鐘 雪, 何 菱

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

吲哚螺環(huán)化合物是多種生物活性天然產(chǎn)物和人工合成的小分子化合物的重要結(jié)構(gòu)單元,由于吲哚衍生物與單環(huán)或多環(huán)形成非平面的螺環(huán)結(jié)構(gòu)的特殊性,表現(xiàn)在與其生物靶點(diǎn)的三維空間作用時(shí)具有良好的適應(yīng)性,因此具有較大的成藥潛力[5-7]。已有研究報(bào)道該類(lèi)化合物具有抗腫瘤、抗炎、抗菌和抗病毒等活性[1-9],其中,吲哚螺四氫喹啉及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物就是其中不可或缺的一類(lèi)。如西帕加明(NITD609)是治療瘧疾的先導(dǎo)化合物,具有類(lèi)似螺環(huán)吲哚結(jié)構(gòu)的Surugatoxin是煙堿型乙酰膽堿受體的神經(jīng)節(jié)阻滯劑。由于該類(lèi)化合物在生物活性方面的廣泛應(yīng)用,人們對(duì)其合成策略和生物活性的開(kāi)發(fā)不斷發(fā)展。迄今為止,合成吲哚螺四氫喹啉的方法主要有[3+3]環(huán)加成,Michael/Michael串聯(lián),氮雜Diels-Alder反應(yīng)和Povarov反應(yīng)等[10-14]。

雖然吲哚螺氮雜六元環(huán)的合成方法較多,但對(duì)于其中的吲哚螺四氫喹啉的合成策略卻很有限,為便于該類(lèi)母核化合物多樣性的發(fā)展和開(kāi)展相應(yīng)衍生物生物活性的研究,繼續(xù)開(kāi)發(fā)吲哚螺四氫喹啉類(lèi)化合物的合成方法是十分必要的。

鑒于此,本文以硝基取代的吲哚烷酮衍生物為底物,乙酰丙酮鉬和三氟甲烷磺酸銅為催化劑,三苯基膦為還原劑,甲苯為溶劑,以中等以上收率得到了4個(gè)吲哚螺四氫喹啉酮衍生物(圖1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

圖1 吲哚螺四氫喹啉酮衍生物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Varian Mercury 400/600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6, CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker DaltonicsData analysis 3.2 mass spectrometer型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純,未加以特別說(shuō)明時(shí)均為直接使用,部分溶劑的干燥處理按照化學(xué)Vogle’s手冊(cè)進(jìn)行。

1.2 合成

(1)2a～2d的合成通法

將吲哚衍生物1a～1d(1.0 eq)置于干燥的反應(yīng)瓶中,加入無(wú)水CH2Cl2溶解。然后將溴代鄰硝基苯乙酮(1.2 eq),炒制的K2CO3(6.0 eq)與CuI(0.1 eq)一并加入反應(yīng)體系中。TLC監(jiān)測(cè),反應(yīng)48 h結(jié)束,加入飽和碳酸銨淬滅反應(yīng),CH2Cl2萃取,飽和氯化鈉溶液洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,柱色譜分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=8/1,V/V),得棕色固體2a～2d。

2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯基)乙-1-酮(2a):棕色固體,收率55%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.07(dd,J=7.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.48(tt,J=7.6 Hz, 3.6 Hz, 2H), 7.35(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.21(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.11～7.01(m, 3H), 4.16(s, 2H), 2.24(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 200.2, 146.2, 136.7, 135.6, 134.6, 134.5, 131.7, 128.8, 128.8, 124.6, 120.6, 118.8, 118.0, 110.8, 102.4, 38.5, 11.7; HR-MS(ESI) calcd for C17H14N2NaO3{[M+Na]+}317.1004, found 317.0897。

2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯基)乙-1-酮(2b):棕色固體,收率53%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.01(s, 1H), 8.16～7.99(m, 1H), 7.88～7.64(m, 3H), 7.63 ～7.30(m, 1H), 7.25～7.04(m, 1H), 6.86～6.68(m, 1H), 4.23(s, 2H), 2.26(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 200.1, 158.0(d,J=79.5 Hz), 146.2, 136.8(d,J=6.0 Hz), 134.7, 132.2, 131.7, 129.3(d,J=10.5 Hz), 128.7, 125.6, 124.6, 111.6(d,J=10.5Hz), 108.3(d,J=25.5Hz), 103.1, 102.9, 38.3, 11.8; HR-MS(ESI) calcd for C17H13FN2NaO3{[M+Na]+}335.0910, found 335.0802。

2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯基)乙-1-酮(2c):棕色固體,收率57%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.72(s, 1H), 8.07(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.79(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.69(ddd,J=7.7 Hz, 5.6 Hz, 1.7 Hz, 2H), 7.09(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.86(d,J=2.4 Hz, 1H), 6.60(dd,J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.20(s, 2H), 3.70(s, 3H), 2.22(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 200.2, 153.5, 146.3, 136.6, 135.2, 134.5, 131.7, 130.6, 129.2, 128.9, 124.6, 111.4, 110.2, 102.3, 100.4, 55.7, 38.4, 11.8; HR-MS(ESI) calcd for C18H17N2O4{[M+H]+}325.1110, found 325.1240。

