朱海霞，汪旅州，李少良，柯賢勝

武穴市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 黃岡 435400

肺癌是目前對人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一，近年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，肺癌的發(fā)病率逐年上升[1]。非小細(xì)胞肺癌是肺癌中最常見的一種類型，晚期非小細(xì)胞肺癌患者由于失去了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，通常采用化療的方式抑制疾病進(jìn)展，延長生存時(shí)間[2]。晚期非小細(xì)胞肺癌患者多采用鉑類雙藥化療，順鉑為一線化療藥物，但由于化療過程中容易引起嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，部分患者難以堅(jiān)持完成化療，在臨床中的應(yīng)用受到一定限制[3]。目前，靶向治療藥物因具有高效、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)而在臨床中廣泛應(yīng)用，安羅替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤新生血管生成，在抑制腫瘤細(xì)胞生長方面具有重要作用[4]。本研究探討安羅替尼聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2022 年5 月武穴市第一人民醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2015 年肺癌診療指南：共識和爭議》[5]中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；③未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化療不耐受；②合并肝腎等器官功能障礙；③合并其他惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100 例患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對照組和觀察組，每組50 例，對照組患者采取順鉑治療，觀察組患者采取安羅替尼聯(lián)合順鉑治療。對照組中，男30 例，女20 例；年齡41～70 歲，平均（56.22±4.41）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌21 例，腺癌29 例。觀察組中，男31 例，女19 例；年齡40～70 歲，平均（56.18±4.37）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌20 例，腺癌30 例。兩組患者的性別、年齡、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者采取順鉑治療，第1、8 天，75 mg/m2順鉑，靜脈滴注。3 周為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

觀察組患者采取安羅替尼聯(lián)合順鉑治療，順鉑用法用量同對照組，安羅替尼口服，每天1 次，每次12 mg，連續(xù)服用14 天，間隔7 天。3 周為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效：根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]評價(jià)兩組患者的臨床療效，完全緩解，腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個(gè)月；部分緩解，腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續(xù)1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定，腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進(jìn)展，腫瘤病灶長徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物水平：治療前后分別采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑為8 cm，取血清，置于-40 ℃冰箱中備用。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。③血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）水平：血液采集及血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測TGF-β1、MMP2 水平。④不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察并記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括紅細(xì)胞減少、高血壓、白細(xì)胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為90.00%（45/50），高于對照組患者的70.00%（35/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.250，P=0.012）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA125、NSE 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、CA125、NSE 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清CEA、CA125、NSE 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 血清TGF-β1、MMP2 水平的比較

治療前，兩組患者的血清TGF-β1、MMP2 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的血清TGF-β1、MMP2 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清TGF-β1、MMP2 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清TGF-β1、MMP2 水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者紅細(xì)胞減少、高血壓、白細(xì)胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表4）

3 討論

非小細(xì)胞肺癌具有起病快、發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移早等臨床特點(diǎn)，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于終末期，失去了手術(shù)機(jī)會，只能采取化療方案，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是其主要死亡原因，尋找安全有效的治療方案具有重要意義[7-8]。

順鉑是一種非特異性鉑類藥物，能夠與腫瘤細(xì)胞DNA 結(jié)合，造成DNA 損傷，破壞DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，還可以抑制細(xì)胞有絲分裂，損傷細(xì)胞膜表面結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[9-10]。順鉑具有抗腫瘤譜廣、對乏氧細(xì)胞有效、作用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，常與其他化療藥物聯(lián)合使用。研究表明，順鉑可損傷細(xì)胞膜表面結(jié)構(gòu)，改變其抗原性，刺激機(jī)體發(fā)揮免疫作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移[11-12]。但由于部分肺癌患者對順鉑的耐受度較低，腫瘤細(xì)胞對藥物敏感性不強(qiáng)，影響臨床治療效果[13]。安羅替尼作為廣譜的抗血管生成藥物，在肉瘤、胃癌、間變性淋巴瘤及非小細(xì)胞肺癌中具有不同的療效[14]。蘭琳等[15]研究顯示，安羅替尼治療晚期胃癌的效果顯著，安全性較高。莊榮源等[16]研究顯示，安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤療效確切，且不良反應(yīng)可耐受。安羅替尼能夠抑制腫瘤細(xì)胞中酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移[17]。安羅替尼作為特定的靶向藥物，具有較好的親和性，患者不易產(chǎn)生耐藥性，且口服方便，因此臨床上患者的治療依從性較好[18]。

CEA、CA125、NSE 是常見的血清腫瘤標(biāo)志物。CEA 分布于腫瘤細(xì)胞表面，研究表明，腫瘤患者的血清CEA 水平高于健康者，臨床分期越晚，患者的血清CEA 水平就越高，且腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移后，患者的血清CEA 水平也會升高，血清CEA 異?？煞从衬[瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)情況[19-20]。CA125 最初是從上皮性卵巢癌細(xì)胞中檢測出的癌胚抗原，研究表明，肺癌患者的血清CA125 水平異常升高，其與肺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[21]。NSE 存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，可參與糖酵解過程。研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者血清NSE 高表達(dá)，其診斷非小細(xì)胞肺癌的靈敏度、特異度均可達(dá)80%～90%，且與臨床分期呈正相關(guān)，可作為非小細(xì)胞肺癌病情監(jiān)測、療效評價(jià)指標(biāo)[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的總有效率高于對照組，兩組患者的血清CEA、CA125、NSE 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清CEA、CA125、NSE 水平均低于對照組。提示安羅替尼聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌患者可提高臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平。

TGF-β1可由腫瘤細(xì)胞自行分泌，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長，并可通過抑制免疫應(yīng)答，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；TGF-β1 還能夠激活血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[23]。MMP2 具有降解Ⅳ型膠原、明膠及纖維粘連蛋白等作用，還能夠通過促進(jìn)腫瘤新生血管生成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清TGF-β1、MMP2 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清TGF-β1、MMP2 水平均低于對照組。說明安羅替尼聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌患者可降低血清TGF-β1、MMP2 水平。

本研究結(jié)果還顯示，兩組患者紅細(xì)胞減少、高血壓、白細(xì)胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。說明安羅替尼聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌患者未增加不良反應(yīng)。分析原因在于，安羅替尼的不良反應(yīng)主要是高血壓、腹瀉等，且程度較輕，并未明顯增加不良反應(yīng)[24]。在非小細(xì)胞肺癌患者的治療過程中，需要進(jìn)行科學(xué)、有效的干預(yù)，醫(yī)護(hù)人員需要監(jiān)測患者的過敏反應(yīng)等；除此之外，還需注意患者的心理狀態(tài)，及時(shí)對患者進(jìn)行心理干預(yù)。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌患者可提高臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平及TGF-β1、MMP2 水平，且未增加不良反應(yīng)。