王 茜,柴新群

王茜,柴新群,華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科 湖北省武漢市 430022

0 引言

國家癌癥中心公布的最新數(shù)據(jù)顯示,我國每年肝癌新發(fā)患者38萬人左右,死亡病例33.6萬,發(fā)病率居惡性腫瘤第4位,死亡率居惡性腫瘤疾病第2位[1].由于該病發(fā)病隱匿,早期多無明顯癥狀,大多數(shù)患者確診已發(fā)展至中晚期,治療難度大且療效差,因此早期發(fā)現(xiàn)肝癌并及時治療對改善患者預后非常重要.小肝癌(small hepatocellular carcinoma,SHCC)一般指腫瘤直徑小于3 cm的早期肝癌,在中國,SHCC診斷標準為: 單個癌結節(jié)最大直徑不超過3 cm;多個癌結節(jié)數(shù)目不超過2個,其最大直徑總和小于3 cm[2].臨床經(jīng)驗表明,目前診斷微小肝癌和SHCC主要通過實驗室結合影像學檢查,慢性肝炎及肝硬化病史是重要參考[3],但存在一定的誤診、誤治情況.如何提高SHCC的診斷率,避免肝臟良性腫瘤患者行不必要的肝臟手術、介入治療、射頻消融或經(jīng)皮肝穿刺活檢等有創(chuàng)操作,提高肝臟良性腫瘤患者的生存質量,目前仍是臨床研究的一大難點.本研究旨在通過243例肝臟小病灶患者的術前影像學檢查、有無合并病毒性肝炎、有無合并肝硬化、術前血清AFP水平及病灶短期內有無增大初步建立術前評分系統(tǒng),綜合評估肝臟小病灶患者肝臟腫瘤的良惡性以及是否需進行外科干預,以期為肝臟小病灶的干預和治療提供更精確的指導,避免患者進行不必要的有創(chuàng)操作,報告如下.

1 材料和方法

1.1 材料 收集2014-11/2022-12我院因肝臟小病灶行手術治療的243例患者作為研究對象,經(jīng)病理確診肝臟惡性腫瘤185例(其中肝細胞癌172例,膽管細胞癌11例,混合型肝細胞癌-膽管細胞癌2例);肝臟良性腫瘤58例(其中局灶結節(jié)性增生20例,肝血管瘤11例,肝硬化結節(jié)9例,異型增生結節(jié)3例,其他良性病變15例).本研究獲得華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(編號: [2023]倫審0586字號).

納入標準: (1)經(jīng)過常規(guī)影像學檢查發(fā)現(xiàn)的肝臟小病灶,單個病灶最大直徑低于3 cm;多個病灶最大徑之和低于3 cm,數(shù)目低于2個;(2)經(jīng)過手術處理有確切的病理診斷結果;(3)神志清醒,智力正常,可配合進行相關檢查;(4)患者已獲手術知情同意.

排除標準: (1)接受肝臟射頻、微波消融或介入等治療;(2)對造影劑過敏;(3)妊娠期及哺乳期婦女;(4)合并心、肺、腎等重要臟器嚴重疾病;(5)合并其他惡性腫瘤.

1.2 方法 通過比較分析兩組患者的一般臨床資料包括年齡、性別、體質指數(shù)、肥胖(體質指數(shù)≥30 kg·m-2)、有無合并慢性疾病(高血壓、糖尿病、冠心病等)、有無臨床表現(xiàn),以及影像學檢查、患者術前肝功能Child分級、術前AFP水平、有無合并病毒性肝炎、有無合并肝硬化、病灶短期內有無增大等,采用多因素Logistic回歸分析篩選預測SHCC發(fā)生的主要危險因素.根據(jù)上述多因素回歸結果以及臨床經(jīng)驗初步建立肝臟小病灶術前評分系統(tǒng),采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析評估本評分系統(tǒng)的診斷SHCC效能并獲得最佳臨界值,根據(jù)分值分布情況及ROC分析結果將患者SHCC的發(fā)生風險進行分級分析.

