孔興欣，田清青，王青溪，張 平，楊 惠

(湖南中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校 藥學(xué)院，湖南 株洲 412000)

藥物化學(xué)是高職藥學(xué)專業(yè)的核心專業(yè)基礎(chǔ)課，是藥學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)課程與專業(yè)課程之間的重要橋梁課程，具有承上啟下的作用。藥物化學(xué)的研究對(duì)象為化學(xué)藥物，主要的研究?jī)?nèi)容包括化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)代謝、合成制備，以及尋找和發(fā)現(xiàn)新藥等。根據(jù)高職培養(yǎng)基層一線技能型人才的目標(biāo)，高職藥物化學(xué)課程的教學(xué)以藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)為中心，以藥物的理化性質(zhì)以及藥物結(jié)構(gòu)特征和藥物作用之間的關(guān)系為重點(diǎn)，培養(yǎng)學(xué)生能夠運(yùn)用藥物化學(xué)的基本理論、知識(shí)和技能提供藥品的分析檢驗(yàn)、調(diào)劑制劑、臨床合理用藥等服務(wù)[1]。

藥物化學(xué)課程包括臨床常用十大類典型藥物的教學(xué)，涉及藥物眾多，化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，知識(shí)點(diǎn)零散，加之高職學(xué)生化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)薄弱，學(xué)習(xí)積極性不高，“教師難教、學(xué)生難學(xué)”的問題尤為突出。學(xué)校多學(xué)期的學(xué)生和實(shí)習(xí)生訪談，都反饋藥物化學(xué)課程學(xué)習(xí)困難較大，學(xué)習(xí)效果不佳，不足以支撐學(xué)生實(shí)習(xí)、工作及進(jìn)一步深造的需求。經(jīng)過深度訪談及調(diào)研，學(xué)生學(xué)習(xí)困難的原因主要集中在三個(gè)方面：一是“要命的藥名，藥名真要命”。學(xué)生剛從基礎(chǔ)課轉(zhuǎn)換，較少接觸藥品，藥物化學(xué)課程一開端便涉及大量的藥名，且藥理課程也才開始，學(xué)生不能理解和記憶藥理作用和臨床應(yīng)用，加之高職學(xué)生學(xué)習(xí)主動(dòng)性較差，進(jìn)入深度學(xué)習(xí)慢，預(yù)習(xí)任務(wù)完成情況不佳。在有限的教學(xué)時(shí)間內(nèi)，學(xué)生還未熟悉藥名的情況下，教師已經(jīng)開始結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、代謝特點(diǎn)，以及應(yīng)用的教學(xué)，學(xué)生很難跟上節(jié)奏，畏難情緒嚴(yán)重，甚至有部分學(xué)生在學(xué)習(xí)之初就呈放棄學(xué)習(xí)狀態(tài)，致使整門課程學(xué)習(xí)效果極差。二是藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以記憶?；瘜W(xué)藥物結(jié)構(gòu)一般龐大復(fù)雜，學(xué)生難以實(shí)現(xiàn)從無機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)的學(xué)習(xí)思維中快速轉(zhuǎn)換，總結(jié)和舉一反三的能力也較弱，對(duì)于結(jié)構(gòu)的理解和記憶感覺難度很大。學(xué)生無法記憶和理解結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，進(jìn)而難以理解和記憶具體藥物的性質(zhì)和應(yīng)用特點(diǎn)。三是學(xué)習(xí)目的不清，無法理清學(xué)習(xí)思路。在校學(xué)生多表達(dá)對(duì)藥物化學(xué)課程的疑惑，陷于大量藥名與結(jié)構(gòu)的記憶中，無法理解學(xué)習(xí)的意義。多名在校學(xué)生在訪談中表明，大多高職實(shí)習(xí)、就業(yè)崗位并不會(huì)用到具體的藥物結(jié)構(gòu)，無法理解花費(fèi)大量精力學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的意義。而實(shí)習(xí)就業(yè)的學(xué)生在訪談中則表明，在參加實(shí)習(xí)、就業(yè)工作后，遇到具體應(yīng)用難題無法解決時(shí)，才深刻理解藥物化學(xué)學(xué)習(xí)的重要性。

