王明月，張衛(wèi)寶，王德賀，張立清，李玲玉

（北京邁迪頂峰醫(yī)療科技股份有限公司，北京 101300）

產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計和管理出來的，可見設(shè)計開發(fā)是產(chǎn)品質(zhì)量形成最關(guān)鍵的過程。做好設(shè)計開發(fā)環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，從源頭有效減少產(chǎn)品缺陷并降低質(zhì)量風(fēng)險，是企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。作為醫(yī)療器械產(chǎn)品，設(shè)計開發(fā)環(huán)節(jié)是產(chǎn)品注冊審批及體系考核的關(guān)鍵點，也是企業(yè)質(zhì)量管理的重點和難點。《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）對產(chǎn)品質(zhì)量控制尤其是設(shè)計開發(fā)環(huán)節(jié)提出了明確的標(biāo)準(zhǔn)和要求?！夺t(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》又對設(shè)計開發(fā)全流程的真實性、規(guī)范性、可追溯性提出了更高標(biāo)準(zhǔn)。由此可見，監(jiān)管機構(gòu)對醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)環(huán)節(jié)尤為重視。本文圍繞醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)的后幾個階段包括驗證階段、確認(rèn)階段、設(shè)計轉(zhuǎn)換階段以及設(shè)計變更展開分析，對這幾個階段的相關(guān)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行梳理匯總，并結(jié)合團(tuán)隊十幾年二三類無菌植入產(chǎn)品質(zhì)量管理經(jīng)驗進(jìn)行解讀，旨在為醫(yī)療器械研發(fā)及質(zhì)量控制等同仁提供更清晰的參考。

1 醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)流程

為了做好醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)質(zhì)量管理，企業(yè)應(yīng)依據(jù)ISO 13485《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求》以及《規(guī)范》的要求，建立設(shè)計開發(fā)控制程序。設(shè)計開發(fā)流程通常包括策劃、輸入、樣品、設(shè)計驗證、設(shè)計確認(rèn)以及設(shè)計轉(zhuǎn)換階段。各階段都應(yīng)明確輸入輸出要求以及風(fēng)險管理、設(shè)計轉(zhuǎn)換、設(shè)計評審、設(shè)計更改等方面的要求，以確保產(chǎn)品的安全性及有效性。

2 設(shè)計開發(fā)各階段工作及質(zhì)量控制點

2.1 設(shè)計驗證階段

（1）設(shè)計驗證方案及報告。適用時，一般包括物理性能、化學(xué)性能、生物學(xué)性能、體外模擬、動物實驗、貨架壽命、包裝性能驗證等。另外，有源醫(yī)療器械和與其連接的器械，需進(jìn)行電氣性能（電氣安全、電磁兼容）驗證；含有軟件的醫(yī)療器械和獨立醫(yī)療器械軟件需進(jìn)行軟件性能驗證。需注意，貨架壽命驗證前應(yīng)將主要工藝確定，尤其是滅菌、包裝等關(guān)鍵工序、特殊過程。因為如果這些工藝發(fā)生更改可能會直接影響產(chǎn)品的性能及壽命，那么貨架壽命驗證這一耗時長樣本量大的工作有可能需要重新開展。同時應(yīng)注意，驗證樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)意義。

（2）過程確認(rèn)計劃。包括關(guān)鍵工序、特殊過程的識別過程及結(jié)果，常見的特殊過程包括焊接、清洗、包裝封口、滅菌等。以及這些工序及過程的IQOQPQ時間安排、責(zé)任人、需求的資源等。

（3）過程確認(rèn)方案及報告。過程確認(rèn)的目的是通過一系列試驗和文件記錄，證實可以持續(xù)提供可被接受的工藝過程。過程確認(rèn)方案是說明如何實施確認(rèn)的文件，過程確認(rèn)報告是輸出確認(rèn)過程及結(jié)果的文件。

根據(jù)滅菌方式的不同，滅菌過程確認(rèn)需要分別參照GB 18279.1-2015/ISO 11135-1:2007《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》、GB 18280.1-2015/ISO 11137-1:2006《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》、GB 18278.1-2015/ISO 17665-1:2006《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌濕熱 第1部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》、YY 0970-2013/ISO 14160:1998《含動物源材料的一次性使用醫(yī)療器械的滅菌 液體滅菌劑滅菌的確認(rèn)與常規(guī)控制》執(zhí)行。無菌包裝封口過程確認(rèn)需參照《無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點指南（2013版）》執(zhí)行。產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)需參照《醫(yī)療器械產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)檢查要點指南（2016版）》執(zhí)行。其他過程確認(rèn)可參考GHTF-SG3-N99-10-2004《過程確認(rèn)指南》。

（4）風(fēng)險管理結(jié)果更新。包括風(fēng)險管理報告、危害分析和DFMEA；如涉及軟件產(chǎn)品，應(yīng)單獨輸出軟件風(fēng)險管理報告。

