呂東興，王藝璇，楊永凈，王衛(wèi)芳，李鵬飛，盛 瑜，劉士新*

（1. 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春 130117；2. 長(zhǎng)春市中醫(yī)院老年病科，長(zhǎng)春 130051；3. 吉林省腫瘤醫(yī)院放療科，長(zhǎng)春 130012；4. 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春 130117；5. 北華大學(xué)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患病人數(shù)眾多，2020 年中國(guó)CRC 總死亡人數(shù)占全球CRC 死亡人數(shù)的30.6%[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾胃為后天之本，在CRC 的預(yù)防及治療中重視“脾胃運(yùn)化”的作用。人體腸道內(nèi)的微生物菌群參與了機(jī)體多種物質(zhì)的代謝與轉(zhuǎn)化，與中醫(yī)學(xué)中“脾胃運(yùn)化”的作用類似，并且與CRC 有密切聯(lián)系[2]。從“脾胃運(yùn)化”角度探索腸道菌群對(duì)于CRC 防治的可能性，可為CRC 的防治提供新的理論指導(dǎo)與研究思路。

1 “脾胃運(yùn)化”與結(jié)直腸癌的關(guān)系

1.1 “脾胃運(yùn)化”的概念

《黃帝內(nèi)經(jīng)·經(jīng)脈別論》記載：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于精……飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾”，說(shuō)明了食物進(jìn)入胃中，化生一部分精氣輸送到肝，由肝將此精氣輸送到周身的筋脈及血脈里。脾又為胃行津液，升清降濁，通過(guò)肺脈再把精氣輸送到皮毛以及全身。脾為臟，胃為腑，二者互為表里、相互配合，胃可以腐熟水谷，脾可以運(yùn)化水谷精微，因此“脾胃運(yùn)化”就是在脾胃的密切配合下進(jìn)行物質(zhì)與能量的轉(zhuǎn)化與運(yùn)輸。

1.2 “脾胃運(yùn)化”失?？蓪?dǎo)致CRC 發(fā)生

“脾”與“胃”一升一降，為人體氣機(jī)之樞紐。關(guān)于氣機(jī)升降的闡釋最早可追溯至《內(nèi)經(jīng)》，《六微旨大論》記載：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危”，說(shuō)明正常人體的運(yùn)行離不開氣機(jī)的升降出入，而脾胃對(duì)氣機(jī)具有推動(dòng)作用?！兜は姆ā酚涊d：“脾具坤靜之德，而有乾健之運(yùn)，故能使心肺之陽(yáng)降，腎肝之陰升”。李東垣在《脾胃論》提出：“脾胃內(nèi)傷，百病由生”。

CRC 屬于中醫(yī)癥瘕、積聚等疾病的范疇，其病機(jī)大多是“本虛標(biāo)實(shí)”?！氨咎摗倍酁槠⒉唤∵\(yùn)，運(yùn)化失常。脾胃虛弱則脾不升清，則胃不降濁，故而濕濁塞滯。痰濕、血瘀互結(jié)，久之邪毒壅塞與腸則形成腫塊。邪濁阻礙氣機(jī)，更使中焦氣機(jī)不利，使脾氣更虛，胃失和降。因此，脾胃虛弱，濕熱蘊(yùn)毒，痰瘀互結(jié)是CRC 的病機(jī)關(guān)鍵。

2 “脾胃運(yùn)化”與腸道菌群的關(guān)系

2.1 腸道菌群的概念及作用

腸道菌群是人體消化系統(tǒng)中所有微生物的總和，這些腸道微生物按照對(duì)宿主的影響可分為三大類，即益生菌、致病菌和條件致病菌。在抗腫瘤方面，益生菌在短鏈脂肪酸的產(chǎn)生、致癌物滅活酶、抗氧化活性和抑制病原體定植方面發(fā)揮著重要作用；而促腫瘤方面，致病菌可通過(guò)分泌毒素、激活有致癌作用的酶、產(chǎn)生硫化氫、活性氧和炎癥、二次膽鹽轉(zhuǎn)化、產(chǎn)生蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)物等方式促進(jìn)CRC 進(jìn)展[3-4]。一些菌類如雙歧桿菌、具核梭桿菌、念珠菌、無(wú)解糖卟啉單胞菌、大腸桿菌、紅球菌、厭氧菌、水桿菌、毛梭菌等在CRC 的早期篩查中顯示出良好的診斷意義[5]。

