賈麗娜,吳美妮,尹昌浩

(1. 牡丹江醫(yī)學(xué)院,黑龍江 牡丹江 157011;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 黑龍江省缺血性腦卒中防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江 牡丹江 157011)

糖尿病是一種慢性代謝性疾病,據(jù)估計(jì),到2021年,全球有5.37億人患有糖尿病,而2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM),即所謂的非胰島素依賴型糖尿病,至少占所有糖尿病病例的90%[1]。在所有年齡段的糖尿病患者中都可以觀察到細(xì)微的認(rèn)知變化,認(rèn)知功能障礙日益被認(rèn)為是糖尿病的常見并發(fā)癥之一[2]。一項(xiàng)研究表明,有60%～70%T2DM患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙[3]。T2DM患者的認(rèn)知功能常顯著下降,其中大約70%最終發(fā)展為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD),T2DM使患者患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加了約2～5倍,這表明它是AD的重要的危險(xiǎn)因素之一[4]。另一項(xiàng)研究表明,糖尿病患者患輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)的風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者增加49%,糖尿病使MCI進(jìn)展為癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加近乎1倍,這表明糖尿病也是MCI和癡呆的重要危險(xiǎn)因素,并加速了從MCI到癡呆的進(jìn)展[5]。

糖尿病認(rèn)知障礙通常指糖尿病患者伴有認(rèn)知功能的損傷,根據(jù)嚴(yán)重程度大致分為3個(gè)不同的階段:糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能減退、輕度認(rèn)知障礙和癡呆癥。癡呆癥是認(rèn)知功能障礙的最后階段,其特征是影響多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的進(jìn)行性認(rèn)知障礙,對(duì)日常生活造成明顯的影響,癡呆癥患者不再完全獨(dú)立,這種獨(dú)立性的喪失是區(qū)分癡呆癥和輕度認(rèn)知障礙的主要特征[6-7]。AD是導(dǎo)致癡呆癥最常見的原因,已迅速成為本世紀(jì)最昂貴、致命和沉重的疾病之一[6, 8],給社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。目前,世界上還沒有治療AD的有效方法,最重要的原因是認(rèn)知障礙的潛在治療靶點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[9-11]。糖尿病是AD的高危因素,深入探尋其在認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用,對(duì)進(jìn)一步研究AD的病因及發(fā)病機(jī)制提供了新的研究方向。本文主要對(duì)近年來(lái)T2DM所致認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為認(rèn)知障礙的早期干預(yù)提供思路。

1 胰島素抵抗

人胰島素是由胰腺β細(xì)胞產(chǎn)生的一種由51個(gè)氨基酸組成的多肽激素[12]。目前,人們普遍認(rèn)為胰島素在神經(jīng)元存活和腦功能中發(fā)揮著重要作用[13]。胰島素通過(guò)與包括大腦在內(nèi)的各種組織中的胰島素受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用,是神經(jīng)元突觸可塑性所必需的,有助于學(xué)習(xí)和記憶[14-15]。此外,胰島素被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)特性,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用,可以對(duì)注意力、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)和記憶等高級(jí)認(rèn)知過(guò)程產(chǎn)生積極的影響[13]。

胰島素抵抗是指體內(nèi)的靶組織對(duì)胰島素的敏感性下降[16]。T2DM是一種異質(zhì)性疾病,其典型特征是胰島素抵抗[17]。T2DM的胰島素抵抗是一個(gè)從糖尿病前期開始不斷增長(zhǎng)的事件,被定義為“身體組織對(duì)胰島素作用的敏感性降低”,它在高血糖時(shí)損害了胰腺的緩沖活動(dòng),這種胰島素抵抗也可以擴(kuò)展到大腦[18-19]。與之類似,腦胰島素抵抗被定義為“腦細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)下降”,導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)和外周調(diào)節(jié)代謝以及調(diào)節(jié)認(rèn)知、情感的能力減弱[20]。研究表明,腦胰島素抵抗是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。大腦中的大部分胰島素來(lái)自循環(huán)中的胰腺胰島素,主要通過(guò)血腦屏障(blood brain barrier,BBB)進(jìn)入大腦[22]。在胰島素抵抗的早期階段,外周胰島素水平升高后,腦脊液中胰島素水平會(huì)隨之增加,長(zhǎng)時(shí)間高胰島素血癥可導(dǎo)致BBB功能受損,即BBB的胰島素受體下調(diào)或BBB的通透性改變,從而使外周循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到腦實(shí)質(zhì)的胰島素減少,這一變化可能是大腦胰島素抵抗產(chǎn)生的重要原因[12-23]。AD的病理定義是存在Aβ斑塊和過(guò)度磷酸化的tau纏結(jié)[24]。腦胰島素抵抗在AD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,它增加了氧化應(yīng)激,刺激了Aβ42的產(chǎn)生和Tau蛋白的磷酸化,這些反過(guò)來(lái)會(huì)損害線粒體功能、認(rèn)知功能和記憶[20]。

