺超敏反應(yīng)[14]，說明ECS 的調(diào)節(jié)具有抗傷害感受作用，可為臨床治療CIPN 提供新思路。

2.抗氧化應(yīng)激

活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 是一組具有強(qiáng)氧化性的不穩(wěn)定氧自由基和分子，通常與氧化應(yīng)激及炎癥性疾病有關(guān)。正常情況下，體內(nèi)ROS 一旦形成，超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD)會(huì)將氧自由基轉(zhuǎn)化為過氧化氫，再通過過氧化氫酶或谷胱甘肽還原酶轉(zhuǎn)化生成水，維持體內(nèi)氧化因子水平穩(wěn)態(tài)。當(dāng)這種內(nèi)穩(wěn)態(tài)因活性氧過?；蚧钚匝跚宄龣C(jī)制無效而被破壞時(shí)，氧化應(yīng)激就會(huì)發(fā)生，例如外界化學(xué)物質(zhì)、炎癥、病毒等刺激機(jī)體時(shí)，抗原提呈細(xì)胞通過具有抗炎能力的NADPH 氧化酶2 (NADPH-oxidase 2, NOX2)清除病原體，但同時(shí)NOX2可將氧分子氧化為O2-，O2-與NO 反應(yīng)生成過氧亞酸鹽，促進(jìn)細(xì)胞亞硝化損傷，造成DNA 碎片及脂質(zhì)降解，同時(shí)過量的ROS 會(huì)通過破壞細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)及氧化修飾的脂質(zhì)，誘導(dǎo)凋亡程序，導(dǎo)致神經(jīng)元大量丟失[15]。

大麻二酚的酚羥基(-OH)作為供氫體，與ROS的反應(yīng)可以終止鏈?zhǔn)椒磻?yīng)中不受控制的新自由基的連續(xù)產(chǎn)生從而清除自由基[16]。且實(shí)驗(yàn)證實(shí)CBD 抗氧化應(yīng)激能力比其他抗氧化劑（如α-生育酚和抗壞血酸）明顯更有效[17]。2020 年有實(shí)驗(yàn)證實(shí)CBD 預(yù)處理1 小時(shí)可明顯減弱過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡，在神經(jīng)的氧化應(yīng)激損傷當(dāng)中具有預(yù)防及保護(hù)作用[18]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，CBD 可以減少NADPH氧化酶的產(chǎn)生，抑制順鉑誘導(dǎo)的ROS 升高[19]。Yang 等[20]證實(shí)，CBD 可通過激活A(yù)MPK-Nrf2 通路，逆轉(zhuǎn)紫杉醇抑制的SOD、血紅素氧合酶1 (heme oxygenase 1, HO-1)等抗氧化因子表達(dá)，降低大鼠DRG 內(nèi)ROS 的含量，促進(jìn)神經(jīng)元軸突生長，減輕周圍神經(jīng)病變癥狀。很顯然，ROS 在神經(jīng)炎癥、外周免疫反應(yīng)和生理過程中起著重要作用，而CBD可調(diào)節(jié)ROS 平衡的能力，可能是其預(yù)防及治療CIPN 的關(guān)鍵因素。

3.抗神經(jīng)炎癥

炎癥為機(jī)體對外界刺激產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，機(jī)體可通過激活巨噬細(xì)胞表面Toll 樣受體(Toll-like receptors, TLRs)促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)IL-6、TNF-α、前列腺素、一氧化氮、P 物質(zhì)等炎癥因子釋放，促進(jìn)免疫細(xì)胞對致病菌殺傷[21]。有研究證明，TLR4和TLR9廣泛存在于CIPN病人外周血當(dāng)中[22]，通過基因敲除TLR4 基因大鼠，能夠有效逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑誘導(dǎo)的炎癥因子、線粒體凋亡因子的上調(diào)，并且可能會(huì)抑制核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor-κB, NF-κB) 介導(dǎo)的炎癥途徑，以及通過TLR4-FADD-Caspase8 途徑抑制線粒體凋亡因子釋放，參與抗線粒體損傷、保護(hù)機(jī)制，緩解奧沙利鉑誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)病理性疼痛[23]。