（5）臨床試驗方案。應(yīng)包括臨床試驗背景資料、試驗?zāi)康?、試驗設(shè)計、安全性評價方法、有效性評價方法；對臨床試驗方案修正及不良事件和器械缺陷報告的規(guī)定；直接訪問源數(shù)據(jù)文件、臨床試驗涉及的倫理問題說明以及知情同意書文本、數(shù)據(jù)處理與記錄保存、財務(wù)和保險、試驗結(jié)果發(fā)表約定。上述部分內(nèi)容可以包括在方案的其他相關(guān)文件如研究者手冊中。具體需滿足《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

（6）研究者手冊。應(yīng)包括申辦者、研究者基本信息，參加試驗的器械說明；器械預(yù)期用途和臨床試驗設(shè)計理由的概要和評價；器械符合質(zhì)量管理體系要求的聲明等。

（7）合格供應(yīng)商名錄。需在樣品階段完成首次合格供應(yīng)商評定，并在設(shè)計驗證階段按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》的要求建立供應(yīng)商審核制度，通過審核評價來確定合格供應(yīng)商名錄，確保所采購物料滿足其產(chǎn)品的質(zhì)量要求。

2.2 設(shè)計確認(rèn)階段

（1）臨床試驗報告。臨床試驗報告應(yīng)當(dāng)與臨床試驗方案一致，主要包括：一般信息；摘要；簡介；臨床試驗?zāi)康?；臨床試驗方法；臨床試驗內(nèi)容；試驗器械和對照器械或者對照診療方法；所采用的統(tǒng)計分析方法以及評價方法；臨床評價標(biāo)準(zhǔn)；臨床試驗組織結(jié)構(gòu)；倫理情況說明；不良事件以及其處理情況；臨床試驗結(jié)果分析、討論，尤其是適應(yīng)癥、禁忌癥和注意事項；臨床試驗結(jié)論；存在問題以及改進(jìn)建議；試驗人員名單等。

（2）臨床評價報告。在開展資料檢索和文獻(xiàn)評價的基礎(chǔ)上搜集臨床證據(jù)，如開展了臨床試驗，結(jié)合臨床試驗情況，確認(rèn)產(chǎn)品的安全性和功能性滿足用戶/患者的要求。保持臨床試用記錄，形成臨床評價報告。臨床評價應(yīng)包括產(chǎn)品的適用范圍、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息的確認(rèn)、同品種器械的相同性和差異性對比和判定、支持性資料、同品種器械臨床數(shù)據(jù)的收集、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)及補充臨床試驗。

（3）風(fēng)險管理活動。及時更新危害分析、DFMEA，完成PFMEA，內(nèi)容可包含產(chǎn)品概述、風(fēng)險評價準(zhǔn)則、產(chǎn)品或過程故障模式、故障原因、故障結(jié)果、探測方法、提出糾正預(yù)防措施、分析結(jié)果及結(jié)論等。完整的風(fēng)險控制和全部剩余風(fēng)險的可接受性評價。

2.3 設(shè)計轉(zhuǎn)換階段

（1）設(shè)計轉(zhuǎn)換定義。設(shè)計轉(zhuǎn)換是設(shè)計和開發(fā)輸出到制造的轉(zhuǎn)換，以確保器械的設(shè)計能夠正確地轉(zhuǎn)換成成品。

（2）設(shè)計轉(zhuǎn)換條件確認(rèn)。當(dāng)產(chǎn)品定型，各項性能驗證結(jié)果均合格后，開始確認(rèn)設(shè)計轉(zhuǎn)換條件。需確認(rèn)的條件包括是否具備完整的工藝文件，工藝參數(shù)是否明確，關(guān)鍵工序、特殊過程的工藝參數(shù)是否經(jīng)過確認(rèn)，是否完成操作及檢驗人員培訓(xùn)及能力確認(rèn)；生產(chǎn)及檢驗場地、設(shè)備是否就緒；原材料是否合格，合格供應(yīng)商選擇是否完成。

（3）試生產(chǎn)方案及報告。需要在試生產(chǎn)過程中對人機料法環(huán)等因素進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化，達(dá)到批量生產(chǎn)的最優(yōu)狀態(tài)。在設(shè)計確認(rèn)階段，需要對每次的設(shè)計轉(zhuǎn)換活動進(jìn)行匯總，并完成試生產(chǎn)活動，輸出最終的試生產(chǎn)報告。試生產(chǎn)批次一般不少于2批，每批次產(chǎn)品數(shù)量與最大滅菌批容量一致。試生產(chǎn)各工序及終產(chǎn)品合格率應(yīng)能滿足既定要求。如工藝操作、原材料、設(shè)備、人員等方面問題較大，可在調(diào)整后增加試生產(chǎn)批次，試生產(chǎn)結(jié)束后全部設(shè)計轉(zhuǎn)換工作最終完成。

