畢書榮,田玉玲,陳香蓮,蘭子慶

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是神經科常見的慢性疾病,病理特征為黑質多巴胺能神經元變性丟失,導致黑質紋狀體通路功能障礙,臨床表現為行動遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀[1]。眼球運動是視覺感知的重要組成部分,多數PD病人伴有眼球運動異常[2]。根據眼球運動的作用分為兩類,一類是使中央凹上的圖像維持穩(wěn)定,包括注視、平滑追蹤、前庭-眼動反射和視動反射;另一類是將中央凹的焦點從一個區(qū)域轉移到另一個區(qū)域,即掃視[3]。PD病人常表現為掃視潛伏期延長,錯誤率增加,幅度降低,早期病人的眼球運動異常不同于進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)的垂直掃視受限及多系統萎縮(multiple system atrophy,MSA)病人的眼震易肉眼辨別,常需借助客觀的眼動記錄設備(如視頻眼成像、眼震電圖等)進行定量評估[4]。眼動評估具有非侵入性的優(yōu)點,可深入了解神經退行性過程的作用機制,并作為PD疾病進展和鑒別診斷的潛在生物標志物[5]?，F綜述PD相關眼球運動異常及其臨床意義。

1 眼球運動的形式

1.1 掃視 掃視是一種快速的共軛眼球運動,可將中央凹重新定位,從一個注視點移到另一個注視點[6],在有或無可見目標的情況下進行[3]。根據來源分為反射性掃視和自主性掃視,反射性掃視如視覺介導的掃視,眼球跟隨注視點快速掃視;自主性掃視包括反向掃視和記憶介導的掃視,前者要求受試者向注視點相反的位置進行自主掃視[7],后者是指受試者雙眼快速移動至曾經出現過記憶目標的位置[2]。

掃視是研究最多的眼球運動,涉及掃視產生的皮質(包括額葉眼動區(qū)、背外側前額葉皮層、頂葉眼動區(qū)、前扣帶皮層、輔助眼動區(qū)等)可直接或通過基底節(jié)區(qū)間接向下投射至上丘[8]。上丘聯絡到腦干的掃視啟動中樞,如腦橋旁正中網狀結構參與水平掃視,中腦內側縱束頂端間質核參與垂直掃視。腦干掃視中樞產生最終指令至動眼神經核團,支配不同的眼外肌進而完成眼球運動[8]。小腦通過腦干聯絡纖維對掃視進行調節(jié),校正掃視軌跡,在準確的視覺引導中發(fā)揮著重要作用[9]。

基底節(jié)區(qū)在掃視的神經通路中發(fā)揮著重要作用,其直接和間接途徑可對掃視產生去抑制和增強抑制的效應,共同作用于上丘維持眼球掃視的平衡。直接途徑最終作用于上丘可增強掃視,而間接途徑抑制上丘的輸出從而抑制不必要的掃視[2]。在PD病人中,隨著黑質多巴胺能減少,減弱了基底節(jié)的直接途徑活性,而抑制性間接途徑占優(yōu)勢,上丘被過度抑制,從而引起隨意眼球運動減少[2,10]。自主性掃視的產生涉及額葉皮層,經過基底節(jié)區(qū)到上丘通路,而反射性掃視通過頂葉皮層直接投射到上丘產生[11],故早期PD病人自主性掃視最先受到損害[2]。

1.2 注視 注視的作用是維持中央凹上的圖像穩(wěn)定,但眼球并非處于絕對靜止狀態(tài),而是伴隨細小眼動如微掃視、漂移、震顫,這些微小眼動可改善固定功能及糾正錯誤[12]。日常活動中,注視不是一個孤立的過程,常與平滑追蹤和掃視共同作用。注視基于視覺感知觸發(fā)眼動相關大腦皮層(額葉眼動區(qū)、輔助眼動區(qū)、后頂葉皮層),之后向下與基底節(jié)、上丘及腦橋核和小腦結構連接,維持眼球穩(wěn)定并抑制不必要的眼動[13]。當此環(huán)節(jié)受損可出現異常注視(如掃視侵擾),是指無其他視覺干擾時眼球偏離注視目標位置,方波急跳是常見的掃視侵擾類型,即眼睛遠離注視目標后在短暫間隔后進行矯正掃視,使眼睛重新返回目標[14],但正常人也可存在,頻率低于9次/min,幅度小于5°(通常小于2°)[3]。

1.3 平滑追蹤 平滑追蹤是雙眼跟隨目標移動,并保持視網膜上的圖像穩(wěn)定在中央凹位置,可用增益(即眼睛平滑追蹤速度與目標速度的比率)衡量眼球與目標運動的匹配程度[3]。目標移動的視覺信息通過外側膝狀體投射到視覺皮層,額葉眼動區(qū)、輔助眼動區(qū)、頂葉眼動區(qū)相關皮層編碼平滑追蹤信息投射到上丘、腦橋核,進而通過小腦蚓部、前庭小腦向前庭、動眼神經核團投射[15]。當平滑追蹤過程受損時出現預期性掃視、追趕性掃視,PD病人在此過程中常表現為超出目標的預期性掃視,MSA病人多出現追趕性掃視[5]。