1.3 SHCC相關危險因素判斷標準 (1)合并病毒性肝炎:包括乙肝患者、乙肝病毒攜帶者、丙肝患者、丙肝病毒攜帶者等;(2)合并肝硬化: 包括病毒性肝硬化、酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化等;(3)病灶短期內增大: 根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)判定肝臟小病灶患者的病灶大小在1 mo-3 mo內較基線或最低值增大≥20%(直徑絕對值至少增加5 mm)為病灶短期內增大陽性表現(xiàn)[4];(4)術前AFP水平: 將術前AFP水平進行分級:設定AFP<20 ng/L為陰性;20 ng/L200 ng/L為強陽性[5];(5)影像學檢查: 超聲造影、增強CT、增強MRI檢查均對SHCC均有較好診斷價值[6-8],將影像學診斷結果進行分級評估,增強CT/MRI或超聲造影提示肝臟小病灶為良性病變設定為陰性,增強CT/MRI或超聲造影提示腫瘤性病變設定為陽性,增強CT/MRI或超聲造影提示惡性病變設定為強陽性.

統(tǒng)計學處理采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理.計量資料以mean±SD表示,組間比較采用t檢驗,計數(shù)資料以n(%)表示,組間比較用χ2檢驗.多因素Logistic回歸分析篩選主要危險因素,納入標準0.10,剔除標準0.05,采用逐步后退法.根據(jù)Logistic回歸分析結果及臨床經(jīng)驗建立定肝臟小病灶術前評分系統(tǒng),ROC分析評估診斷效能并獲得最佳臨界值,以曲線下面積(area under the curve,AUC)表示準確性,aP<0.05為差異有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料的比較 兩組患者的一般臨床資料比較,除年齡、性別外,余臨床資料差異無統(tǒng)計學意義.見表1.

表1 2組一般臨床資料的比較

2.2 兩組患者SHCC相關危險因素的比較 惡性腫瘤組合并病毒性肝炎、合并肝硬化、術前AFP水平升高、影像學診斷惡性腫瘤的發(fā)生率明顯高于良性腫瘤組,差異有統(tǒng)計學意義(aP<0.05).見表2.

表2 2組臨床相關危險因素的比較

2.3 SHCC發(fā)生的主要獨立危險因素 Logistic回歸分析顯示,合并病毒性肝炎、合并肝硬化、術前AFP水平升高、影像學診斷惡性腫瘤、年齡是SHCC發(fā)生的獨立危險因素(aP<0.05),而性別并非SHCC發(fā)生的獨立危險因素.根據(jù)上述分級標準將術前AFP水平及術前影像學診斷進行分級,并分析不同等級與SHCC發(fā)生的相關性,結果顯示術前AFP水平及影像學診斷的分級水平越高,SHCC的發(fā)生率越高.見表3.

表3 SHCC發(fā)生的主要獨立危險因素

2.4 肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)的賦值標準 根據(jù)Logistic回歸分析結果,SHCC發(fā)生的主要獨立危險因素有合并病毒性肝炎、合并肝硬化、術前AFP陽性、影像學診斷陽性.年齡雖為SHCC發(fā)生的獨立危險因素,但是與SHCC發(fā)生的相關性較低,認為年齡并非SHCC發(fā)生的主要獨立危險因素,因此不納入評分標準.另外,病灶短期內增大這一指標盡管在兩組中差異無統(tǒng)計學意義,原因是大部分患者為初診且病例數(shù)少,但根據(jù)臨床經(jīng)驗仍判定其為SHCC發(fā)生的獨立危險因素.根據(jù)Logistic回歸分析結果分析相關獨立危險因素與SHCC發(fā)生的相關性,并對篩選出的主要危險因素權重進行賦值,總評分10分.見表4.

2.5 肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)的診斷效能 根據(jù)篩選主要危險因素權重進行賦值,總評分10分.ROC分析顯示,肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)診斷惡性腫瘤的準確性0.864,95%CI: 0.805-0.922,aP<0.001,敏感性為89.7%,特異性為72.9%,臨界值為3.5分,即大于等于4分即可高度懷疑為惡性腫瘤.見圖1.

圖1 ROC分析肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)診斷惡性腫瘤的準確性.ROC: 受試者工作特征.

2.6 肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)的分值分布情況 根據(jù)評分系統(tǒng)將兩組患者的信息進行統(tǒng)計.見表5.根據(jù)分值分布情況可以得出,評分分值越高,確診惡性腫瘤的可能性越大.根據(jù)ROC分析結果以及分值分布情況,將患者發(fā)生SHCC的危險程度進行分級: 0-3分為低風險;4-5分為中風險;6-10分為高風險.見表6.