2.2 “脾胃運(yùn)化”與腸道菌群的相互影響

《靈樞·本輸》記載：“大腸小腸皆屬于胃”，認(rèn)為大腸小腸的功能皆可歸屬于胃的功能之中?！端貑?wèn)·靈蘭秘典論》提到：“小腸者，受盛之官，化物出焉”，指出小腸的重要功能就是“分清泌濁”，使水谷精微被吸收利用，食物殘?jiān)鼊t被排到大腸?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》說(shuō)：“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，食不化”，提示脾氣虛弱則腸道受病，食物不能運(yùn)化。《傷寒論》認(rèn)為大小腸屬于“胃家”。

腸道菌群是腸道發(fā)揮作用的關(guān)鍵，腸道微生物除了擁有通過(guò)幫助消化和產(chǎn)生短鏈脂肪酸來(lái)支持人體的健康功能，例如形成腸上皮細(xì)胞、維持腸道完整性、生產(chǎn)維生素和抵御病原體[6]。腸道菌群對(duì)脾胃功能也有影響。有研究認(rèn)為脾胃功能的正常發(fā)揮，與腸道微菌群的穩(wěn)定息息相關(guān)[7]，“脾胃運(yùn)化”能維持人體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，而腸道菌群的代謝產(chǎn)物促進(jìn)人體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)和免疫調(diào)結(jié)[8]。脾胃與腸道菌群還在機(jī)體的納運(yùn)功能、固護(hù)功能、調(diào)理情志、攝血功能方面都有相互配合與關(guān)聯(lián)[9]。

3 “腸道菌群”與結(jié)直腸癌的關(guān)系

3.1 “腸道菌群”介導(dǎo)結(jié)直腸癌的調(diào)控機(jī)制

腸道菌群對(duì)于腸道腫瘤的影響是雙面的，在癌癥期間，腸道中的特征微生物通過(guò)產(chǎn)生特定的代謝物或誘導(dǎo)T 細(xì)胞反應(yīng)來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤活性，例如羅伊氏乳桿菌可減少結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和存活[10]。另一方面，一些報(bào)道的細(xì)菌種類在癌癥過(guò)程中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。腸道菌群促進(jìn)結(jié)高直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的方式是多樣化的，包括基因組完整性、致癌信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞遷移、炎癥狀態(tài)和表觀遺傳等方面的變化[11]。

pks+大腸桿菌導(dǎo)致哺乳動(dòng)物細(xì)胞的DNA 損傷，流行病學(xué)證據(jù)表明，pks+大腸桿菌在CRC 患者糞便或組織樣本中比炎癥性腸病或健康患者更為普遍[12]。致腸毒素的脆弱擬桿菌感染可以改變CRC 細(xì)胞的表觀遺傳譜，并且這些變化可能促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[13]。具核梭桿菌通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、毒力因子、致癌micro RNA、DNA 損傷等機(jī)制促進(jìn)CRC 的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[14]。沙門氏菌、致病性大腸桿菌、艱難梭菌、克雷白氏桿菌、空腸彎曲桿菌等可引起腸道炎癥狀態(tài)，這些腸道細(xì)菌可被視為CRC 的危險(xiǎn)因素[11]。

丁酸鹽是一種由結(jié)腸道細(xì)菌通過(guò)膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，通過(guò)產(chǎn)生黏液和增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞緊密連接來(lái)促進(jìn)腸道屏障功能，具有抗炎、抗腫瘤活性，可抑制CRC[15]。研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)丁酸鹽分泌，能負(fù)向調(diào)節(jié)NLRP3 介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路，抑制巨噬細(xì)胞的激活和IL-18、IL-1β 等促炎介質(zhì)的分泌，通過(guò)降低腸道炎癥水平阻礙CRC 發(fā)生[16]。肝臟生成的初級(jí)膽汁酸釋放到腸道中，被腸道菌群轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。次級(jí)膽汁酸具有抗炎、抗腫瘤活性，而腸道菌群生態(tài)失調(diào)會(huì)減弱這些作用，并導(dǎo)致腸道內(nèi)脫硫活性受損，腸糞便硫酸化的提高，生成具有基因毒性的硫化氫，這些因素共同增加了CRC 的發(fā)病幾率[17]。

