陳劍釗，厲彥卓，馮立霞，牟麗莉，莊梅，盛清華

1 日照市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東日照 276800；2 日照市中心醫(yī)院泌尿外科

化療相關(guān)性惡心嘔吐（CINV）是腫瘤患者在化療過程中最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重的惡心嘔吐不僅會(huì)影響化療效果，甚至?xí)?dǎo)致化療中斷，而且影響患者的生活質(zhì)量，是很多腫瘤患者懼怕化療的重要原因之一［1］。隨著抗腫瘤新藥和止吐新藥的問世，以及國內(nèi)藥物可及性的提高，腫瘤患者CINV治療藥物的選擇越來越多，從而了保障腫瘤治療過程的順利進(jìn)行［2］。2016年，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)牽頭啟動(dòng)CINV規(guī)范化管理項(xiàng)目，即創(chuàng)建“無嘔病房”，全國各地陸續(xù)創(chuàng)建成立無嘔病房，為腫瘤患者在化療過程中發(fā)生CINV提供更加有效的治療方案［3-4］。神經(jīng)激肽1（NK-1）可與P物質(zhì)結(jié)合，誘發(fā)化療后延遲性嘔吐。目前，國內(nèi)針對(duì)CINV的研究主要集中在無嘔病房管理模式［5］、NK-1受體拮抗劑在CINV中的作用［6］等，對(duì)于兩者聯(lián)合的報(bào)道較少。本研究觀察了NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦聯(lián)合無嘔病房管理模式在腫瘤CINV患者治療中的應(yīng)用效果，為減少CINV的發(fā)生、保證腫瘤治療的順利進(jìn)行提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲，體力活動(dòng)狀態(tài)（PS）評(píng)分0～2分；②血常規(guī)、血生化、心電圖等檢查顯示無化療禁忌證；③確診為腫瘤且化療方案中含有一種或多種高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能口服藥物者；②存在腫瘤腦轉(zhuǎn)移者；③治療方案選擇放療者；④長期使用激素者；⑤入組前1周內(nèi)開始使用阿片類藥物者。選擇2022年5月—2023年1月日照市中心醫(yī)院收治并符合上述標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤化療患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組，每組40例。A組男22例、女18例，年齡（58.9 ±6.4）歲，BMI（23.1 ± 2.6）kg/m2，腫瘤類型：肺癌11例、乳腺癌7例、結(jié)直腸癌9例、肝癌7例、其他6例；B組男24例、女16例，年齡（59.4 ± 5.8）歲，BMI（23.3 ± 2.9）kg/m2，腫瘤類型：肺癌12例、乳腺癌5例、結(jié)直腸癌9例、肝癌9例、其他5例；C組男21例、女19例，年齡（59.2 ± 6.0）歲，BMI （23.0 ± 3.1）kg/m2，腫瘤類型：肺癌11例、乳腺癌7例、結(jié)直腸癌8例、肝癌8例、其他6例。三組一般資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（2022-02-001），患者均簽署知情同意書。

1.2 CINV治療方法 三組均根據(jù)指南推薦給予基礎(chǔ)的止吐藥物。A組同時(shí)給予阿瑞匹坦口服聯(lián)合無嘔病房管理模式：第1天化療前1 h口服阿瑞匹坦125 mg，第2、3天早上口服阿瑞匹坦80 mg；無嘔病房管理模式指在治療過程中對(duì)CINV用藥進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)處理，即化療前對(duì)患者進(jìn)行用藥宣教，使患者對(duì)化療方案所產(chǎn)生的不良反應(yīng)有充分了解，并對(duì)患者在化療期間進(jìn)行相應(yīng)的用藥指導(dǎo)，參與晨間查房，鼓勵(lì)患者及家屬及時(shí)反映化療后的不適癥狀，正確引導(dǎo)患者及家屬對(duì)惡心嘔吐情況進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)并及時(shí)記錄，醫(yī)師根據(jù)反饋結(jié)果必要時(shí)調(diào)整止吐方案。B組同時(shí)給予阿瑞匹坦口服，具體方法參照A組。

