宋蘭娥 朱曉紅 郝 強 李 凱

（1 國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院麻醉科，北京 100045；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100070；3 北京大學(xué)國際醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 102206）

疼痛的性別差異已成為一個熱門話題。多數(shù)研究表明，對于臨床疼痛，女性與男性相比疼痛更頻繁，強度更大，持續(xù)時間更長[1,2]；對于實驗性疼痛，女性對許多疼痛方式的敏感性更高，例如冷痛[3]和袖帶加壓疼痛[4]。但也有研究發(fā)現(xiàn)腰椎切除術(shù)后疼痛程度和藥物治療無性別差異[5]；男性和女性對缺血性疼痛的耐受性相當(dāng)[6]。

許多變量可解釋疼痛敏感性的性別差異，其中心理因素中對焦慮和恐懼的研究最多。疼痛相關(guān)的焦慮與皮膚電刺激疼痛的感知有關(guān)[7]。我們之前應(yīng)用袖帶壓力試驗發(fā)現(xiàn)與疼痛敏感度相關(guān)的是狀態(tài)焦慮而非特質(zhì)焦慮[4]。對疼痛恐懼程度較高的人對疼痛的感受更敏感[8]。

冷壓試驗(cold-pressor test, CPT)是將一只手或腳浸入冰水中對皮膚進(jìn)行刺激。CPT 最初是為研究高血壓和自主神經(jīng)功能而開發(fā)的，后來用于研究疼痛。Chen 等[9]使用CPT 模型首次報道了美國健康男性冷壓痛的行為二分法，一部分人對1±-0.3℃冷水刺激較敏感，平均1 分鐘左右即因強烈疼痛而將手縮回，而另一部分人卻能耐受冷水刺激5 分鐘。袖帶壓力試驗(cuff-pressure algometry test, CPA) 基于機(jī)械刺激，通過誘導(dǎo)缺血性肌肉疼痛，源自經(jīng)典止血帶模型，由Arendt-Nielsen 首創(chuàng)[10]。兩種疼痛模型都可以誘導(dǎo)持續(xù)性疼痛，很好地模擬了臨床疼痛[9,11]。在CPT 和CPA 中，皮膚靜脈的傷害感受器可能引起冷痛和袖帶壓痛，一般認(rèn)為由Aδ 和C 纖維介導(dǎo)壓痛[11]。與短暫性疼痛相比，應(yīng)用CPT 和CPA 這些強直刺激來研究疼痛的性別差異可能更為合適。

本研究調(diào)查女性對CPT 是否存在與男性相同的行為二分法，并將美國男性CPT 行為二分法的原始報告擴(kuò)展到中國男性。并根據(jù)CPT 二分法檢測CPA 中疼痛行為學(xué)的性別差異。分析不同性別焦慮和恐懼與疼痛敏感度的相關(guān)性。

方 法

1.一般資料

本實驗方案通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審核（倫理批號kysq 2019-294-01）。被試者均于實驗開始前簽署了知情同意書。選取2019 年8 月至2020 年12 月期間中國首都醫(yī)科大學(xué)的60 名年齡在19～30 歲之間的健康學(xué)生，女性30名和男性30 名，平均年齡(25.65±2.24)歲，均為漢族。

納入標(biāo)準(zhǔn)：愛丁堡慣用手量表 (Edinburgh handedness inventory, AH)[12]用于確定慣用手為右手。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在高血壓或心血管問題；急性或慢性疼痛；神經(jīng)或精神疾病。

2.心理評估工具

（1）狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表 (state-trait anxiety inventory, STAI)：STAI 用于測量被試者的狀態(tài)焦慮和特質(zhì)焦慮水平。狀態(tài)焦慮和特質(zhì)焦慮分別包含20 個項目，每個項目的得分從1 分（完全沒有）至4 分（非常明顯），分別計算狀態(tài)焦慮得分和特質(zhì)焦慮得分。得分與焦慮水平呈正相關(guān)。在既往的研究中，STAI表現(xiàn)出良好的信度和效度[13]。

（2）恐懼量表(fear survey schedule, FSS)：FSS量表反映了一般的恐懼特性。包含51 個項目，包括一些情境或工作描述，每個項目有7 個選項，包括從“無恐懼”到“極端恐懼”的7 個恐懼水平。

