楊新月 唐青青 孫濛濛 何 敏 薩 仁 李 鐵 王之虹

(1 長春中醫(yī)藥大學針灸推拿學院,長春,130117; 2 長春中醫(yī)藥大學東北亞中醫(yī)藥研究院,長春,130117; 3 三亞市中醫(yī)院,三亞,572000)

炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis,UC)和克羅恩病(Crohn's Disease,CD)[1-2]。它的發(fā)病率不斷上升,已經(jīng)成為一種全球性疾病,在西方國家,其患病率超過0.3%[3],近年來我國患者也在不斷增加,IBD已成為全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。目前認為IBD是由環(huán)境因素、遺傳因素、免疫因素和微生物等因素共同引起的[4-6]。通常是使用糖皮質(zhì)激素、氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑、生物制劑、手術(shù)等方式對其進行治療,然而藥物治療會產(chǎn)生一定的不良反應,手術(shù)又有致殘的風險[7]。IBD患者會出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔、腸瘺等并發(fā)癥,甚至增加患癌癥的風險,因此,也被稱為“綠色癌癥”。由于IBD的疾病特點,患者需要反復住院,藥物、手術(shù)、住院等也需要較高的醫(yī)療費用,對家庭和社會造成了較大的經(jīng)濟負擔[8]。針灸對IBD的防治具有的積極作用得到關(guān)注,現(xiàn)對針灸防治IBD的研究進展從病因與診斷到臨床應用與機制研究展開綜述。

1 IBD的病因

目前,IBD的具體發(fā)病機制尚不明確,但可以確定與遺傳因素、環(huán)境因素、免疫因素和腸道微生物有關(guān)。

1.1 遺傳因素 基因突變或被誘發(fā)的基因改變被認為是IBD發(fā)生發(fā)展的一個先發(fā)性因素,研究顯示,IBD具有種族和地區(qū)差異,具有一定的家族遺傳性[9]。20世紀30年代首次報道了IBD的家庭聚集性,UC患者親屬的患病率為5.7%～15.5%,IBD患者親屬的患病率為6.6%～15.8%[10]。2001年,研究發(fā)現(xiàn)了第1個CD相關(guān)的疾病基因[11-12]。隨后的研究中又發(fā)現(xiàn)了163個IBD疾病相關(guān)的基因位點[13]。在這些基因位點中,有110個是IBD亞型的相關(guān)位點,其中,30個基因位點與CD相關(guān),23個基因位點與UC相關(guān)。這163個基因位點也解釋了13.6%的CD和7.5%的UC的疾病變異[14]。在IBD的全基因組關(guān)聯(lián)性研究中,確定了99個非重疊的遺傳風險位點,其中包括28個在CD和UC中的共有位點[15]。

1.2 環(huán)境因素 不同的地理位置、生活環(huán)境具有不同的IBD易感特點。北美和北歐報告的CD和UC的發(fā)病率和患病率最高,南美洲、東南亞、非洲(南非除外)和澳大利亞報告的發(fā)病率最低[16]。IBD的發(fā)生與地區(qū)工業(yè)化程度,醫(yī)療衛(wèi)生水平均具有相關(guān)性。許多低發(fā)病率地區(qū)包括發(fā)展中國家。有統(tǒng)計顯示,低發(fā)病率地區(qū)的居民移居到發(fā)達地區(qū),其發(fā)病率明顯上升[17]。除了地理環(huán)境、經(jīng)濟發(fā)展等因素,生活習慣、飲食規(guī)律等也是影響疾病發(fā)展的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn),吸煙和肥胖都與CD正相關(guān)[18]。以高水平的飽和脂肪酸、紅肉和各種加工肉類食品為主的西方飲食習慣常常導致維生素D的缺乏,也被認為是IBD發(fā)病率上升的主要原因[19]。環(huán)境污染和食品添加劑的使用也被認為是誘發(fā)IBD發(fā)生的主要環(huán)境因素[20]。而較高水平的維生素D和維生素B9可以降低IBD的風險[21]。