海馬是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵區(qū)域[25]。研究表明,海馬的胰島素抵抗是T2DM以及AD中認(rèn)知功能障礙的一個(gè)潛在媒介,因此,恢復(fù)海馬區(qū)的胰島素活性可能是緩解T2DM和AD相關(guān)認(rèn)知功能下降的一個(gè)有效策略[26]。在T2DM患者中觀察到的外周代謝紊亂與AD患者大腦中存在的異常相似,有人提出AD可能代表一種與大腦相關(guān)的T2DM,并可能被視為3型糖尿病[27]。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明,腦胰島素抵抗可能會(huì)增加認(rèn)知障礙和癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn),但其在T2DM相關(guān)認(rèn)知功能障礙中的潛在作用還需要進(jìn)一步探討[28]。腦胰島素抵抗通常可以在AD早期觀察到,因此,有人提出,基于胰島素增敏劑或胰島素本身的治療可能是治療AD的一種有價(jià)值的方法,然而目前對(duì)這些治療方法所知甚少[20],因此未來(lái)需要進(jìn)一步深入研究以期開發(fā)出新的有效的治療策略。

2 炎癥和氧化應(yīng)激

T2DM是一種多因素的代謝性疾病,其特征為慢性高血糖和血脂異常,可誘導(dǎo)長(zhǎng)期低度炎癥和氧化應(yīng)激,最終導(dǎo)致靶器官?gòu)V泛損傷[28]。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是通過(guò)還原糖和蛋白質(zhì)之間非酶化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的,在T2DM患者中加速積累[2]。慢性高血糖通過(guò)形成AGEs使神經(jīng)元損傷,進(jìn)而導(dǎo)致活性氧(ROS)以及促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[29]。促炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、IL-1、IL-2和IL-6在糖尿病患者和AD患者的腦內(nèi)過(guò)度表達(dá),表明炎癥在神經(jīng)元損傷中的作用可能是通過(guò)下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的[6]。慢性高血糖導(dǎo)致各種促炎癥細(xì)胞因子增加,引起小膠質(zhì)細(xì)胞慢性持續(xù)激活,使其從神經(jīng)保護(hù)作用轉(zhuǎn)向神經(jīng)毒性作用,最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及認(rèn)知功能下降[30]。各種炎癥介質(zhì)也會(huì)破壞血腦屏障,使神經(jīng)元暴露于有毒物質(zhì)并誘導(dǎo)神經(jīng)元功能異常,最終促發(fā)認(rèn)知障礙[11]。

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致代謝異常(例如,葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂)以及腦變性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要病理因素,通常被定義為體內(nèi)氧化劑(ROS等)與抗氧化劑作用失衡[16]。在糖尿病患者中,慢性高血糖會(huì)使容易發(fā)生并發(fā)癥的組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激,而大腦由于其高能量需求、高氧氣消耗、高脂肪含量以及低水平的自由基清除天生容易受到氧化損傷[31]。作為T2DM患者氧化還原失衡的產(chǎn)物,活性氧被認(rèn)為是神經(jīng)毒物,通過(guò)氧化蛋白質(zhì)和破壞細(xì)胞膜中的DNA和脂質(zhì),使神經(jīng)元損傷或死亡,最終導(dǎo)致認(rèn)知能力下降[28, 31]。ROS還可以誘導(dǎo)胰島素抵抗[32],上調(diào)炎癥分子、加重炎癥反應(yīng)[33],進(jìn)而促進(jìn)認(rèn)知能力下降。