3.疼痛強度等級

數(shù)字分級評分法 (numerical rating scale, NRS)評分：0 = 無變化；1 = 輕微感覺；2 = 輕度感覺；3 = 明顯感覺；4 = 輕微疼痛；5 = 輕度疼痛；6 = 中度疼痛；7 = 中強度疼痛；8 = 高度疼痛；9 = 劇烈疼痛，10 = 無法忍受的疼痛。

4.疼痛實驗

（1）冷壓試驗：對冷水刺激的疼痛耐受時間(pain endurance time, PET)反映了疼痛反應(yīng)性[9]。本研究將非慣用手（左手）浸入1±-0.2℃冷水中，直至腕關(guān)節(jié)，從而引發(fā)冷痛。如果被試者達(dá)到無法忍受的疼痛水平，即刻將手縮回，PET 被記錄下來。若刺激時間達(dá)到3 分鐘，被試者仍可耐受，則囑其將手縮回。根據(jù)是否能耐受冷水刺激3 分鐘將被試者分為敏感組（PS 組）和耐受組（PT 組）。冷水刺激期間根據(jù)NRS 評分每15 秒記錄1 次疼痛強度(pain intensity, PI) 。

（2）袖帶壓力試驗：Polianskis 等[14]于2001年設(shè)計了一種袖帶加壓疼痛模型，使用單個止血帶袖帶和壓力計誘發(fā)左上臂的機(jī)械性缺血性疼痛。疼痛閾值（pain threshold, PTH, 單位：mmHg）被定義為對應(yīng)于NRS 評分4 分的袖帶壓力水平。每2 秒手動充氣1 次，每次按壓平均增加5 mmHg，直到被試者表明疼痛程度達(dá)到NRS 評分 4 分水平。重復(fù)相同的程序3 次，取3 次的平均值以獲得準(zhǔn)確的PTH。在之后的測試中，當(dāng)PTH 水平剛剛達(dá)到時即停止擠壓，并在該水平下持續(xù)5 分鐘。刺激期間每30 秒根據(jù)NRS 評分記錄1 次PI。每次刺激后緩慢放氣，以防止被試者出現(xiàn)缺血再灌注損傷的不適。

5.實驗流程

首先被試者如實完成心理測試，包括STAI 和FSS。然后告知被試者實驗流程及需要其配合的內(nèi)容和注意事項。采用重復(fù)測量和條件對照設(shè)計。被試者先接受3 分鐘CPT，根據(jù)PET 分為男性PS 組和男性PT 組以及女性PS 組和女性PT 組，然后再接受5 分鐘CPA。在每次測試中，被試者根據(jù)NRS評分自我報告PI。2 次刺激間隔至少半小時。實驗在下午3:00 至7:00 之間的固定時間進(jìn)行。

6.統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計分析軟件，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，P＜ 0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。男性PS 組和男性PT 組、女性PS 組和女性PT 組、男性PS 組和女性PS 組、男性PT 組和女性PT 組之間的PI 隨時間變化的比較，均采用重復(fù)測量的方差分析。男性PS 組和男性PT組、女性PS 組和女性PT 組、男性PS 組和女性PS組、男性PT 組和女性PT 組之間的STAI 和FSS 得分比較，均采用獨立樣本t檢驗。分別對男性和女性STAI 和FSS 得分與CPT 的PET 進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析，用于觀察男性和女性心理因素與冷痛敏感性關(guān)系的差異。

結(jié) 果

1.CPT 中的疼痛行為二分法

根據(jù)是否能耐受冷水刺激3 分鐘將被試者分為疼痛敏感組（PS 組）和疼痛耐受組（PT 組）。這不僅復(fù)制了既往文獻(xiàn)中CPT 模型中發(fā)現(xiàn)的男性疼痛行為二分法[9]，還發(fā)現(xiàn)女性也表現(xiàn)出相同的二分法。無論女性還是男性，PT 組在CPT 中都能堅持3 分鐘，而PS 組只能堅持約60 秒甚至更短。本研究PT 組包括13 名女性和15 名男性，PS 組包括17 名女性和15 名男性（見表1）?？ǚ綑z驗表明，男性和女性之間的PS 組和PT 組的比率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(X2= 0.27,P＞ 0.05)。

表1 男性和女性被試者PS 組和PT 組人數(shù)及PET 值Table 1 Number and PET value of male and female subjects in group PS and group PT