在探討CIPN 的發(fā)病機(jī)制中，多項(xiàng)證據(jù)表明炎癥因子的上調(diào)會(huì)促進(jìn)CIPN 的發(fā)生及發(fā)展。在紫杉醇、鉑類藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)在大鼠發(fā)生冷痛覺過敏和機(jī)械超敏反應(yīng)的同時(shí)，大鼠DRG 中巨噬細(xì)胞的數(shù)量顯著升高，并伴隨著TNF-α 等炎癥因子的表達(dá)，應(yīng)用巨噬細(xì)胞抑制劑能有效減弱周圍神經(jīng)病變癥狀，并降低大鼠DRG 內(nèi)炎癥因子的表達(dá)，故我們可以認(rèn)為DRG 中的巨噬細(xì)胞升高及炎癥因子的表達(dá)在功能上與神經(jīng)病理性疼痛有關(guān)[24]。

CBD 作為主要作用于DRG 及免疫系統(tǒng)中CB2的激動(dòng)劑，當(dāng)局部炎癥發(fā)生時(shí)，可促進(jìn)DRG 和小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的CB2 上調(diào)，并抑制局部炎癥的痛覺過敏，發(fā)揮抗外周神經(jīng)疼痛作用[25]。同時(shí)，CBD 可激動(dòng)泛素E3 連接酶，抑制TNF-α，白介素-1β (Interleukin 1β, IL-1β)和IL-6 等細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而抑制NF-κB 介導(dǎo)的炎癥途徑[26]，且其抗炎、抗傷害作用已在多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。2015 年Gallily 等[27]證實(shí)富含大麻二酚的大麻提取物可降低酵母聚糖誘導(dǎo)的鼠爪炎癥模型的炎癥因子釋放，減少鼠爪的腫脹厚度，并提高其機(jī)械疼痛閾值。

4.激活5-HT1A、TRPV1 及PPAR-γ

大麻二酚不僅可以激活CB1 和CB2，調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，還可以作用于5-HT1A、TRPV1 和PPAR-γ，在止吐、抗抑郁、神經(jīng)退行性病變疼痛當(dāng)中發(fā)揮作用，相關(guān)作用機(jī)制見表1。

表1 CBD 作用于5-HT1、TRPV1 及PPAR-γ 靶點(diǎn)及相關(guān)機(jī)制

如表1 所示，目前已經(jīng)可以證實(shí)CBD 可通過激活5-HT1A及使TRPV1 失敏用于預(yù)防及治療CIPN，但目前暫無實(shí)驗(yàn)可以明確證實(shí)CBD 可以通過激活PPAR-γ 來防治CIPN。PPAR-γ 是重要的細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子，近年來也被作為治療周圍神經(jīng)病變的新靶點(diǎn)，是目前重點(diǎn)的研究方向。

5.保護(hù)線粒體

線粒體是細(xì)胞當(dāng)中十分重要的細(xì)胞器，其在外周感覺系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。在神經(jīng)元中，95%的線粒體位于軸突，當(dāng)線粒體功能損傷時(shí)，軸突的傳遞功能失調(diào)，引起神經(jīng)疼痛或傳導(dǎo)障礙。鉑類藥物與線粒體DNA (mtDNA) 結(jié)合形成加合物，干擾DNA 轉(zhuǎn)錄[34]，且ROS 的失調(diào)使線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白(dynamin-related protein 1, Drp-1)表達(dá)升高，改變線粒體的有絲分裂和融合，從而導(dǎo)致周圍感覺神經(jīng)線粒體損傷。在紫杉醇和奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN模型當(dāng)中都可以觀察到線粒體的腫脹和空泡，與神經(jīng)細(xì)胞的活性及功能呈比例關(guān)系[35]。感覺神經(jīng)元異常與功能障礙的線粒體的積累有關(guān)，線粒體功能障礙導(dǎo)致軸突傳遞功能失調(diào)，有髓神經(jīng)纖維受損，手足表皮內(nèi)神經(jīng)纖維丟失，自發(fā)放電增加，以及周圍感覺神經(jīng)元敏化，從而建立慢性神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)。