1.4 前庭-眼動反射 前庭-眼動反射是原始的眼球運動形式,通過補償頭部運動穩(wěn)定視網膜上的圖像,因此對視覺感知至關重要[16]。前庭-眼動反射的基本神經連接涉及內耳前庭系統、前庭核和腦干動眼神經核團,同時前庭小腦參與此反射的調節(jié)和適應[17]。該反射產生與頭部運動相反的眼球運動,從而使頭部在旋轉過程中保持視線穩(wěn)定。

2 PD的眼球運動異常

2.1 PD的掃視異常 早期PD首先表現為自主性掃視功能下降,隨著疾病的進展,反射性掃視和自主性掃視均變差[18]。PD病人常出現掃視幅度減小,因此視線到達目標需多次矯正性掃視,即多步掃視。反射性掃視和自主性掃視中均出現多步掃視,基底神經節(jié)多巴胺能神經元的缺失增加了多步掃視發(fā)生率。Ma等[19]研究發(fā)現,PD病人垂直掃視異常較水平掃視顯著,且垂直掃視的多步掃視發(fā)生率高于水平掃視,可將記憶介導的多步掃視發(fā)生率作為早期診斷PD的生物標志物。目前研究多將PD病人的掃視潛伏期、速度、幅度等參數與臨床癥狀結合,反映了病理生理過程及預測疾病進展和評估治療效果。

2.1.1 PD掃視潛伏期 早期PD病人視覺介導的掃視潛伏期在正常范圍內,甚至較正常受試者更短[20],并與掃視偏心率程度呈正相關,隨著疾病的進展而延長[2]。有Meta分析發(fā)現,PD病人反射性掃視潛伏期的研究結果不一致,可能與疾病嚴重程度、服用藥物、掃視偏心率、眼動設備不同有關[21]。Yu等[22]研究顯示,PD病人的反射性掃視潛伏期長于健康對照組,Terao等[23]研究發(fā)現,早期PD病人視覺介導的掃視在小目標偏心率中,潛伏期縮短。PD中反向掃視的潛伏期長于視覺介導的掃視潛伏期[24]。一項薈萃分析發(fā)現,PD病人的反向掃視潛伏期和錯誤率增加,且運動癥狀程度越重,潛伏期越長,掃視潛伏期可能與PD的持續(xù)時間相關,服用多巴胺類藥物對其無顯著影響[25]。因此,掃視潛伏期可能作為評估PD疾病嚴重程度的潛在標志物。

2.1.2 PD掃視速度 PD的掃視峰速度降低,晚期自主性掃視受損顯著[26]。在PD臨床亞型之間,有研究顯示,反射性掃視速度存在顯著差異,非震顫型病人平均速度明顯高于震顫型[22]。掃視速度的分布有助于早期鑒別診斷PD病人與MSA病人,小腦參與眼球掃視速度的控制,可調節(jié)掃視從加速到峰速度并逐漸減速終止,確保視線到達所需位置,小腦功能障礙會影響此過程。PD病人因基底節(jié)受損,小腦及其與腦干的連接相對保持功能完整,加速周期可正常,減速階段延長;MSA-P型病人較PD病人峰速度降低,加速和減速周期均增加[27]。

2.1.3 PD掃視參數的臨床應用 除典型的運動障礙外,PD病人均伴有不同程度的非運動癥狀,有研究將定量化的眼動參數作為預測PD部分非運動癥狀的指標[28]。隨著疾病進展,PD病人認知障礙逐漸突出,包括執(zhí)行功能、視空間處理、記憶等,掃視評估可為早期PD病人認知能力下降提供有用的非侵入性生物標志物,并預測多個不同的領域認知功能下降[29]。PD病人皮層-基底節(jié)抑制性控制受損被認為可引起反向掃視錯誤率增加[10],沖動控制障礙與行為抑制控制受損有關[30],因此,采用反向掃視錯誤率可評估PD病人發(fā)生沖動控制障礙的風險[31]。凍結步態(tài)(freezing of gait,FOG)是影響PD病人生活質量的重要因素,基于影像研究表明伴FOG的病人在額頂葉、基底節(jié)、中腦區(qū)域存在廣泛的結構和功能損傷[32]。Walton等[33]研究顯示,伴有FOG的病人反向掃視錯誤率增加,潛伏期延長更顯著,且潛伏期延長與FOG的嚴重程度有關,可將掃視潛伏期作為PD中FOG識別和進展的實用眼動參數。