1.3 免疫因素 IBD是一種發(fā)病機制不明的腸道免疫性疾病,現(xiàn)有證據(jù)表明,對環(huán)境改變的異常免疫反應是遺傳易感個體患病的原因。適應性免疫反應通常被認為在IBD發(fā)病機制中起主要作用。然而,免疫學和遺傳學的最新研究進展表明,先天免疫反應在IBD的發(fā)生發(fā)展進程中同樣重要。上皮屏障功能的改變會導致UC的腸道炎癥,而異常的先天免疫反應,如抗菌肽的產(chǎn)生,先天微生物感應和自噬,與UC的發(fā)病有關(guān)[22]。自噬作為一種維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要過程,自噬功能障礙在IBD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,IBD患者體內(nèi)往往會出現(xiàn)細胞自噬功能低下[23]。除了輔助性T細胞類型Th1和Th2免疫反應之外,其他T細胞亞群,即Th17和調(diào)節(jié)性T細胞,也可能在IBD發(fā)揮作用。NLRP3炎癥小體是一種蛋白復合物,在先天性免疫系統(tǒng)中也發(fā)揮重要作用。而且越來越多的研究表明,NLRP3炎癥小體在IBD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[24]。

1.4 菌群失調(diào) 腸道微生物群的穩(wěn)定是腸道穩(wěn)態(tài)和宿主維持正常功能的必要條件,也是局部和全身免疫系統(tǒng)和非免疫系統(tǒng)發(fā)育和分化的必要組成部分[25]。最新的研究通過新一代測序技術(shù),已經(jīng)確定腸道菌群的數(shù)量和功能失調(diào)均與IBD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[26]。在IBD的研究中發(fā)現(xiàn)膽汁酸、短鏈脂肪酸和色氨酸等代謝物的變化,與IBD的發(fā)病機制有關(guān)[27]。整合人類微生物項目的部分研究,對132名受試者進行為期1年的追蹤,研究證實了IBD中厭氧菌特征性增加,梭狀芽胞桿菌等分子轉(zhuǎn)錄被破壞,短鏈脂肪的代謝發(fā)生改變,宿主血清中的抗體水平也出現(xiàn)變化[28]。有學者對腸道微生物群在IBD發(fā)病機制中的作用進行研究,通過對CD、UC、IBD的患者糞便樣本進行代謝組學和宏基因組分析,并對8 000多個代謝物進行篩選,確定了IBD的差異代謝物,包括鞘脂類和膽汁酸的富集,三?；视秃退倪量┑臏p少[29-30]。

2 IBD的診斷

IBD的診斷目前尚無統(tǒng)一的金標準,主要是在排除感染性和其他非感染性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上,結(jié)合臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查、內(nèi)鏡檢查和組織病理學表現(xiàn)綜合分析。

UC病程多在4～6周以上,主要臨床表現(xiàn)包括持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便,伴有腹痛、里急后重,還包括皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼、肝膽等不同的全身癥狀,其中黏液膿血便是UC最常見的癥狀。結(jié)腸鏡檢查并活檢是UC診斷的主要依據(jù),在結(jié)腸鏡下UC的病變多從直腸開始,并呈連續(xù)性、彌漫性分布。根據(jù)疾病活動性的嚴重程度,UC病情分為活動期和緩解期,而活動期按照嚴重程度分為輕、中、重度[31-34]。

CD臨床表現(xiàn)呈多樣化,主要包括腹瀉、腹痛、便血等消化道表現(xiàn)和體質(zhì)量減輕、發(fā)熱、食欲不振、疲勞、貧血等全身表現(xiàn),還包括腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥,其中腹瀉、腹痛、體質(zhì)量減輕是其常見癥狀。CD診斷的常規(guī)首選檢查是結(jié)腸鏡檢查和活檢,鏡檢應達末端回腸。鏡下一般表現(xiàn)為節(jié)段性、非對稱性的各種黏膜炎癥,其中非連續(xù)性病變、縱行潰瘍和卵石樣外觀是具有特征性的表現(xiàn)[31-34]。