近年來，很多藥物化學(xué)課程團(tuán)隊(duì)就如何激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，激活課堂提升教學(xué)效果進(jìn)行了探索與實(shí)踐，如采用任務(wù)驅(qū)動(dòng)、師生角色互換等模式教學(xué)、在藥物化學(xué)教學(xué)中引入思維導(dǎo)圖、新藥創(chuàng)新模擬大獎(jiǎng)賽、融入社會(huì)熱點(diǎn)內(nèi)容、引入精準(zhǔn)教學(xué)策略等，都給出了一些提升教學(xué)效果的途徑與方法[2-6]。但這些探索大多在本科院校，針對(duì)高職院校實(shí)際生源與教學(xué)情況探索教學(xué)方式方法改革的嘗試較少。筆者所在課程團(tuán)隊(duì)，針對(duì)本校學(xué)生學(xué)習(xí)基礎(chǔ)薄弱，學(xué)習(xí)主動(dòng)性較差，學(xué)習(xí)信心與動(dòng)力不足等情況，針對(duì)如何提升高職院校學(xué)生藥物化學(xué)學(xué)習(xí)效果的教學(xué)策略進(jìn)行了探索與實(shí)踐。

1 藥物背后的故事——巧記藥名與藥理作用

每個(gè)藥物的發(fā)現(xiàn)背后都有著波瀾壯闊的故事。藥物的發(fā)現(xiàn)，不但有科技、工業(yè)、市場(chǎng)等要素，更有很多的人文、社會(huì)價(jià)值蘊(yùn)含其中。課前帶領(lǐng)學(xué)生探究藥物背后的故事，能快速吸引學(xué)生進(jìn)入新藥研發(fā)的情景中，并在研發(fā)的背景和與疾病抗?fàn)幍臍v史中，深入理解記憶藥物的藥名與藥理作用。筆者課程團(tuán)隊(duì)收集整理了藥物化學(xué)課程所涉及重點(diǎn)典型藥物背后的故事，建立藥物的背后故事庫，在課前線上課程中發(fā)布，設(shè)置預(yù)習(xí)任務(wù)，幫助學(xué)生巧記藥名與基礎(chǔ)藥理作用。背后故事多采用詼諧生動(dòng)的敘事風(fēng)格，加以視頻等網(wǎng)絡(luò)資源，閱讀觀看時(shí)長(zhǎng)控制在 10 min 以內(nèi)。學(xué)生樂于接受這種預(yù)習(xí)形式。預(yù)習(xí)后通過預(yù)習(xí)測(cè)試，檢驗(yàn)學(xué)生對(duì)藥名及基礎(chǔ)藥理作用的掌握程度。在藥物背后故事中融入屠呦呦、陳克恢、李敏求、沈宗瀛等中國(guó)科學(xué)家及海外華人的故事，形成中國(guó)故事庫，讓學(xué)生了解中國(guó)藥物的發(fā)展和中國(guó)藥學(xué)人艱苦奮斗、堅(jiān)毅不屈的精神，形成藥物化學(xué)課程思政的重要一環(huán)。詳見表1。