2.從CPT 和CPA 中PI 隨時間變化的趨勢觀察疼痛的性別差異

對男性和女性之間以及PS 組和PT 組之間的PI 隨時間變化的差異，進(jìn)行2（2 個組別：男性和女性或者PS 和PT）×10（10 個時點）的重復(fù)測量方差分析（對于CPT 中的PS 組，由于只有4 個時點的PI，因此男性PS 組和女性PS 組之間的PI 隨時間變化的差異用2×4 的重復(fù)測量方差分析）。對于CPT 中PS 組和PT 組之間的比較，由于PS 組較早因強烈疼痛將手縮回，之后直至3 分鐘期間的數(shù)據(jù)用最高疼痛強度10 補上。

（1）在CPT 中，PS 組和PT 組之間，無論男性和女性，時點效應(yīng)均顯著(P＜ 0.05)，組別×?xí)r點的交互效應(yīng)顯著(P＜ 0.01)，簡單效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)10 個時點中PS 組的PI 均高于PT 組(P＜ 0.01)，包括初始疼痛強度 (initial pain intensity, IPI)，即第1個時點的疼痛強度（見圖1A, 1B）。在CPA 中，PS 組和PT 組之間，無論男性和女性，時點效應(yīng)均顯著(P＜ 0.05)，但組別×?xí)r點的交互效應(yīng)僅在女性中顯著(P＜ 0.01)，簡單效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)120 秒之后，女性PS 組的PI 高于PT 組（P＜ 0.05，見圖1C），而男性PS 組和PT 組之間PI 隨時間變化的趨勢無差異（見圖1D）。

（2）在CPT 中，男性和女性之間，無論PS 組還是PT 組，時點效應(yīng)均顯著(P＜ 0.05)，組別×?xí)r點的交互效應(yīng)不顯著，即男性PS 組和女性PS 組以及男性PT 組和女性PT 組之間PI 隨時間變化的趨勢無差異（見圖2A, 2B）。在CPA 中，男性和女性之間，無論PS 組還是PT 組，時點效應(yīng)均顯著(P＜ 0.05)，組別 × 時點的交互效應(yīng)也顯著(P＜ 0.05)，即女性PS 組的PI 高于男性PS 組，在300 秒時表現(xiàn)出差異（P＜ 0.05，見圖2C），而女性PT 組的PI 低于男性PT 組，在210 秒時表現(xiàn)出差異（P＜ 0.05，見圖2D）。

圖2 CPT 和CPA 試驗中，對于PS 組和PT 組，PI 隨時間變化及男性被試和女性被試之間的比較CPT 試驗中，無論是PS 組(A)還是PT 組(B)，男性和女性的PI 均無顯著差異，PS 組耐受最長60 余秒即將手縮回（黑色箭頭）。CPA 試驗中，PS 組(C)女性的PI 高于男性，300 秒時顯示出差異；PT 組(D)女性的PI 低于男性，210 秒時顯示出差異*P ＜ 0.05，男性與女性相比CPT：冷壓試驗；CPA：袖帶壓力試驗；PS：疼痛敏感組；PT：疼痛耐受組；PI：疼痛強度Fig.2 In the CPT and CPA tests, for PS group and PT group, PI changes with time and the comparison between female and male subjects In the CPT test, no matter PS group (A) or PT group (B), there was no significant difference in PI between female and male subjects.The PS group retracted the hand at about 60 seconds or less (black arrow).In the CPA test, the PI of female subjects in PS group (C) was higher than that of male subjects, and showed difference at the 300th second.The PI of female subjects in PT group (D) was lower than that of male subjects, and showed a difference at the 210th second.*P ＜ 0.05, comparison between male and female subjects.CPT: cold-pressor test; CPA: cuff-pressure algometry test; PS: pain sensitive group; PT: pain tolerant group; PI: pain intensity

3.各組之間的狀態(tài)焦慮、特質(zhì)焦慮和恐懼得分差異

分別對男性PS 組和男性PT 組、女性PS 組和女性PT 組、男性PS 組和女性PS 組、男性PT 組和女性PT 組之間進(jìn)行狀態(tài)焦慮、特質(zhì)焦慮和恐懼得分比較。女性PS 組的特質(zhì)焦慮得分明顯高于女性PT 組(t= 2.83,P＜ 0.01)，而男性兩組之間無差異。女性PS 組的特質(zhì)焦慮得分高于男性PS 組(t= 2.12,P＜ 0.05)，而女性PT 組低于男性PT 組（t= 2.38,P＜ 0.05，見圖3A）。女性PS 組的恐懼得分高于女性PT組(t= 2.06,P＜ 0.05)，而男性兩組之間無差異。男性PS 組和女性PS 組之間，以及男性PT 組和女性PT 組之間的恐懼得分均無差異（見圖3B）。

圖3 各組之間的特質(zhì)焦慮得分(A)和恐懼得分(B)差異*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，NS：差異無統(tǒng)計學(xué)意義；PS：疼痛敏感組；PT：疼痛耐受組Fig.3 The differences of trait anxiety level (A) and fear level (B) between groups*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, NS: no significance; PS: pain sensitive group; PT: pain tolerant group.