3 針灸防治IBD的臨床研究

3.1 針灸療法 經(jīng)過兩千多年的發(fā)展,針灸學形成了相對完整的理論體系,針灸作為防治IBD的有效方法也不斷得到證實,在醫(yī)療實踐中獲得越來越多的認可。有研究連續(xù)2周觀察針灸和西藥對慢性潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效,針灸組的治療效果更為顯著,且針灸組患者的不良反應率更低[35]。針灸可以改善克羅恩病患者腹痛、腹瀉等主要臨床癥狀,還可以調(diào)節(jié)患者血漿色氨酸代謝水平,使患者因疾病產(chǎn)生的負性情緒好轉(zhuǎn)[36]。針灸治療可以明顯改善活動期和緩解期克羅恩病患者克羅恩病活動指數(shù)(Crohn's Disease Activity Index,CDAI)評分以及腹痛、腹瀉、神疲乏力、形寒肢冷等中醫(yī)癥狀。腸黏膜上皮組織腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)-α、轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming Growth Factor,TGF)-β1過度表達,使TNF-α/核因子κB/Snail1和TGF-β1/Smad3/Snail1這2條途徑引起腸上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[37],而溫針灸結(jié)合針刺治療可以對過度表達起到抑制作用。隔藥灸為主的方法能降低患者外周血中Th17細胞水平,達到顯著的治療效果,改善臨床癥狀從而提高生命質(zhì)量[38]。針灸不僅可以改善臨床患者的不適癥狀,也改善了血液和代謝物等的相關(guān)指標,對疾病的治療和愈后起到了一定的積極作用。

3.2 針藥結(jié)合 針灸除了作為一種單獨療法,也常常和中藥聯(lián)合應用,用于IBD的防治。張博等[39]對100例慢性潰瘍性結(jié)腸炎患者進行治療和觀察,觀察組在對照組常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上給予針灸聯(lián)合自擬扶正平潰湯治療,結(jié)果顯示觀察組患者的臨床癥狀體征得到顯著改善,腸道黏膜炎癥得到緩解。李艷[40]應用中藥聯(lián)合針刺治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎患者療效顯著,急性發(fā)作期中藥治則以涼血燥濕止痢,針法以瀉為止;緩解期宜溫補脾腎,補氣利濕,針法以補為主。王兆春和李耀龍[41]治療潰瘍性結(jié)腸炎患者是在常規(guī)西醫(yī)柳氮磺胺吡啶的基礎(chǔ)上加用自擬中藥湯劑和針灸治療,臨床效果明顯。有研究運用芪術(shù)三黃湯聯(lián)合針刺對IBD進行治療,治療后腸鏡Baron評分和結(jié)腸組織病理評分均得到改善,癥狀得到緩解[42]。清熱利濕益腸湯聯(lián)合針灸能調(diào)節(jié)UC患者血清中TNF-α和白細胞介素-8水平,改善相關(guān)癥狀[43]。有研究通過針刺鬼眼穴聯(lián)合膈下逐瘀湯治療活動期UC,針藥結(jié)合的治療方式有效改善患者癥狀,調(diào)節(jié)血清炎癥介質(zhì)和腦腸肽神經(jīng)遞質(zhì)水平,提高生命質(zhì)量[44]。臨床IBD的治療中,在常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上加入針灸的治療,起到了一定的協(xié)同增效作用。

3.3 其他療法 埋線、隔藥灸、穴位注射等方式也被用于IBD的臨床治療中,具有一定的療效。孫志華[45]運用穴位注射配合埋線治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎,采用穴位注射,解除臨床癥狀,起到近期治愈的作用;采用穴位埋線,鞏固前期治療效果,起到遠期治愈的目的。施茵等[46]通過隔藥灸聯(lián)合針刺治療CD患者,可以降低腸黏膜異常增高的TNF-α、腫瘤壞死因子受體(Tumor Necrosis Factor Receptor,TNFR)1、TNFR2,從而抑制腸上皮細胞的異常凋亡,對腸上皮屏障損傷起到保護作用,減輕了腸道炎癥反應。王歡等[47]對UC大鼠雙側(cè)“天樞”“足三里”“膈俞”“脾俞”“腎俞”“大腸俞”埋線治療,治療后結(jié)腸病變明顯減輕,黏膜損傷指數(shù)評分顯著降低,改變了結(jié)腸組織內(nèi)相關(guān)蛋白的表達。李林等[48]對UC大鼠進行穴位埋線聯(lián)合艾灸的治療,研究發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜組織Notch1、Hes1表達水平,上調(diào)Math1表達的水平,調(diào)節(jié)過度活化的Notch信號通路,有效調(diào)節(jié)上皮分泌細胞系和吸收細胞系間分化的平衡。楊瀟等[49]通過八髎穴導氣針法聯(lián)合溫針灸治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎,可以有效調(diào)節(jié)血清IL-6、IL-8、TNF-α水平,改善疾病活躍指數(shù)(Disease Activity Index,DAI)評分。