2.1.4 PD治療對掃視參數的影響 PD病人多巴胺缺乏被認為與眼球運動異常有關,但多巴胺類藥物治療在糾正眼球運動功能障礙方面的機制尚未明確。目前發(fā)現抗帕金森藥物可延長視覺介導的掃視潛伏期,降低峰速度[34]。Lu等[25]研究發(fā)現,左旋多巴對反掃視潛伏期和錯誤率無顯著影響。Waldthaler等[35]研究發(fā)現,左旋多巴可縮短反向掃視潛伏期,今后還需更多研究探討多巴胺能神經傳遞對掃視的作用。丘腦底核腦深部電刺激術(subthalamic nucleus deep brain stimulation,STN-DBS)可縮短上丘抑制水平,改善PD病人的掃視功能[36]。Munoz等[37]研究發(fā)現,雖然雙側STN-DBS刺激可縮短掃視潛伏期,但反向掃視任務的錯誤率增加,即STN-DBS可能通過破壞皮質-基底神經節(jié)回路對認知功能產生負面影響。

2.2 PD的注視 正常成人可保持眼球穩(wěn)定在目標較長時間,而PD病人注視時更易出現中斷和頻繁的掃視侵擾[13]。抑制不必要的眼球運動,依靠背外側前額葉皮層和上丘及基底節(jié)等結構之間的完整連接,PD病人此環(huán)節(jié)受損,從而產生異常注視,早期PD中常見的掃視侵擾是方波急跳[38]。Shaikh等[39]研究表明,PD對上丘抑制的增加導致額葉眼動區(qū)活動代償性增加,從而導致PD中出現方波急跳。因此,與正常人相比,PD病人更易分散注意力[13]。一項縱向研究顯示,長時間的視覺注視與膽堿能功能障礙有關,可為PD膽堿能缺陷的替代標志物提供了初步證據[40]。

2.3 PD的平滑追蹤 平滑追蹤異常見于PD的早期階段,也可能存在于PD的前驅期[41]。Zhou等[42]研究顯示,與正常人比較,新發(fā)PD病人平滑追蹤增益降低,且與運動癥狀的嚴重程度相關。Fukushima等[43]研究發(fā)現,PD病人平滑追蹤與疾病持續(xù)時間和嚴重程度無顯著差異。因此,疾病嚴重程度或持續(xù)時間與平滑追蹤異常之間是否存在相關性尚未明確。PD早期階段表現為平滑追蹤受損,水平和垂直增益均降低,垂直增益降低更顯著[2]。有研究發(fā)現,PD病人較對照組的增益降低,但伴有和不伴有FOG的PD病人增益比較,差異無統計學意義[44]。因小腦及腦干受損,MSA病人平滑追蹤增益降低顯著,常伴有追趕性掃視,在PD中因抑制控制受損常以預期掃視為主[45]。PD病人平滑追蹤功能可通過STN-DBS改善,Nilsson等[46]觀察停藥后手術病人發(fā)現,關機后平滑追蹤增益較開機時降低。

2.4 PD的前庭-眼動反射 前庭-眼動反射產生與頭部運動方向相反的眼球運動穩(wěn)定凝視,在其受損的情況下,眼睛隨著頭部移動,迫使病人進行追趕性掃視[47]。神經病理學研究表明,PD相關的神經退行性改變可影響與反射相關的前庭核團[48]。通過視頻頭脈沖試驗發(fā)現,PD病人的前庭-眼動反射增益高于正常水平,認為可能與早期PD病人存在前庭代償有關[47]。Hawkins等[49]研究發(fā)現,輕度或中度的PD病人與正常對照組增益比較,差異無統計學意義,推測在疾病后期這一功能受損顯著[49]。得出不同結論的原因可能與不同的實驗室條件及病人的執(zhí)行過程有關,對PD病人前庭-眼動反射增益異常的研究仍需進一步深入研究。日常生活中,有時在頭部運動過程中需對運動目標進行視覺跟蹤,此時抑制前庭-眼動反射使視線平穩(wěn)跟隨目標運動,而PD病人在這一過程中的抑制受損[1]。與PD病人相比,MSA病人前庭-眼動反射損害嚴重,故其異常的評估可能是鑒別帕金森綜合征的有用臨床工具[50]。

在PD中會聚受損常見,可引起視物模糊、復視等癥狀[51]。PD病人眼球會聚的增益和峰速度降低、潛伏期延長,雙眼異步性顯著,這種缺陷影響病人的視空間功能[52],由立體視覺障礙引起的空間導航困難使PD病人更易發(fā)生跌倒和受傷[53]。Machan等[51]通過眼球匯聚康復訓練改善PD病人眼動功能,從而降低跌倒風險,可提高病人的生活質量。

3 小結與展望

PD是常見的神經系統退行性疾病,病變累及基底節(jié)區(qū),影響病人的眼球運動功能,隨著疾病的進展逐漸加重。評估眼球運動在PD病人中具有重要的臨床意義,根據不同眼動參數可反映病人的臨床癥狀,探討疾病的病理發(fā)展過程,通過定量化的掃視參數可預測PD運動及非運動癥狀進展。在PD病人中眼球運動評估不受運動遲緩的影響,為診斷和鑒別診斷提供了重要依據。PD的視覺運動功能受損與視空間功能缺陷、FOG有關,進而增加病人跌倒的風險,進行相關眼球康復訓練可能改善病人的眼動功能,降低跌倒風險。因此需對PD病人進行全面評估,關注病人的眼球異常以進行早期相關干預措施。