大麻二酚可對線粒體起到多方位的保護(hù)作用，調(diào)節(jié)氧化呼吸鏈和ATP 生成、線粒體DNA 表觀遺傳學(xué)、線粒體和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)，從而維持線粒體外膜及功能的完整性，保護(hù)神經(jīng)軸突的傳導(dǎo)功能。2009 年，Ryan 等[36]發(fā)現(xiàn)CBD 可以雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞中的Ca2+通道，在涉及線粒體功能障礙和Ca2+失調(diào)的病理?xiàng)l件下，CBD 能通過恢復(fù)Ca2+穩(wěn)態(tài)來預(yù)防凋亡信號(hào)傳導(dǎo)。而在腦鐵沉積癥大鼠當(dāng)中，CBD 可以正向調(diào)節(jié)失衡的線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1 (DNM1L)，維持線粒體分裂/融合穩(wěn)態(tài)，并且逆轉(zhuǎn)鐵沉積導(dǎo)致的mt-DNA 表觀遺傳[37]。CBD在化療誘導(dǎo)的線粒體功能障礙中的治療作用也被證實(shí)，2015 年Hao 等[38]通過小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，CBD可以通過減輕氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、細(xì)胞死亡和炎癥以及促進(jìn)線粒體的生物生成來預(yù)防阿霉素誘導(dǎo)的心肌病或心力衰竭。雖然目前沒有直接的證據(jù)表明CBD 可以通過保護(hù)mt-DNA、調(diào)控Ca2+濃度等線粒體保護(hù)作用來治療CIPN，但結(jié)合目前的研究進(jìn)展，這種猜想可以為新藥的研究提供新的方向。

三、總結(jié)與展望

化療所致周圍神經(jīng)毒性一直是腫瘤治療當(dāng)中無法避免的不良反應(yīng)之一，對腫瘤病人的生存質(zhì)量具有極大影響，故找到能夠有效預(yù)防及治療CIPN，且不影響腫瘤化療效果、不良反應(yīng)小、能夠個(gè)體化用藥的藥物是重點(diǎn)的研究方向之一。CBD 無精神成癮性，可從抗氧化應(yīng)激、抗炎、保護(hù)線粒體、鎮(zhèn)痛等多方面預(yù)防及治療CIPN，且在多種腫瘤細(xì)胞當(dāng)中均具有抑制作用。

治不如防，應(yīng)對CIPN 最理想的方法是預(yù)防其發(fā)生，鉑類藥物通過OCT2（有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2-SLC22A2）、OCTN1（有機(jī)陽離子/麥角硫因轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入線粒體形成DNA-Pt 加合物，誘發(fā)神經(jīng)毒性。既往的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，幾種CBD 與THC 不同含量的混合物，都可在一定程度上抑制OCT2 的轉(zhuǎn)運(yùn)功能[39]，這使我們有了新的猜想，CBD 是否可以通過抑制OCT2 或其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性來減少鉑(Pt)在線粒體當(dāng)中的累積，阻止Pt-mtDNA 加合物的生成，維持線粒體膜完整性，保護(hù)線粒體功能，達(dá)到預(yù)防CIPN 發(fā)生的目的。CBD 的心血管保護(hù)功能和抗腫瘤潛力使其可以在腫瘤治療范圍內(nèi)起到多種保護(hù)效果[39]。這使得CBD在腫瘤治療當(dāng)中的運(yùn)用變得更加多面化，應(yīng)用范圍也更加廣闊。

綜上所述，大麻二酚是一種十分具有潛力的預(yù)防及治療CIPN 的藥物，其作用機(jī)制多樣，多通路多靶點(diǎn)進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)，并可與其自身的其他作用相輔相成，應(yīng)用于腫瘤治療當(dāng)中。目前CBD 還有很多作用機(jī)制尚不明確，發(fā)掘其更多的作用通路，有助于更好的專項(xiàng)化應(yīng)用于不同化療藥物所致的周圍神經(jīng)毒性以及與其他臨床藥物組合使用，開拓臨床用藥思路與范圍，提供更多新的可能性。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。