3.2 益生菌對(duì)于結(jié)直腸癌的防治作用

有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于直腸癌術(shù)后化療患者，益生菌給藥可緩解化療引起的胃腸道并發(fā)癥以及腸道細(xì)菌多樣性指數(shù)降低，并且可以促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生[18]。有研究發(fā)現(xiàn)CRC 患者手術(shù)后 4 周內(nèi)給予益生菌可以使促炎癥細(xì)胞因子減少[19]。研究發(fā)現(xiàn)口服益生元對(duì)CRC 術(shù)前和術(shù)后免疫指標(biāo)均有顯著影響，術(shù)前益生元增加了血清免疫球蛋白G、IgM 和轉(zhuǎn)鐵蛋白，術(shù)后抑制細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和總B 淋巴細(xì)胞，因此推薦CRC患者術(shù)前攝入益生元以改善血清免疫學(xué)指標(biāo)[20]。

3.3 中藥調(diào)節(jié)“腸道菌群”防治結(jié)直腸癌機(jī)制

中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)菌群紊亂方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，通過(guò)健脾益氣、清化脾胃濕熱、調(diào)暢中焦氣機(jī)等調(diào)整“脾胃運(yùn)化”的方法改善腸道菌群紊亂就是很好的例證。例如中藥復(fù)方小柴胡湯，柴胡、黃芩、半夏合用可調(diào)暢中焦氣機(jī)，人參、甘草、大棗、生姜合用可健脾益氣，增強(qiáng)“脾胃運(yùn)化”功能。研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群以及下調(diào)TLR4/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路來(lái)抑制異種移植CRC 小鼠模型的腫瘤進(jìn)展[21]。

葛根芩連湯可清化脾胃濕熱，葛根解毒生津，升脾胃清陽(yáng)而為君； 黃芩、黃連合用以清熱燥濕；甘草和里緩急調(diào)和諸藥，可用于濕熱壅阻中焦之泄瀉等病。ZO-1 和occludin 屬于緊密連接蛋白，是腸黏膜機(jī)械屏障的最主要組成部分， CRC 腫瘤組織中ZO-1 和occludin 表達(dá)降低，經(jīng)葛根芩連湯治療可明顯提高，提示其在腸黏膜損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用；口服葛根芩連湯會(huì)增加擬桿菌、嗜粘蛋白-阿克曼氏菌、普雷沃氏菌等益生菌的相對(duì)豐度，增加CD4+T 細(xì)胞和NKT 細(xì)胞在血液中的比例，以上說(shuō)明了葛根芩連湯可能通過(guò)調(diào)整腸道菌群來(lái)增強(qiáng)CRC 患者的免疫力并保護(hù)腸屏障功能[22]。葛根芩連湯還可通過(guò)重塑腸道菌群和腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)PD-1 阻斷劑在CRC 中的作用[23]。

藿香化濕醒脾，辟穢和中，用于濕阻脾胃諸證。廣藿香提煉的精油可修復(fù)腸道屏障、調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)和腸道微生物群，并在ApcMin /+小鼠中表現(xiàn)出有效的抗癌作用[24]。

吳茱萸堿是中藥吳茱萸的提取物，有健胃、鎮(zhèn)痛、止干嘔和止噯酸等功效。在CRC 患者中，糞腸球菌和大腸桿菌的數(shù)量增加，而雙歧桿菌，彎曲桿菌和乳桿菌的數(shù)量減少，在CRC 小鼠模型中，給與吳茱萸堿治療可抑制腫瘤形成，降低腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并抑制IL6/STAT3/P65 信號(hào)通路[25]。

大棗補(bǔ)脾和胃，益氣生津。大棗提取物大棗多糖可以通過(guò)改善炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠的的腸道菌群來(lái)預(yù)防結(jié)直腸癌[26]。

4 小結(jié)

腸道菌群在“脾胃運(yùn)化”的過(guò)程中起到了重要作用。腸道菌群對(duì)人體的調(diào)控是復(fù)雜的，現(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)了腸道菌群對(duì)于CRC 的影響，但對(duì)于能通過(guò)調(diào)整腸道菌群預(yù)防或治療CRC 的藥物，尚還需要標(biāo)準(zhǔn)化臨床試驗(yàn)確定其臨床應(yīng)用價(jià)值。未來(lái)，通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)或者服用藥物的方式調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)，補(bǔ)充具有抗腫瘤活性的“有益”菌，下調(diào)腸道內(nèi)富集的對(duì)CRC 具有促進(jìn)作用的“有害”菌種，可能成為CRC 預(yù)防和治療的新手段。