表5 肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)在兩組中的分值分布

表6 兩組SHCC風險分布情況

2.7 肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)診斷與病理結果的比較 根據(jù)該評分系統(tǒng)將SHCC的發(fā)病風險進行分級,發(fā)生SHCC低風險組60例,中風險組58例,高風險組125例.在低風險組中,病理確診惡性腫瘤19例,良性腫瘤41例,惡性腫瘤發(fā)生率為31.7%;在中風險組中,病理確診惡性腫瘤49例,良性腫瘤9例,惡性腫瘤發(fā)生率為84.5%;在高風險組中,病理確診惡性腫瘤117例,良性腫瘤8例,惡性腫瘤發(fā)生率為93.6%.見表7.

表7 肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)診斷與病理結果的比較

2.8 肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)診斷與SHCC病理分級的關系 根據(jù)Logistic回歸分析結果,SHCC的病理分級與肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)的分值無明顯相關性,差異無統(tǒng)計學意義.見表8.

表8 病理分級與肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)診斷的關系

3 討論

SHCC是肝癌的早期階段,具有特殊的生物學行為及病理學特征[9].SHCC患者早期無特征性臨床表現(xiàn),部分患者體檢時發(fā)現(xiàn),早期診斷有一定的困難,多數(shù)患者確診時已屬進展期,預后較差.SHCC患者早期確診并接受有效治療后,能明顯改善預后,延長患者的生存期[3,10].因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷對SHCC患者的診治具有重要臨床意義.

正常肝組織的血供是雙重的,一套營養(yǎng)血供系統(tǒng),由肝動脈供血;一套功能血供系統(tǒng),由門靜脈供血;血供比例為: 肝動脈占20%-25%,門靜脈占70%-80%.由于肝癌組織沒有正常肝功能,0.5 cm-3.0 cm大小的肝細胞癌主要由肝動脈供血,因此在肝動脈期進行成像,腫瘤與肝實質之間有明顯差異,易于檢出和定性,這是諸多影像學檢查方法診斷SHCC的理論基礎.目前臨床上對于肝臟小病灶的診斷仍多使用常規(guī)超聲作為初篩檢查,根據(jù)美國肝病研究學會(AASLD)指南推薦診斷SHCC的一線影像學檢查手段為增強CT或MRI檢查,超聲造影為二線檢查手段[8,11-13],但是相關研究證實3種影像學檢查方式對SHCC均有較好診斷價值.超聲造影可以實時動態(tài)監(jiān)控肝臟疾病微循環(huán)灌注情況,有助于病灶性質的判斷,對局灶性病變有著較高的診斷準確率[14];增強CT可以明確肝臟病灶周邊及內部血流分布、微血管分布密度等特征,并對病灶性質進行評估;增強MRI具有成像序列類型多樣性、成像質量高及分辨率高等優(yōu)勢,可提高早期微SHCC、SHCC的病灶檢出效果,綜合提升臨床診斷效果[15,16],以上3種影像學檢查方式在SHCC診斷中具有互補效果.雖然常規(guī)影像學檢查例如超聲造影、增強CT、增強MRI診斷SHCC的靈敏度均較高,超聲造影診斷SHCC的靈敏度為97.4%,增強CT診斷SHCC的靈敏度為95.5%,增強MRI診斷SHCC的靈敏度為98.7%,但SHCC的總體影像學早期診斷的靈敏度僅為47%,在本研究中,影像學診斷惡性腫瘤的敏感性高達98.3%,但是特異性僅為31.0%,證實僅憑影像學診斷不能臨床確診SHCC,需結合其他檢查進一步明確診斷.而肝細胞癌特異性腫瘤標志物如AFP雖作為原發(fā)性肝臟惡性腫瘤早期診斷的重要指標,特異度可達93.3%,但是在SHCC的早期診斷中假陰性率較高,診斷的靈敏度僅為 52.9%[17-19].此外,肝細胞癌是肝臟惡性腫瘤最常見類型,慢性病毒性肝炎HBV及HCV為其公認的主要病因[20-22].相關研究發(fā)現(xiàn),慢性肝炎肝硬化與SHCC關系密切.最初時患者主要為慢性病毒性肝炎起病,若未及時控制,隨著病情進展逐漸發(fā)展為肝硬化,而肝硬化再生結節(jié)的進展規(guī)律為從低級別不典型結節(jié)到高級別不典型結節(jié),最終形成SHCC,在這個過程中肝血竇的逐漸毛細血管化,使肝組織血供發(fā)生明顯改變,肝動脈供血逐漸增加,門靜脈供血則逐漸減少[23-26].因此目前臨床上診斷微SHCC和SHCC主要通過實驗室檢查結合影像學檢查,慢性肝炎及肝硬化病史是重要參考.相關醫(yī)師的臨床經(jīng)驗也會影響對SHCC的診斷,造成一定的誤診、誤治.