由于炎癥和氧化應(yīng)激是糖尿病與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的重疊通路,調(diào)節(jié)這些通路可能有利于改善T2DM患者的認(rèn)知功能,未來(lái)可進(jìn)一步進(jìn)行深入探索。

3 腦微血管功能障礙和淋巴功能障礙

腦微血管功能障礙在T2DM患者中很常見,近年來(lái)越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明,腦微血管功能障礙可能是T2DM相關(guān)認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制之一[34]。大腦是高代謝器官,需要持續(xù)的血液流動(dòng)來(lái)執(zhí)行從認(rèn)知到調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài)的所有復(fù)雜的功能,因此,它具有致密的微血管網(wǎng)絡(luò)[35]。腦微循環(huán)的核心功能是根據(jù)神經(jīng)元活動(dòng)的變化來(lái)優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送和廢物的清除、維持大腦間質(zhì)環(huán)境以實(shí)現(xiàn)正常的細(xì)胞功能以及降低和穩(wěn)定毛細(xì)血管水平的脈動(dòng)靜水壓,腦微血管功能障礙可被定義為上述任何一種功能的損害[34, 36]。大腦微血管功能障礙會(huì)導(dǎo)致血腦屏障通透性增加,使蛋白質(zhì)和其他血漿成分滲入血管周圍間隙,直接損害神經(jīng)元,引起認(rèn)知功能下降[34]。腦微血管病變可能是糖尿病患者認(rèn)知能力下降最初的病理變化[37]。研究發(fā)現(xiàn),T2DM相關(guān)的腦微血管功能障礙可能通過(guò)增強(qiáng)高級(jí)糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)的內(nèi)皮表達(dá)和胰島素抵抗導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣β斑塊的積累,最終導(dǎo)致認(rèn)知能力的下降[38]。淋巴系統(tǒng)是一種全腦的腦脊液和間質(zhì)液體引流系統(tǒng),能夠清除腦實(shí)質(zhì)中的間質(zhì)代謝廢物,新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明,糖尿病損害了淋巴系統(tǒng),導(dǎo)致包括淀粉樣蛋白-β在內(nèi)的代謝廢物在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)積聚,從而引發(fā)認(rèn)知功能障礙[40]。

綜上,腦微血管功能障礙和淋巴系統(tǒng)受損與T2DM認(rèn)知功能障礙相關(guān),淋巴系統(tǒng)及腦部微循環(huán)可能是T2DM相關(guān)認(rèn)知功能障礙的潛在的新治療靶點(diǎn),對(duì)糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的治療具有重要的臨床意義。

4 腸道菌群失調(diào)

T2DM是世界上增長(zhǎng)最快的代謝性疾病[41],其發(fā)展受到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的雙重調(diào)控。腸道和大腦之間存在雙向交流,“腸腦串?dāng)_”可能在糖尿病過(guò)程中起著關(guān)鍵作用?！澳c腦串?dāng)_”一方面維持胃腸道的穩(wěn)定,另一方面影響情緒和認(rèn)知功能,這個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)被稱為腸道微生物群-腸-腦軸(MGBA)[42]。目前認(rèn)為,MGBA可能是認(rèn)識(shí)和治療T2DM相關(guān)認(rèn)知功能障礙的理想靶點(diǎn)[43]。最近的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)一些特定類型的腸道菌群可能在T2DM患者中不同程度地調(diào)節(jié)認(rèn)知功能[28]。中國(guó)T2DM患者普遍存在腸道菌群失調(diào),腸道菌群失調(diào)與認(rèn)知能力下降有關(guān)[44-45]。腸道菌群失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致腸道毒素的產(chǎn)生,如與炎癥反應(yīng)相關(guān)的脂多糖(LPS),使血腦屏障的通透性和腸道的通透性改變,促使脂多糖進(jìn)入血液循環(huán),甚至移位進(jìn)入腦組織產(chǎn)生毒害作用[42, 46]。此外,腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致γ-氨基丁酸、乙酰膽堿、多巴胺、維生素B等腦神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙并影響生物體的記憶力和心理健康[46]。綜上,腸道菌群失調(diào)可能是糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制,改善腸道菌群狀態(tài)、恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)可能是T2DM相關(guān)認(rèn)知功能障礙的有效治療途徑。