4.特質(zhì)焦慮和恐懼得分與CPT 中PET 的相關(guān)性

對于所有女性被試者，CPT 的PET 與特質(zhì)焦慮得分之間呈負(fù)線性相關(guān)（r = -0.48,P＜ 0.05; y = 0.44x +270.01，見圖4A 虛線），與恐懼得分之間呈負(fù)線性相關(guān)（r = -0.45,P＜ 0.05; y = -0.79x + 226.99，見圖5A 虛線）。對于PS 組的女性被試，CPT 的PET與恐懼得分之間呈負(fù)線性相關(guān)（r = -0.49,P＜ 0.05;y = -0.28x + 93.83，見圖5A 實線），但CPT 的PET與特質(zhì)焦慮得分之間無顯著相關(guān)。無論是所有男性被試還是PS 組的被試，CPT 的PET 與特質(zhì)焦慮或恐懼得分之間均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性（見圖4B, 5B）。

圖4 各組特質(zhì)焦慮得分與CPT 中PET 的相關(guān)性(A)女性被試；(B)男性被試。CPT: 冷壓試驗；PET：疼痛耐受時間；All：所有女性/男性被試；PS：疼痛敏感組；NS: 差異無統(tǒng)計學(xué)意義Fig.4 Correlation between trait anxiety score and PET of CPT in each group(A) Female subjects; (B) Male subjects.CPT: cold-pressor test; PET: pain endurance time; All: all the female/male subjects; PS: pain sensitive group; NS: no significance.

圖5 各組恐懼得分與CPT 中PET 的相關(guān)性(A)女性被試；(B)男性被試。CPT：冷壓試驗；PET：疼痛耐受時間；All：所有女性/男性被試；PS：疼痛敏感組Fig.5 Correlation between fear score and PET of CPT in each group(A) Female subjects; (B) Male subjects.CPT: cold-pressor test; PET: pain endurance time; All: all the female/male subjects; PS: pain sensitive group.

討 論

本研究基于健康被試者，利用兩種實驗性疼痛模型，采用新穎的CPT 行為二分法，揭示了健康成年人疼痛行為學(xué)和心理因素之間的關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)了男性和女性之間疼痛行為學(xué)及心理焦慮和恐懼的差異。

本研究首先將CPT 的疼痛反應(yīng)二分法從西方人群擴(kuò)展到了東方人群，并發(fā)現(xiàn)女性也具有相同的特征。在CPT 中，無論男性和女性，PS 組均表現(xiàn)出比PT 組更高的PI 和更短的PET。在CPT 中進(jìn)行PS 組和PT 組疼痛強度比較時，由于PS 組較早因不能忍受的劇烈疼痛將手縮回，之后直至3 分鐘期間每15 秒的PI 數(shù)據(jù)缺失，用最高疼痛強度10 補上。這種方法是為了對所有報告時點進(jìn)行PI 比較，PS 組被試因劇烈疼痛而將手縮回，可以認(rèn)為，即便其被強制繼續(xù)進(jìn)行冷水刺激，疼痛強度也不可能會減小，因此，本研究用最高疼痛強度10 填補后面缺失的數(shù)據(jù)是可行的。

然而在CPA 中，男性和女性的所有被試者均能耐受持續(xù)袖帶壓力刺激5 分鐘，且無論男女，PS組和PT 組之間PI 均無差異。但男性和女性的PI 隨時間變化的趨勢存在顯著差異。女性PS 組對CPA的疼痛反應(yīng)比PT 組更敏感，而男性PS 組和PT 組之間無差異。這種現(xiàn)象可以用特質(zhì)焦慮和恐懼等心理因素解釋，因為女性PS 組的特質(zhì)焦慮和恐懼得分高于PT 組，而男性兩組之間無差異。此外還說明，應(yīng)用不同的實驗性疼痛模型可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的不一致，因為在CPT 中，男性PS 組和PT 組之間以及女性PS 組和PT 組之間均表現(xiàn)為疼痛行為二分法，但在CPA 中，雖然男性PS 組和PT 組的PI 隨時間變化的趨勢無差異，但是女性則出現(xiàn)了PS 組比PT 組更敏感的現(xiàn)象。