針對肝臟小病灶目前還沒有統(tǒng)一的診療方案,致使目前臨床上對于肝臟小病灶的處置方式缺乏規(guī)范性,既往報道顯示經(jīng)皮肝穿刺活檢是臨床診斷肝臟局灶性病變的金標準[27],因而部分臨床醫(yī)生為了確定病理性質采用常規(guī)超聲、增強CT/MRI等引導下行經(jīng)皮肝穿刺活檢.值得注意的是該操作存在較多的嚴重并發(fā)癥如腫瘤針道轉移、出血、氣胸等,且大多數(shù)患者有肝硬化、門靜脈高壓、凝血功能障礙等合并癥,盲目進行經(jīng)皮肝穿刺活檢可能導致針道大出血,嚴重時可危及患者生命.此外,常規(guī)影像學例如常規(guī)超聲、增強CT/MRI受腫瘤類型(彌漫性或結節(jié))、大小、位置、操作者的經(jīng)驗等限制,可能導致穿刺活檢結果呈現(xiàn)假陰性[28].另外,部分臨床醫(yī)師會采用PET CT/MRI來鑒別肝臟小病灶的良惡性,但利用正電子發(fā)射計算機斷層掃描技術對肝臟惡性腫瘤進行檢查,分辨率較低,成像清晰度較差,因而使其在診斷肝臟惡性腫瘤敏感度相對較低,尤其在SHCC中表現(xiàn)明顯,具有一定的局限性[29,30],所以PET CT/MRI不建議作為SHCC的影像學診斷的常規(guī)檢查.綜上所述,為避免肝臟良性腫瘤患者進行不必要的手術或者其他如微波消融、介入手術、經(jīng)皮肝穿刺活檢等有創(chuàng)操作,也為防止部分肝臟惡性腫瘤患者因誤診而錯失最佳治療時機,本研究通過臨床常見指標,初步建立肝臟小病灶術前評分系統(tǒng),用以早期鑒別肝臟腫瘤的良惡性,探索其在SHCC預測的應用價值,以期為肝臟小病灶的干預和治療提供更精確的指導.

研究結果顯示,惡性腫瘤組的病毒性肝炎、肝硬化、AFP增高、影像學診斷惡性腫瘤的發(fā)生率明顯高于良性腫瘤組(P<0.05).Logistic回歸分析顯示,合并病毒性肝炎、合并肝硬化、術前AFP水平升高、影像學診斷惡性腫瘤是肝臟小病灶惡性腫瘤發(fā)生的主要獨立危險因素(P<0.05).此外,雖有相關報道顯示,40歲-60歲的男性患者確為肝臟惡性腫瘤的高危人群[1,2],本研究綜合Logistic回歸分析結果以及受樣本量不足的影響,認為年齡、性別并非肝臟小病灶惡性腫瘤發(fā)生的主要獨立危險因素,因此未納入賦值標準.而病灶短期內增大這一指標盡管在兩組中差異無統(tǒng)計學意義,原因是大部分患者為初診且病例數(shù)少,根據(jù)臨床經(jīng)驗仍判定其為SHCC發(fā)生的獨立危險因素.根據(jù)篩選出的主要危險因素權重進行賦值,總評分10分,ROC分析顯示,肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)診斷惡性腫瘤的準確性為0.864,敏感性為89.7%,特異性為72.9%,臨界值為3.5分,即大于等于4分即可高度懷疑為惡性腫瘤,小于4分即考慮為良性腫瘤.