1.3 應(yīng)用效果及安全性評(píng)價(jià)方法 ①止吐藥物應(yīng)用合格率：根據(jù)《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識(shí)（2019年版）》［7］和《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（試行）》［8］，設(shè)計(jì)止吐醫(yī)囑合理性專項(xiàng)評(píng)分，評(píng)分項(xiàng)目包括藥物選擇、給藥時(shí)機(jī)、用法用量、療程以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，點(diǎn)評(píng)工作由醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)專家組討論完成，最后評(píng)定為合格或不合格。②CINV發(fā)生次數(shù)分級(jí)：根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）第4版［9］，對(duì)三組CINV發(fā)生次數(shù)進(jìn)行分級(jí)，無惡心嘔吐為0級(jí)，24 h內(nèi)發(fā)生1～2次（至少間隔5 min）為Ⅰ級(jí)，24 h內(nèi)發(fā)生3～5次（至少間隔5 min）為Ⅱ級(jí)，24 h內(nèi)發(fā)生6次及以上（至少間隔5 min）為Ⅲ級(jí)，危及生命、需緊急治療為Ⅳ級(jí)，死亡為Ⅴ級(jí)；③CINV嚴(yán)重程度評(píng)分：采用多國癌癥支持治療學(xué)會(huì)（MASCC）評(píng)分評(píng)價(jià)三組化療24、48 h及化療后最嚴(yán)重時(shí)的CINV情況，其中條目1、3、5、7為二分類變量，使用“是”和“不是”來評(píng)估，條目4、8采用數(shù)字評(píng)分法評(píng)分，評(píng)分為0～10分，0分為無惡心嘔吐、10分為患者主觀能夠想象的最嚴(yán)重程度，通過評(píng)價(jià)工具（https：//mascc.org/wp-content/uploads/2022/04/mat_chinese_tool.pdf）完成評(píng)分［10］。④不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄三組藥物使用過程中的不良反應(yīng)，包括頭痛、厭食、乏力、腹痛、便秘等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用S-W正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布以表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量的方差分析；非正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組止吐藥物應(yīng)用合格率比較 A組藥物選擇評(píng)價(jià)不合格0例、給藥時(shí)機(jī)評(píng)價(jià)不合格0例、用法用量評(píng)價(jià)不合格0例、療程評(píng)價(jià)不合格1例、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)不合格1例，止吐藥物應(yīng)用合格率為95.00%（38/40）；B組分別為1、1、2、2、1例及82.50%（33/40）；C組分別為2、2、2、1、3例及75.00%（30/40）；A、B、C組止吐藥物應(yīng)用合格率依次降低，組間兩兩比較P均＜0.05。

2.2 三組CINV發(fā)生次數(shù)分級(jí)比較 A組CINV發(fā)生次數(shù)分級(jí)為0級(jí)5例、Ⅰ級(jí)16例、Ⅱ級(jí)15例、Ⅲ級(jí)3例、Ⅳ級(jí)1例，B組分別為3、15、10、10、2例，C組分別為2、10、9、17、2例；A、B、C組CINV發(fā)生次數(shù)分級(jí)依次升高，組間兩兩比較P均＜0.05。

2.3 三組CINV嚴(yán)重程度評(píng)分比較 見表1。

表1 三組CINV嚴(yán)重程度評(píng)分比較（-x ± s）

2.4 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組發(fā)生頭痛2例、厭食1例、乏力3例、腹痛0例、便秘0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%（6/40）；B組分別為1、2、2、1、1例及17.50%（7/40）；C組分別為0、3、2、2、2例及22.50%（9/40）；A、B、C組不良反應(yīng)發(fā)生率依次升高，組間兩兩比較P均＜0.05。