2-(2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯基)乙-1-酮(2d):淺棕色固體,收率61%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.09(dd,J=7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.54～7.47(m, 2H), 7.14(s, 1H), 7.11(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.08(dd,J=7.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.92(dd,J=8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.15(s, 2H), 2.40(s, 3H), 2.21(s, 3H);13C NMR(150 MHz, Methanol-d4)δ: 193.6, 137.8, 131.7, 129.4, 125.9, 122.4, 120.4, 119.8, 115.9, 114.1, 111.3, 109.2, 104.3, 102.0, 93.7, 30.7, 16.2, 12.6; HR-MS(ESI) calcd for C18H16N2NaO3{[M+Na]+}331.1161, found 331.1053。

(2)3a～3d的合成通法

將2a～2d(1.0 eq)加入反應(yīng)管中,隨后依次加入三苯基膦(3.0 eq),乙酰丙酮鉬(0.1 eq),三氟甲烷磺酸酮(0.1 eq),注入干燥的甲苯,氮?dú)獗Ｗo(hù),無(wú)水操作。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng),反應(yīng)5 h,減壓濃縮,柱色譜分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=4/1～1/1,V/V),純化得化合物3a～3d。

2-甲基-1′H-螺[吲哚-3,2′-喹啉]-4′(3′H)-酮(3a):淡紅色固體,收率54%;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 7.67(dd,J=8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.45(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.39～7.34(m, 2H), 7.26～7.22(m, 2H), 7.11(t,J=7.4 Hz, 1H), 6.76(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.73(t,J=7.5 Hz, 1H), 3.04(d,J=16.1 Hz, 1H), 2.55(d,J=16.1 Hz, 1H), 2.22(s, 3H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 192.2, 182.8, 153.3, 151.5, 141.6, 136.2, 129.9, 126.5, 126.3, 122.2, 120.5, 117.9, 117.6, 116.8, 71.5, 43.1, 16.5; HR-MS(ESI) calcd for C17H15N2O{[M+H]+}263.1012, found 263.1179。

5-氟-2-甲基-1′H-螺[吲哚-3,2′-喹啉]-4′(3′H)-酮(3b):淡紅色固體,收率72%;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 7.67(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.46(dd,J=8.5 Hz, 4.6 Hz, 1H), 7.38(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.19(td,J=9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.07(dd,J=8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.76(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.74(t,J=7.7 Hz, 1H), 2.96(d,J=16.2 Hz, 1H), 2.73(d,J=16.2 Hz, 1H), 2.18(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 191.9, 183.2(d,J=3 Hz), 161.6, 160.0, 151.2, 149.6, 143.5(d,J=7.5 Hz), 136.3, 126.5, 121.6(d,J=9.0 Hz), 117.8, 116.8, 116.3(d,J=24.0 Hz), 110.2(d,J=24.0 Hz), 71.8, 42.7, 16.6; HR-MS(ESI) calcd for C17H14FN2O{[M+H]+}281.1012, found 281.1012。

5-甲氧基-2-甲基-1′H-螺[吲哚-3,2′-喹啉]-4′(3′H)-酮(3c):淡紅色固體,收率61%;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 7.66(dd,J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.38～7.33(m, 2H), 7.25(s, 1H), 6.90(dd,J=8.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.85(d,J=2.6 Hz, 1H), 6.77(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.72(t,J=7.5 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 2.92(d,J=16.2 Hz, 1H), 2.67(d,J=16.2 Hz, 1H), 2.15(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 192.2, 180.5, 158.1, 151.4, 146.8, 143.0, 136.2, 126.4, 120.8, 117.8, 117.6, 116.8, 113.6, 109.7, 71.5, 56.0, 43.2, 16.5; HR-MS(ESI) calcd for C18H17N2O2{[M+H]+}293.1212, found 293.3381。

2,5-二甲基-1′H-螺[吲哚-3,2′-喹啉]-4′(3′H)-酮(3d):淡紅色固體,收率50%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.67(dd,J=7.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.37(ddd,J=8.5 Hz, 7.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.32(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.15(dd,J=7.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.76(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.72(t,J=7.4 Hz, 1H), 3.01(d,J=16.1 Hz, 1H), 2.54(d,J=16.2 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 2.19(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 192.2, 181.8, 151.5, 151.2, 141.7, 136.2, 135.5, 130.2, 126.5, 122.8, 120.1, 117.8, 117.5, 116.7, 71.3, 43.1, 21.4, 16.4; HR-MS(ESI) calcd for C18H17N2O{[M+H]+}277.1263, found 277.1335。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件選擇

以3b(其單晶結(jié)構(gòu)如圖2所示)的合成為例,考察了催化劑、溶劑、還原劑、反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。