表1 藥物背后的故事一覽表

2 藥物研發(fā)史——趣味化詳解構(gòu)效關(guān)系

藥物的構(gòu)效關(guān)系要求學(xué)生了解化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物療效之間的關(guān)系，是藥物化學(xué)學(xué)習(xí)的重點(diǎn)，也是難點(diǎn)。藥物的構(gòu)效關(guān)系的背后其實(shí)是藥物的研發(fā)歷史，是人類認(rèn)識(shí)了解化學(xué)物質(zhì)的歷程總結(jié)。結(jié)合藥物研發(fā)史，趣味化詳解構(gòu)效關(guān)系，有助于幫助學(xué)生理解新藥研發(fā)的歷程，深入理解結(jié)構(gòu)與療效的對(duì)應(yīng)關(guān)系，同時(shí)滲透藥物的研發(fā)是一個(gè)不斷探索，不斷求是的過程，是課程思政教學(xué)的良好載體。以調(diào)血脂的研發(fā)歷程，展示如何通過藥物研發(fā)史講解構(gòu)效關(guān)系。HMG-CoA還原酶(羥甲基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑類調(diào)血脂藥的研發(fā)歷程案例見圖1。20世紀(jì)70年代，日本三共制藥遠(yuǎn)藤章在研究微生物代謝產(chǎn)物活性時(shí)提出了真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物可以抑制膽固醇合成的假想?；谶@種假想，遠(yuǎn)藤章和他的團(tuán)隊(duì)夜以繼日地進(jìn)行了近兩年艱苦卓絕的真菌篩選工作。在篩選檢測(cè)了多達(dá)6000株真菌培養(yǎng)液后，最終在桔青霉菌中找到了抑制膽固醇合成的化合物——美伐他汀。拿到美伐他汀的遠(yuǎn)藤章很快意識(shí)到美伐他汀與HMG-CoA還原酶的底物結(jié)構(gòu)類似，這提示美伐他汀可能是HMG-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，這完全符合遠(yuǎn)藤章最初的目標(biāo)。但遺憾的是，后續(xù)的研究卻并不順利。雖然證明了美伐他汀有抑制HMG-CoA還原酶的作用，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其對(duì)狗有致癌作用，美伐他汀的研發(fā)被迫停止了。與此同時(shí)，日本三共制藥并不是唯一一家從事他汀類藥物研究的公司，美國(guó)默克公司也從真菌中分離得到了洛伐他汀。洛伐他汀與美伐他汀僅在六氫萘環(huán)上有一個(gè)甲基之差，由于美伐他汀的臨床研究結(jié)果，考慮到安全性問題，默克公司也中止了該項(xiàng)目的研究。當(dāng)時(shí)該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人不甘心停止試驗(yàn)，因此花費(fèi)了三年的時(shí)間證明洛伐他汀沒有致癌性，重新開始了臨床試驗(yàn)。最終臨床試驗(yàn)證明，洛伐他汀可以顯著降低LDL(低密度脂蛋白)水平，同時(shí)可以降低甘油三酯，并且可以提高HDL(高密度脂蛋白)的水平。1987年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了洛伐他汀上市。洛伐他汀成為第一個(gè)上市的HMG-CoA還原酶抑制劑，在市場(chǎng)上獲得了巨大的成功。洛伐他汀的結(jié)構(gòu)包括三個(gè)部分：六元內(nèi)酯環(huán)、氫化萘環(huán)和側(cè)鏈部分。六元內(nèi)酯環(huán)需要水解生成3，5-二羥基戊酸的活性形式起效，是活性必需官能團(tuán)；側(cè)鏈部分被證明可改變，仍然保持活性。如后續(xù)美國(guó)默克制藥在洛伐他汀的側(cè)鏈增加一個(gè)甲基，推出來辛伐他汀，于1988年上市，其降血脂作用為洛伐他汀的2.5倍。日本三共制藥最早研發(fā)出他汀類藥物，但卻被美國(guó)默克制藥搶占先機(jī)。直到1991年，日本三共制藥才推出了普伐他汀。普伐他汀直接采用了二羥基戊酸的形式，直接起效，并用羥基置換了六氫萘環(huán)上的甲基，使其親水性增加，可以較少通過肝臟的P450酶系代謝，使其對(duì)老年人的不良反應(yīng)減少，從而占據(jù)了一定的市場(chǎng)份額。天然的HMG-CoA還原酶抑制劑中心芳環(huán)為六氫萘環(huán)，雖然洛伐他汀被證明沒有致癌性，但美伐他汀的毒性讓科學(xué)家們心有余悸。他們懷疑其毒性與六氫萘環(huán)相關(guān)，且六氫萘環(huán)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手性中心多，人工合成困難，難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。中心芳環(huán)成為后續(xù)研發(fā)人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑結(jié)構(gòu)改造的重點(diǎn)。1994年，瑞士諾華制藥將吲哚環(huán)替代氫化萘環(huán)，將六元內(nèi)酯環(huán)開環(huán)得到了第一個(gè)全合成的他汀類藥物氟伐他汀。1996年，美國(guó)輝瑞制藥創(chuàng)新地用吡咯環(huán)替代了氫化萘環(huán)，并在吡咯環(huán)3位和4位分別取代了苯環(huán)和酰胺取代基，活性大大增強(qiáng)，為強(qiáng)效類他汀類藥物，是史上銷售額最高的他汀類藥物，至今在暢銷藥榜仍然排名前二，是重磅炸彈級(jí)藥物。他汀類藥物如火如荼的研發(fā)歷程并不一帆風(fēng)順。1997年，德國(guó)拜爾制藥用吡啶環(huán)代替萘環(huán)，上市了西立伐他汀，毫克級(jí)別即可起到強(qiáng)效，市場(chǎng)反響耀眼。但很快發(fā)現(xiàn)，其與與吉非羅齊或環(huán)孢素合用，可見橫紋肌溶解和腎衰竭，2001年在全球市場(chǎng)被撤市，這就是有名的藥害事件“拜斯亭”事件。經(jīng)過上述講授，學(xué)生完成沉浸在HMG-CoA還原酶抑制劑類調(diào)血脂藥的研發(fā)歷程中，自然而然的記住了藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與其療效的變化，最后引導(dǎo)學(xué)生思考和總結(jié)這類藥物的構(gòu)效關(guān)系，課堂氣氛活躍，教學(xué)效果良好。在講授中自然滲透課程思政教學(xué)：藥物的研發(fā)總是曲折往復(fù)的，在不斷的探索與實(shí)踐中蜿蜒前進(jìn)，一代代的科學(xué)家為解開疾病治療的密碼孜孜不倦的研究，其中也摻雜著各大制藥公司的博弈。無論如何，做為藥學(xué)工作者，應(yīng)始終以人民健康安全為首位，探索科學(xué)的真相。