5 鈣穩(wěn)態(tài)失衡

糖尿病及其并發(fā)癥可破壞神經(jīng)元內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài),使鈣離子異常內(nèi)流,這不僅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,還可以激活磷脂酶、阻止線粒體電子傳遞、釋放自由基而導(dǎo)致細(xì)胞死亡,最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙[42]。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降,腦內(nèi)CaV1.2的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加,這表明突觸鈣攝取能力增強(qiáng);L型鈣通道阻滯劑尼莫地平可以逆轉(zhuǎn)這種異常表達(dá),改善小鼠突觸可塑性的鈣依賴變化,改善認(rèn)知功能障礙[47]。綜上,腦內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡可能是與糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的病理改變之一,調(diào)節(jié)失調(diào)的鈣穩(wěn)態(tài)可能是預(yù)防T2DM相關(guān)認(rèn)知功能障礙的有效途徑。

6 T2DM認(rèn)知功能障礙患者腦部結(jié)構(gòu)的改變

糖尿病與大腦的形態(tài)變化有關(guān)[48],腦萎縮是T2DM患者在磁共振平掃下最主要的腦部結(jié)構(gòu)異常。糖尿病認(rèn)知功能障礙與腦萎縮密切相關(guān)。一項(xiàng)研究表明,認(rèn)知功能受損合并T2DM患者較單純認(rèn)知功能受損患者的全腦體積明顯減小[49]。另一項(xiàng)研究表明,T2DM患者較正常對(duì)照組全腦萎縮進(jìn)展明顯并且其認(rèn)知功能與腦萎縮程度相關(guān)[50]。糖尿病是癡呆癥的危險(xiǎn)因素,腦萎縮是阿爾茨海默病的形態(tài)特征。目前的研究表明,患有糖尿病的患者在與認(rèn)知障礙相關(guān)的幾個(gè)大腦區(qū)域(即顳葉、腦島、額中回、尾狀核和丘腦)的灰質(zhì)體積顯著低于非糖尿病患者并且較長(zhǎng)的糖尿病病程及較高的餐后2h血糖可能在與認(rèn)知功能相關(guān)的大腦區(qū)域萎縮中發(fā)揮重要作用[48]。海馬體是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵區(qū)域,海馬體積萎縮是阿爾茨海默病患者腦部特征性病變,在阿爾茨海默病的進(jìn)展中,海馬區(qū)域的萎縮是磁共振成像中的結(jié)構(gòu)標(biāo)志物[25]。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者較非糖尿病患者M(jìn)RI表現(xiàn)為更多的腦白質(zhì)損害并且海馬體、杏仁核、全腦體積較小;T2DM患者在MRI中海馬體和杏仁核體積較小,支持了糖尿病是阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)因素的觀點(diǎn);胰島素抵抗與杏仁核萎縮在MRI上是一致的,這與胰島素信號(hào)功能障礙參與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制是一致的[51]。臨床研究表明,海馬胰島素抵抗是T2DM和認(rèn)知功能障礙的潛在中介并且T2DM患者的認(rèn)知功能與海馬萎縮呈顯著正相關(guān)[26, 52]。上述局部腦部結(jié)構(gòu)的改變可能是T2DM患者發(fā)生認(rèn)知障礙的機(jī)制之一。T2DM認(rèn)知功能減退的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,在患者出現(xiàn)臨床認(rèn)知功能下降癥狀之前評(píng)估T2DM患者腦部結(jié)構(gòu)的變化對(duì)進(jìn)一步探究糖尿病認(rèn)知障礙的可能病因提供了新的研究方向。

7 小結(jié)

綜上所述,T2DM和認(rèn)知功能障礙在病理生理機(jī)制之間存在密切聯(lián)系。認(rèn)知功能障礙是T2DM的嚴(yán)重并發(fā)癥,對(duì)醫(yī)療保健系統(tǒng)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。然而,目前T2DM相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確,預(yù)防、治療認(rèn)知障礙的有效藥物以及評(píng)估糖尿病患者早期認(rèn)知下降的敏感指標(biāo)仍然缺乏。因此,有必要對(duì)糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入的縱向研究,以期為預(yù)防及治療糖尿病認(rèn)知功能障礙尋找更多更具針對(duì)性的治療靶點(diǎn),從而優(yōu)化治療方案、改善認(rèn)知能力。