根據(jù)肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)對肝臟小病灶患者進行評估,總評分分值越高,提示惡性腫瘤的可能性越大.ROC分析顯示,總評分≥4分即可高度懷疑為惡性腫瘤,但考慮到臨床相關因素,僅憑總評分≥4分即診斷其為惡性腫瘤存在偏倚,進行手術治療或其他有創(chuàng)操作易導致誤診、誤治,因此根據(jù)兩組患者的分值分布情況,并結合ROC分析結果,將患者SHCC的發(fā)病風險進行進一步細分,共分為低風險、中風險、高風險三級.低風險組評分為0-3分,共61例,其中惡性腫瘤19例,良性腫瘤42例,SHCC的發(fā)生率為31.7%;中風險組評分為4-5分,共58例,其中惡性腫瘤49例,良性腫瘤9例,SHCC的發(fā)生率為84.5%;高風險組評分為6-10分,共125例,其中惡性腫瘤117例,良性腫瘤8例,SHCC的發(fā)生率為93.6%.根據(jù)SHCC的發(fā)病風險等級進行對癥處理,低風險提示肝臟小病灶為惡性腫瘤的可能性較小,建議定期觀察,不適隨診;中風險提示肝臟小病灶為惡性腫瘤的可能性為中度,可行手術治療,也可嚴密動態(tài)觀察,發(fā)現(xiàn)疾病出現(xiàn)進展及時處理;高風險則提示肝臟小病灶為惡性腫瘤的可能性較大,建議及時手術處理以改善預后.此外,SHCC的病理分級與肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)的分值無明顯相關性,差異無統(tǒng)計學意義.SHCC的病理分級指肝臟腫瘤細胞相比于正常細胞的異型程度,準確評估SHCC的病理分級對制定個體化治療方案具有重要作用.相關研究證明[31,32],腫瘤的大小、位置、血供、生長速度等與SHCC的臨床病理分析呈正相關,本研究旨在通過肝臟小病灶患者的術前影像學檢查、有無合并病毒性肝炎、有無合并肝硬化、術前血清AFP水平及病灶短期內有無增大五項指標進行早期鑒別肝臟小病灶的良惡性,與影響SHCC病理分級的相關危險因素并不重合,因此肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)對SHCC的早期診斷有重要的價值,但與SHCC的病理分級無明顯相關性.

4 結論

目前臨床上尚未有針對肝臟小病灶的診療規(guī)范,本研究首次提出根據(jù)臨床常見指標初步建立肝臟小病灶術前評分系統(tǒng),并證明該評分系統(tǒng)在臨床上簡單易行.肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)對早期鑒別肝臟小病灶的良惡性有較好的診斷效能,根據(jù)患者總評分進行SHCC的患病風險評估并根據(jù)風險等級采取對癥處理,有利于早期發(fā)現(xiàn)SHCC,也避免了肝臟良性腫瘤患者進行不必要的有創(chuàng)操作,對改善患者預后及保障患者生命安全具有重要意義.本研究不足是單中心回顧性分析,樣本量小且大部分患者為初診,收集的臨床資料有限,隨訪率較低,因此還有待大樣本、多中心、長期隨訪的前瞻性研究.

文章亮點

實驗背景

小肝癌(small hepatocellular carcinoma,SHCC)一般指腫瘤直徑小于3 cm的早期肝癌,目前臨床上針對SHCC尚未出現(xiàn)標準化診療規(guī)范,容易導致誤診、誤治,延誤SHCC患者病情或對良性肝臟小病灶患者造成不必要的醫(yī)源性損傷.

實驗動機

如何早期診斷SHCC并給予適當?shù)母深A措施是目前臨床醫(yī)生面臨的難題.評估肝臟小病灶患者患惡性腫瘤的風險并制定相應的診療計劃對改善SHCC患者預后至關重要.

實驗目標

通過臨床常見指標初步建立肝臟小病灶術前評分系統(tǒng),并探索其在SHCC預測中的臨床價值.

實驗方法

回顧性分析243例肝臟小病灶患者的臨床資料,采用多因素Logistic回歸分析篩選出SHCC發(fā)生的主要獨立危險因素,并對根據(jù)篩選出的主要危險因素權重進行賦值,初步建立肝臟小病灶術前評分系統(tǒng),最后采用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線分析評估其診斷SHCC的效能.

實驗結果

合并病毒性肝炎、合并肝硬化、術前AFP水平升高、影像學診斷惡性腫瘤、病灶短期內增大是SHCC發(fā)生的主要獨立危險因素.根據(jù)上述因素初步建立的肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)的ROC分析顯示,肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)診斷惡性腫瘤的準確性為0.864,再根據(jù)兩組患者分值分布情況及ROC分析結果將患者發(fā)生SHCC的風險程度進行分級分析,不同風險等級采取的處理不同.

實驗結論

肝臟小病灶術前評分系統(tǒng)對早期鑒別肝臟小病灶的良惡性有較好的診斷效能,根據(jù)患者總評分進行SHCC的患病風險評估并根據(jù)風險等級采取對癥處理,有利于早期發(fā)現(xiàn)SHCC,也避免了肝臟良性腫瘤患者進行不必要的有創(chuàng)操作,對改善患者預后及保障患者生命安全具有重要意義.

展望前景

本研究為單中心回顧性研究,納入的患者數(shù)量有限,可能存在一定偏倚.因此,還有待進行大樣本、多中心、長期隨訪的前瞻性研究.