3 三層級(jí)案例解析——內(nèi)化知識(shí)應(yīng)用

藥物的結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，性質(zhì)決定其應(yīng)用。高職藥物化學(xué)的教學(xué)重點(diǎn)是為有效利用現(xiàn)有化學(xué)藥物提供理論基礎(chǔ)，有效利用化學(xué)藥物主要細(xì)分為根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)確定分析檢驗(yàn)方案，制訂合理的制劑、貯存方案，確定合理用藥方案。教學(xué)團(tuán)隊(duì)根據(jù)教學(xué)重點(diǎn)，對(duì)重點(diǎn)藥物建立“分析檢驗(yàn)案例-制劑、貯存案例-合理用藥方案”三層級(jí)案例庫。學(xué)生通過三層級(jí)案例的探索，能直觀的理解結(jié)構(gòu)-性質(zhì)-應(yīng)用之間的聯(lián)系，將理論知識(shí)內(nèi)化。且案例直接與工作崗位內(nèi)容對(duì)接，學(xué)生能更深刻的理解藥物化學(xué)課程學(xué)習(xí)的意義，有意義學(xué)習(xí)觀念的樹立，有效的提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情，提升學(xué)習(xí)效果。如對(duì)乙酰氨基酚從結(jié)構(gòu)到性質(zhì)，從性質(zhì)到“分析檢驗(yàn)案例-制劑貯存案例-合理用藥方案”的三層級(jí)案例庫，如圖2。

4 兩層級(jí)闖關(guān)式練習(xí)——強(qiáng)化結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