4 針灸防治IBD的機制研究

4.1 調(diào)節(jié)基因表達及表觀遺傳 表觀遺傳修飾調(diào)控相關(guān)基因表達在免疫反應過程中扮演著重要的角色,與IBD的結(jié)腸黏膜免疫和防御反應有著密切的關(guān)系,并影響了易感基因、機體內(nèi)環(huán)境及其他環(huán)境因素之間的相互作用[50]。目前,研究揭示了表觀遺傳學參與了IBD的發(fā)生發(fā)展過程,為從表觀遺傳學探究針灸對IBD防治機制提供了新的思路和方向。有研究發(fā)現(xiàn)針灸治療CD后結(jié)腸黏膜組織炎癥反應減輕,與健康者比較,CD結(jié)腸黏膜基因出現(xiàn)差異表達,上調(diào)2 250個,下調(diào)1 199個;針灸治療后,CD結(jié)腸黏膜也出現(xiàn)差異表達,上調(diào)536個,下調(diào)1 390個。轉(zhuǎn)錄因子STAT磷酸化、ATP酶活性、B細胞介導的免疫、自然殺傷細胞相關(guān)免疫等,是針灸可調(diào)控的CD中差異表達基因與疾病密切相關(guān)的生物功能,而Toll-like受體信號通路、自噬調(diào)節(jié)系統(tǒng)、自然殺傷細胞介導的細胞毒作用為相關(guān)的幾個主要通路[51]。

4.2 調(diào)節(jié)免疫及相關(guān)炎癥介質(zhì) 目前,普遍認為腸黏膜異常的免疫反應與IBD的發(fā)生有著密切的關(guān)系。IBD患者自身的腸上皮屏障薄弱,由于自身及外在原因,其自身腸上皮的先天免疫機制被打亂,對抗原的識別和處理受到干擾,非典型抗原呈遞細胞成為有效的T細胞激活劑,會清除過度反應或自身反應性T細胞群,導致調(diào)節(jié)性和效應性T細胞的平衡被擾亂[52]。IL-1β促進中性粒細胞浸潤,是一種炎癥介質(zhì);IL-17可促進T細胞的激活,釋放炎癥介質(zhì)而放大炎癥反應,在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用[53]。研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較,UC大鼠模型組的IL-10水平低,IL-17水平高,與模型組比較,針藥結(jié)合組、美沙拉嗪組的IL-10水平高,IL-17水平低,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01);針藥結(jié)合組和美沙拉嗪組的IL-10、IL-17水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)[54]。艾灸與針刺可能通過抑制干擾素-γ、IL-17A表達,改善結(jié)腸黏膜免疫狀態(tài),進而發(fā)揮治療CD的作用[55]。有研究通過艾灸神闕穴治療UC小鼠,發(fā)現(xiàn)艾灸神闕穴能夠顯著改善UC癥狀,并調(diào)節(jié)UC小鼠血清炎癥介質(zhì)IL-6和TNF-的水平[56]。CD會使腸黏膜的TNF-α、TNFR1、TNFR2異常增高,導致腸上皮細胞出現(xiàn)異常凋亡,而隔藥灸結(jié)合針刺能夠?qū)Υ似鸬揭种谱饔脧亩鴾p輕上皮屏障損傷和降低腸道炎癥反應[46]。

4.3 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是由相當于人體細胞數(shù)量10倍的微生物構(gòu)成的微生態(tài)系統(tǒng),在人體腸道內(nèi)占據(jù)極為重要的地位。腸道菌群在參與營養(yǎng)物質(zhì)與維生素代謝的同時,還分泌著多種酶類[57]。在生理狀態(tài)下,組成腸道微生態(tài)系統(tǒng)的菌群數(shù)量和比例是相對恒定的,處于一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)。而針灸就是通過對腸道菌群中有益菌含量以及菌群多樣性的調(diào)節(jié)使在IBD發(fā)生發(fā)展中被打破的腸道微生態(tài)恢復平衡和穩(wěn)定。魏大能[58]電針和艾灸UC模型小鼠的關(guān)元、足三里,發(fā)現(xiàn)電針和艾灸干預UC模型小鼠后,其腸道菌群中群落組成和群落豐富度有所改變,增加了有益菌乳桿菌等的數(shù)量,降低了有害菌鏈球菌等的數(shù)量。何其達[59]在艾灸調(diào)節(jié)消化性潰瘍大鼠腸道菌群失衡的作用機制研究中,發(fā)現(xiàn)艾灸足三里和梁門能夠提高腸道中的有益菌數(shù)量,艾灸可以通過影響菌群的種類和數(shù)量以達到修復腸黏膜、治療消化性潰瘍的作用。艾灸UC大鼠雙側(cè)天樞改善了病變結(jié)腸黏膜而使腸道內(nèi)菌群水平恢復趨近正常[60]。艾灸能夠較好地調(diào)節(jié)梭菌、帕拉普氏菌屬、毛螺旋菌科等菌群,以調(diào)節(jié)CD模型大鼠腸道菌群豐富度與多樣性[61]。同時,針灸對可能是CD治療關(guān)鍵菌的擬桿菌、腸桿菌以及乳酸桿菌等起作用,從而實現(xiàn)對失調(diào)腸道菌群的良好調(diào)節(jié)作用[62]。