在CPT 中，男性PS 組和女性PS 組之間以及男性PT 組和女性PT 組之間的PI 隨時間變化的趨勢無差異。而在CPA 中，女性PS 組的PI 高于男性PS 組，而女性PT 組的PI 卻低于男性PT 組。這種性別差異可能與特質(zhì)焦慮有關(guān)，因為本研究發(fā)現(xiàn)女性PS 組比男性PS 組表現(xiàn)出更高的特質(zhì)焦慮水平，但女性PT 組的特質(zhì)焦慮水平卻低于男性PT 組。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，只有女性在CPT 中的PET 與特質(zhì)焦慮和恐懼得分呈負(fù)線性相關(guān)，而男性PET 與兩種心理得分之間均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

已有多種機(jī)制來解釋疼痛的性別差異，包括遺傳、性激素、內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的功能差異、認(rèn)知/情感影響以及性別角色等社會因素等[1,15]。一項功能磁共振成像研究證實，在冷加壓試驗期間，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和其他主要疼痛相關(guān)腦區(qū)的激活在性別之間無顯著差異[16]。雖然學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為心理因素對疼痛感知有影響，并引起很多學(xué)者的研究興趣，但研究結(jié)果也不完全一致。在疼痛敏感的被試者中，疼痛評分可以通過心理特征因素進(jìn)行預(yù)測[9]。焦慮敏感性和特質(zhì)焦慮是回憶疼痛相關(guān)恐懼的顯著預(yù)測因子[17]。焦慮和恐懼的增加會導(dǎo)致疼痛感知嚴(yán)重程度的增加和疼痛耐受性降低[18]。神經(jīng)敏感癥被理解為疼痛反應(yīng)增加的一個因素，尤其是與兒童對身體感覺的恐懼相結(jié)合時[19]。疼痛相關(guān)的焦慮，而非特質(zhì)焦慮，與疼痛感知相關(guān)[7]。多數(shù)研究表明恐懼和焦慮均與男性和女性痛覺過敏密切相關(guān)，但有研究只發(fā)現(xiàn)焦慮是男性疼痛感知的影響因素，而不是女性[7]。但本研究發(fā)現(xiàn)特質(zhì)焦慮和恐懼水平與女性CPT 的PET 呈負(fù)相關(guān)，而男性未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。狀態(tài)焦慮和特質(zhì)焦慮在疼痛感知和焦慮等級上沒有交互作用[8]。我們之前針對袖帶加壓疼痛的研究表明狀態(tài)焦慮而非特質(zhì)焦慮與疼痛的敏感性有關(guān)[4]，兩項研究結(jié)果的差異可能與實驗設(shè)計不同和樣本量較小有關(guān)。我們研究疼痛的最大動力之一是對臨床疼痛進(jìn)行控制，減輕疼痛病人的痛苦。因為遺傳和性激素等變量很難改變，而心理因素，無論是特質(zhì)/狀態(tài)焦慮還是恐懼，都是除了藥物和理療以外最容易進(jìn)行干預(yù)的。因此，對疼痛病人進(jìn)行疼痛宣教和心理安慰以及社會支持都是非常有必要的，應(yīng)該引起醫(yī)護(hù)和病人本人及其家屬的重視。

本研究的發(fā)現(xiàn)具有臨床和教育意義。在臨床方面，與患有急慢性疼痛的疼痛耐受組相比，疼痛敏感組可使用較大劑量的鎮(zhèn)痛藥物，并且探索男性和女性病人不同的心理治療策略是明智的。此外，此探索可能促進(jìn)對男性和女性疼痛的內(nèi)在心理狀況（如特質(zhì)焦慮）的研究，或為男孩和女孩建立不同的教育方法等。本研究存在的一些局限性：樣本量有限，本研究為單中心研究、橫斷面研究設(shè)計，其因果效能不如隊列研究，我們將在下一步對這個主題進(jìn)行多中心研究。

綜上所述，本研究基于健康被試者，利用兩種實驗性疼痛模型，揭示了健康成年人無論男性和女性，在CPT 中均表現(xiàn)出疼痛行為二分法，而在CPA中僅女性表現(xiàn)出二分法。疼痛行為學(xué)的性別差異與心理因素有關(guān)，女性的疼痛敏感度與特質(zhì)焦慮和恐懼關(guān)系更為密切。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。