3 討論

CINV有急性嘔吐、遲發(fā)性嘔吐、預(yù)期性嘔吐3種不同類型，急性嘔吐最常在化療1～2 h內(nèi)開始，通常在4～6 h達(dá)到高峰；遲發(fā)性嘔吐出現(xiàn)于化療24 h之后；預(yù)期性嘔吐發(fā)生于治療前，是既往化療周期中已出現(xiàn)過顯著惡心嘔吐患者的一種條件反射。腫瘤化療患者在不同時(shí)間發(fā)生的嘔吐機(jī)制不同。急性嘔吐主要由于給藥時(shí)產(chǎn)生的自由基誘導(dǎo)腸黏膜釋放血清5-羥色胺（5-HT），并激活胃腸道內(nèi)的5-HT受體與之結(jié)合而產(chǎn)生刺激，然后將刺激投射到極后區(qū)和孤束核，從而誘發(fā)嘔吐；而遲發(fā)性嘔吐主要是由P物質(zhì)介導(dǎo)，其大部分位于腦部，與NK-1受體結(jié)合誘導(dǎo)發(fā)生嘔吐［11］。NK-1受體拮抗劑是治療延遲性嘔吐的重要藥物，主要通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍的NK-1受體結(jié)合，從而發(fā)揮阻滯P物質(zhì)的作用［12］。研究顯示，NK-1受體拮抗劑對(duì)CINV的治療作用已得到國內(nèi)外的認(rèn)可［13-14］。

P物質(zhì)及其免疫反應(yīng)物廣泛存在于嗜鉻細(xì)胞、孤束核、迷走神經(jīng)、極后區(qū)等化療后引發(fā)嘔吐的關(guān)鍵部位中，本研究所用阿瑞匹坦是NK-1受體拮抗劑中治療CINV的基礎(chǔ)性藥物，阿瑞匹坦主要是通過結(jié)合相關(guān)受體，繼而阻滯了P物質(zhì)的作用點(diǎn)。此外，阿瑞匹坦可以通過血腦屏障結(jié)合大腦中的NK-1受體，具有較高的選擇性和親和力，通過選擇性拮抗NK-1受體，可以達(dá)到阻斷細(xì)胞毒性物質(zhì)導(dǎo)致的惡心嘔吐的目的［15-17］。無嘔病房管理模式要求在合理選擇用藥的同時(shí)需加強(qiáng)藥學(xué)干預(yù)，如通過一對(duì)一和集體面對(duì)面指導(dǎo)、宣教欄、宣教視頻、宣教手冊(cè)、宣教處方等多種形式健康宣教，使患者充分認(rèn)識(shí)預(yù)防性止吐的重要性，也要使患者認(rèn)識(shí)到惡心嘔吐并非難以避免，消除患者對(duì)抗腫瘤治療的抵觸畏難心理，這也是預(yù)防惡心嘔吐的重要環(huán)節(jié)。本研究通過對(duì)無嘔病房管理模式下應(yīng)用NK-1受體拮抗劑的合理性及安全性進(jìn)行對(duì)比研究，從而合理評(píng)價(jià)NK-1受體拮抗劑的應(yīng)用效果及安全性。本研究結(jié)果顯示，A組止吐藥物應(yīng)用合格率高于B、C組，Ⅲ、Ⅳ級(jí)CINV發(fā)生比例及化療24 h、48 h、化療后最嚴(yán)重時(shí)的CINV嚴(yán)重程度評(píng)分均低于B、C組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于B、C組；而與C組比較，B組止吐藥物應(yīng)用合格率更高，Ⅲ、Ⅳ級(jí)CINV發(fā)生比例及化療24 h、48 h、化療后最嚴(yán)重時(shí)的CINV嚴(yán)重程度評(píng)分更低，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。這提示在腫瘤化療患者中，NK-1受體拮抗劑聯(lián)合無嘔病房管理模式有助于提高用藥合理性、降低CINV嚴(yán)重程度及發(fā)生次數(shù)，并且安全性較高。

綜上所述，NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦聯(lián)合無嘔病房管理模式有助于提高腫瘤化療患者的用藥合理性，并降低CINV的嚴(yán)重程度及發(fā)生次數(shù)，且安全性較高，有助于患者化療方案的順利進(jìn)行。用藥干預(yù)工作中要求醫(yī)護(hù)人員了解腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐的分類和治療原則，熟悉常用藥物的藥理特性、給藥方法和配伍禁忌，以做好用藥指導(dǎo)。本研究通過對(duì)無嘔病房建設(shè)中的藥學(xué)干預(yù)，使醫(yī)、藥、護(hù)三方更加緊密地結(jié)合在一起，全方位地為患者提供更加個(gè)體化的醫(yī)療服務(wù)。