（4）生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險管理的策劃。明確風(fēng)險管理活動的范圍、參加人員及職責(zé)、風(fēng)險管理活動、驗證活動及評審，收集和反饋相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的活動。需完成上市前風(fēng)險管理結(jié)果和上市后風(fēng)險管理策劃的評審。

（5）生產(chǎn)制造信息描述。應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝，注明關(guān)鍵工序及特殊過程，并說明其過程控制點。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。具體可參考《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》。

（6）各階段評審。各階段工作完成后，都及時組織相關(guān)人員進(jìn)行評審。驗證階段評審內(nèi)容包括各項驗證確認(rèn)工作的符合性和完整性、臨床準(zhǔn)備的充分性等。確認(rèn)階段評審內(nèi)容包括臨床工作的合規(guī)性和完整性，設(shè)計確認(rèn)結(jié)果是否滿足預(yù)期的產(chǎn)品安全性和有效性。設(shè)計轉(zhuǎn)換評審內(nèi)容包括可生產(chǎn)性、材料的可獲得性、所需的生產(chǎn)檢驗設(shè)備、操作及檢驗人員的能力是否均滿足量產(chǎn)需求；設(shè)計轉(zhuǎn)換報告、記錄是否留存完整。相應(yīng)的風(fēng)險管理活動是否完成。

應(yīng)根據(jù)評審情況編寫各階段評審報告，包括討論話題和關(guān)鍵決議、需要采取的糾正/補充措施活動計劃（需跟蹤完成進(jìn)度），評審是否通過的結(jié)論等。

2.4 設(shè)計開發(fā)更改

（1）設(shè)計開發(fā)更改范圍。設(shè)計開發(fā)更改包括產(chǎn)品更改、引用文件更新、設(shè)計轉(zhuǎn)換的更改（如設(shè)備、原料供應(yīng)商、工藝、環(huán)境等）、來自外部的更改要求（檢驗、動物實驗、臨床試驗、技術(shù)審評更改意見）、強制性醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)變化引發(fā)的更改等。

（2）設(shè)計開發(fā)更改注意事項。若檢驗機構(gòu)對送檢樣品提出了整改要求，應(yīng)當(dāng)落實、驗證并確認(rèn)整改措施的有效性，并保留相關(guān)更改記錄。

當(dāng)選用的材料、零件或者產(chǎn)品功能的改變可能影響醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性時，應(yīng)當(dāng)評價因改動可能帶來的風(fēng)險，必要時采取措施將風(fēng)險降低到可接受水平，同時應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)的要求。

原材料是醫(yī)療器械產(chǎn)品實現(xiàn)其預(yù)期功能的重要載體，也是其安全性和有效性的重要保障。因此，當(dāng)產(chǎn)品原材料發(fā)生變化時，應(yīng)充分評估該變化對產(chǎn)品可能帶來的影響，以將變化引起的風(fēng)險降低至可接受范圍，并根據(jù)法規(guī)要求評估是否需要進(jìn)行注冊審批。原材料變化的風(fēng)險評價可參照《無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價指南》執(zhí)行。

如設(shè)計更改的內(nèi)容和結(jié)果涉及改變醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證（備案憑證）所載明的內(nèi)容時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險分析，并按照相關(guān)法規(guī)的規(guī)定，申請變更注冊（備案），以滿足法規(guī)的要求；同時需執(zhí)行《北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)信息采集和報告規(guī)定（試行）》。設(shè)計和開發(fā)更改也應(yīng)開展人因設(shè)計分析。

（3）設(shè)計開發(fā)更改記錄。記錄應(yīng)包括更改對產(chǎn)品組成部分和已交付產(chǎn)品的影響；更改前需進(jìn)行的驗證、確認(rèn)及風(fēng)險評價活動；需要采取的其他措施。已上市產(chǎn)品的更改，需要包括是否需要向藥局備案或申請許可事項、登記事項變更等。設(shè)計開發(fā)更改需進(jìn)行評審，批準(zhǔn)后方可進(jìn)行。

3 結(jié)語

無論是產(chǎn)品上市審批、注冊體系考核還是上市后的監(jiān)督審核、飛行檢查，設(shè)計開發(fā)環(huán)節(jié)都是備受關(guān)注的重點環(huán)節(jié)之一。產(chǎn)品上市后，在臨床應(yīng)用過程中是否能做到安全有效，絕大部分取決于設(shè)計開發(fā)工作的完整度和嚴(yán)謹(jǐn)性。所以嚴(yán)格按照相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的要求做好產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)各階段的工作和質(zhì)量控制，是非常重要的。本文按照醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)的各階段，匯總了相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、指南、藥局及檢測機構(gòu)各位老師的培訓(xùn)內(nèi)容，結(jié)合團(tuán)隊10余個二三類器械產(chǎn)品的注冊審評經(jīng)驗、幾十次的體系迎審經(jīng)驗，梳理了各階段需要完成的工作內(nèi)容和要求以及相關(guān)要求的出處，旨在能為業(yè)內(nèi)同仁提供一些幫助和參考。