4.4 調(diào)節(jié)機體代謝物水平 IBD由于機體異常的免疫反應及腸道炎癥變化,其機體的自身代謝和代謝物會發(fā)生變化。針灸作為一種中醫(yī)治療方法,在中醫(yī)理論的指導下,可以起到調(diào)節(jié)氣血,協(xié)調(diào)陰陽的作用,進而調(diào)節(jié)機體異常的代謝變化。肖山峰[63]對CD大鼠結(jié)腸組織代謝物運用代謝組學技術(shù)進行分析,發(fā)現(xiàn)針刺和艾灸對氨基酸代謝、能量代謝、糖代謝和膽汁酸代謝發(fā)生紊亂的CD大鼠能起到調(diào)節(jié)作用,艾灸對氨基酸的調(diào)控更加明顯,針刺對能量代謝的調(diào)控更加明顯。耿煜[64]篩選出甘油二酯、肉堿、氟尿嘧啶、丁酰膽堿酯酶等7個分子標記物,發(fā)現(xiàn)艾灸可以通過影響UC小鼠的脂肪酸、氨基酸代謝等能量代謝通路改善其血液代謝物紊亂。楊陽等[65]研究發(fā)現(xiàn)UC大鼠電針治療后,顯著降低的大腦皮層谷氨酸、總膽固醇和極低密度脂蛋白水平和顯著增加的丙氨酸、低密度脂蛋白均有回歸正常的趨勢。劉紅華[61]對CD大鼠結(jié)腸代謝物進行篩選,主要代謝物通路為牛磺酸、次牛磺酸代謝、丙氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸代謝,精氨酸、脯氨酸代謝,甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝,初級膽汁酸合成,纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸合成等。艾灸干預使代謝紊亂狀態(tài)的CD模型大鼠在一定程度恢復正常,甜菜堿、膽堿、肌酸、肌醇、?；撬帷⒘涟彼?、異亮氨酸、賴氨酸等代謝物顯著回調(diào)[62]。

5 小結(jié)

隨著人們對IBD的關(guān)注度逐漸增高,作為一種安全、有效、無不良反應的治療方法,針灸也越來越多被運用于臨床IBD的防治中,并且其改善IBD患者癥狀的作用是得到證實的。中醫(yī)學將IBD歸屬“休息痢”“久痢”“泄瀉”“痢疾”“腸澼”等范疇。針灸通過調(diào)節(jié)氣血,平衡陰陽而起到防病治病的作用。目前的化學藥物治療存在一定的不良反應,患者長期用藥難以耐受,不得已停藥又容易導致病情反復,而針灸作為一種有效的治療方式,可以在IBD的各個時期發(fā)揮作用。但目前臨床的研究樣本數(shù)量少,以個案報道為主,研究多以療效為主要關(guān)注點,較少涉及其作用機制的深入研究。目前,針灸防治IBD的作用機制主要以調(diào)節(jié)基因表達及表觀遺傳、調(diào)節(jié)機體免疫及相關(guān)炎癥介質(zhì)、調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量和比例的相對穩(wěn)定、調(diào)節(jié)機體代謝物水平等幾個方面。隨著基因組學、蛋白組學等技術(shù)的不斷發(fā)展,針灸防治IBD的機制也將得到不斷的深入研究,這也將為IBD的臨床多元化全方位的治療方案提供更多的參考和依據(jù)。

利益沖突聲明:無。