圖2 化合物3b的單晶結(jié)構(gòu)

(1) 催化劑

以三苯基膦為還原劑,乙酰丙酮鉬為脫氧催化劑,干燥甲苯為反應(yīng)溶劑,考察不同催化劑在不同溫度下對(duì)反應(yīng)的影響,其結(jié)果如表1所示。當(dāng)溫度分別為30 ℃、 60 ℃、 80 ℃、 100 ℃時(shí),含金屬鈀、銅、銀、鎳、鉻、鐿和鎢等的催化劑均使反應(yīng)收率低于10%。當(dāng)反應(yīng)溫度升為110 ℃時(shí),三氟甲烷磺酸銅作催化劑的收率可高達(dá)72%。因此,選用乙酰丙酮鉬與三氟甲烷磺酸銅組合作為硝基還原與氮賓插入串聯(lián)反應(yīng)催化劑,最后實(shí)現(xiàn)吲哚螺四氫喹啉衍生物的合成。

表1 不同溫度下催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

(2) 溶劑

表2為溶劑的篩選。以乙酰丙酮鉬和三氟甲烷磺酸銅為催化劑,三苯基膦為還原劑,溶劑均做無(wú)水處理。由表2可見(jiàn),溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜時(shí),均未檢測(cè)到產(chǎn)物生成,而在甲苯中收率為72%,因此選擇無(wú)水甲苯作為反應(yīng)溶劑。

表2 溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

(3) 還原劑

表3為還原劑的篩選。以乙酰丙酮鉬和三氟甲烷磺酸銅為催化劑,無(wú)水甲苯作溶劑,在110 ℃的條件下對(duì)不同還原劑進(jìn)行篩選。由表3可見(jiàn),不使用還原劑或使用還原劑三甲基膦,反應(yīng)均不進(jìn)行。還原劑為三苯基膦時(shí),收率可達(dá)72%,而使用還原劑S-(-)-1,1′-聯(lián)萘-2,2′-雙二苯膦和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽時(shí),收率分別為43%和51%,因此選擇三苯基膦為還原劑。

表3 還原劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

(4) 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間

表4為反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間的篩選。以乙酰丙酮鉬和三氟甲烷磺酸銅為催化劑,三苯基膦為還原劑,無(wú)水甲苯為溶劑,篩選不同反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。由表4可見(jiàn),反應(yīng)在30 ℃、 60 ℃時(shí)均不發(fā)生,然而在80 ℃和100 ℃時(shí),反應(yīng)發(fā)生,但收率也低于10%。當(dāng)溫度升高至110 ℃時(shí),收率隨反應(yīng)時(shí)間的增長(zhǎng)而增大,反應(yīng)時(shí)間為12 h時(shí),收率為72%。在反應(yīng)時(shí)間為12 h,收率隨反應(yīng)溫度(120 ℃, 130 ℃和140 ℃)的升高依次下降。因此,反應(yīng)的最佳溫度為110 ℃,且在此溫度下的最佳反應(yīng)時(shí)間為12 h。

表4 溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

綜上,最終選擇反應(yīng)條件為: 乙酰丙酮鉬和三氟甲烷磺酸銅為催化劑,三苯基膦為還原劑,甲苯為溶劑,于110 ℃反應(yīng)12 h,3b收率為72%。并通過(guò)單晶培養(yǎng),用單晶X-射線衍射確定了產(chǎn)物單晶結(jié)構(gòu)。

2.2 反應(yīng)機(jī)理的推測(cè)

結(jié)合文獻(xiàn)[15],推測(cè)反應(yīng)的過(guò)程如下(圖3),硝基首先被乙酰丙酮鉬和三苯基膦還原為氮賓中間體c;接著,c與三氟甲烷磺酸銅形成N—Cu鍵,并對(duì)活潑的吲哚3位進(jìn)行插入,形成C—N鍵,然后與吲哚雙鍵碳和吲哚氮上的氫形成六元中間體d;吲哚氮?dú)滏I斷裂,并同時(shí)雙鍵重排形成中間體e;最后三氟甲烷磺酸銅離去,吲哚重排成亞胺,生成吲哚螺四氫喹啉酮化合物3a。

圖3 可能的反應(yīng)途徑

本文以硝基取代的吲哚烷酮衍生物為底物,乙酰丙酮鉬和三氟甲烷磺酸銅為催化劑,三苯基膦為還原劑,無(wú)水甲苯為溶劑,將吲哚烷酮底物中的硝基進(jìn)行還原,而后氮賓插入,分子內(nèi)環(huán)化構(gòu)建了吲哚螺四氫喹啉酮化合物,最終以中等以上收率得到了4個(gè)吲哚螺四氫喹啉酮衍生物。該研究不僅拓寬了吲哚螺環(huán)類(lèi)化合物的合成方法,還為該類(lèi)化合物的后續(xù)活性研究奠定了基礎(chǔ)。