藥物的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)是藥物化學(xué)學(xué)習(xí)的重點(diǎn)，也是后續(xù)學(xué)習(xí)應(yīng)用的基礎(chǔ)。高職藥學(xué)專業(yè)學(xué)生化學(xué)基礎(chǔ)較薄弱，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)龐大繁雜，學(xué)生學(xué)習(xí)之初便有畏難情緒。采用結(jié)構(gòu)-性質(zhì)闖關(guān)式練習(xí)，每類型藥物按“基本結(jié)構(gòu)-重點(diǎn)藥物”兩個(gè)層級(jí)設(shè)置。基本結(jié)構(gòu)層級(jí)為每類藥物的核心，一類為平面直觀的，具有相同的母核，如磺胺類藥物的對(duì)氨基苯磺酰胺母核，青霉素類的6-氨基青霉烷酸母核等；另一類為空間構(gòu)型的相似性，具有相同或相似的空間構(gòu)型，如嗎啡和合成鎮(zhèn)痛藥，雌激素與己烯雌酚等。學(xué)生通過了基本結(jié)構(gòu)關(guān)，即掌握了同類藥物的核心，抓住了認(rèn)識(shí)藥物的關(guān)鍵點(diǎn)，使學(xué)生辨別藥物時(shí)化繁為簡(jiǎn)，增強(qiáng)學(xué)習(xí)信心。重點(diǎn)藥物選取每類型典型藥物，在基本結(jié)構(gòu)過關(guān)的基礎(chǔ)上重點(diǎn)標(biāo)注關(guān)鍵官能團(tuán)，典型藥物間的關(guān)鍵不同點(diǎn)，要求學(xué)生填出其名稱和主要化學(xué)性質(zhì)。對(duì)比學(xué)習(xí)，使學(xué)生深入掌握同類藥物之間的微小差異，能根據(jù)結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確辨別同類藥物。每一關(guān)過關(guān)才能進(jìn)入下一關(guān)，積分累積計(jì)入期末考核。游戲式體驗(yàn)?zāi)芗ぐl(fā)學(xué)生的好勝心，反復(fù)的試錯(cuò)加深學(xué)生印象，有效的強(qiáng)化了結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)之間的聯(lián)系，提升了學(xué)習(xí)效果。如對(duì)氨基苯甲酸酯類局部麻醉藥，第一層級(jí)基本結(jié)構(gòu)，要求學(xué)生根據(jù)基本結(jié)構(gòu)分別填寫處母核和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)芳香第一胺與酯鍵的基本性質(zhì)。重點(diǎn)藥物1選取鹽酸普魯卡因，要求學(xué)生詳細(xì)掌握其重點(diǎn)官能團(tuán)芳香第一胺、酯鍵及叔胺結(jié)構(gòu)與性質(zhì)；重點(diǎn)藥物2鹽酸丁卡因，在基本結(jié)構(gòu)與重點(diǎn)藥物1闖關(guān)成功的基礎(chǔ)上，標(biāo)注其特殊官能團(tuán)芳仲氨基及特殊的水解生成物；重點(diǎn)藥物3苯佐卡因標(biāo)注其特殊的水解產(chǎn)物。經(jīng)過基本結(jié)構(gòu)和3個(gè)重點(diǎn)藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的闖關(guān)練習(xí)，學(xué)生能快速準(zhǔn)確的識(shí)別對(duì)氨基苯甲酸酯類局部麻醉藥，并能準(zhǔn)確區(qū)分鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、苯佐卡因三個(gè)重點(diǎn)藥物。對(duì)氨基苯基酸酯類局部麻醉藥兩層級(jí)闖關(guān)練習(xí)示意圖如圖3。

圖3 對(duì)氨基苯甲酸酯類局部麻醉藥兩層級(jí)闖關(guān)練習(xí)示意圖

5 結(jié)語

藥物化學(xué)課程是高職藥學(xué)專業(yè)極其重要的橋梁專業(yè)基礎(chǔ)課程，筆者課程團(tuán)隊(duì)有效的采用了課前發(fā)布藥物背后的故事，課中研發(fā)史趣味化講解構(gòu)效關(guān)系，建立“分析檢驗(yàn)案例-制劑、貯存案例-合理用藥方案”三層級(jí)案例內(nèi)化應(yīng)用分析，課后“基本結(jié)構(gòu)-重點(diǎn)藥物”兩層級(jí)闖關(guān)式練習(xí)等教學(xué)策略，打破了藥物化學(xué)“教師難教，學(xué)生難學(xué)”的困境。除此之外，課程團(tuán)隊(duì)還利用模擬藥房開展了藥品實(shí)物歸類競(jìng)賽(以結(jié)構(gòu)分類)，利用網(wǎng)絡(luò)藥店開展各類型典型藥物用藥評(píng)價(jià)綜述等活動(dòng)。有效的藥物化學(xué)教學(xué)策略幫助學(xué)生將繁雜的藥名條理化，復(fù)雜的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化，深?yuàn)W的構(gòu)效關(guān)系趣味化，枯燥的理論知識(shí)崗位化，樹立了學(xué)生的學(xué)習(xí)信心，達(dá)成了高職藥物化學(xué)以藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)為重點(diǎn)，培養(yǎng)學(xué)生能夠運(yùn)用藥物化學(xué)的基本理論、知識(shí)和技能提供藥品的分析檢驗(yàn)、調(diào)劑制劑、臨床合理用藥等服務(wù)的教學(xué)目標(biāo)。