李 燕 胡佩玲 鄭樹(shù)霞

(1 山西省中醫(yī)院,太原,030012; 2 山西中醫(yī)藥大學(xué),太原,030000)

絕經(jīng)綜合征(Menopause Syndrome,MS)指婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動(dòng)或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀,最明顯變化是卵巢功能衰退,隨后出現(xiàn)下丘腦-垂體功能退化,臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂并伴有潮熱、心悸、失眠、頭痛、焦慮抑郁等神經(jīng)或精神癥狀,潮熱癥狀每日可發(fā)作數(shù)次至十余次,嚴(yán)重影響日常生活及睡眠,高發(fā)階段在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后5年左右[1]。中醫(yī)學(xué)中無(wú)此病名,但古代書(shū)籍“百合病”“臟燥”“年老血崩”等章節(jié)中有該病相關(guān)論述,根據(jù)臨床癥候群稱之為“絕經(jīng)前后諸證”。在古人認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者進(jìn)行總結(jié)歸納,認(rèn)為本病發(fā)生之本是腎虛,《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)及《中醫(yī)婦科學(xué)》相關(guān)內(nèi)容中描述陰虛肝旺證、腎陰虛證、心腎不交證、腎陽(yáng)虛證及腎陰陽(yáng)俱虛證為主要證型[2-3],其中陰虛肝旺證最為常見(jiàn)。莉芙敏是從北美黑升麻根莖中提取的一種植物藥,不含雌激素,是美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)會(huì)推薦用藥[4-5]。本研究擬定了滋水清肝飲配合莉芙敏與單獨(dú)服用莉芙敏治療陰虛肝旺型MS,對(duì)比2組治療效果,為陰虛肝旺型MS患者臨床治療提供更有效、更安全的方法,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年1月在山西省中醫(yī)院就診的陰虛肝旺型絕經(jīng)綜合征患者90例作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組45例。對(duì)照組年齡45～54歲之間,平均年齡(50.21±2.38)歲;病程1個(gè)月至3年,平均病程(16.52±5.30)個(gè)月。觀察組年齡46～55歲之間,平均年齡(50.86±2.06)歲;病程半個(gè)月至3年多不等,平均病程(17.14±5.12)個(gè)月。一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理審批號(hào):SZYLY2019KY-0705)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合MS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[1];主癥、次癥及舌脈符合中醫(yī)陰虛肝旺型MS診斷標(biāo)準(zhǔn)者[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2)年齡在45～55歲之間,處于圍絕經(jīng)期者;3)Kupperman絕經(jīng)指數(shù)(Kupperman Menopausal Index,KMI)總積分≥15分者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)近3個(gè)月內(nèi)因本病或其他疾病有藥物服用史者;2)已納入其他臨床研究受試者;3)對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物成分過(guò)敏者;4)雙側(cè)卵巢囊腫、卵巢早衰、卵巢已切除者;5)肝腎功能異常者及合并有心血管、血液系統(tǒng)疾病、其他婦科疾病或精神病者;6)有明顯的兼雜癥或并發(fā)癥者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)依從性差者;2)研究期間出現(xiàn)其他疾病者;3)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不宜繼續(xù)受試者;4)因自身原因退出試驗(yàn)者。治療中對(duì)照組有3例因依從性差脫落,觀察組中有1例因自身原因退出試驗(yàn),1例因依從性差脫落,其余患者均順利完成研究。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 對(duì)照組給予莉芙敏片(夏菩天然藥物制藥公司,德國(guó),注冊(cè)證號(hào)Z20130001)0.28 g/次,早晚各1次用水吞服,連續(xù)服用12周。

1.6.2 觀察組 觀察組給予滋水清肝飲聯(lián)合莉芙敏治療,莉芙敏服用方法與對(duì)照組相同。滋水清肝飲方藥組成:熟地黃10 g、山梔子10 g、山藥10 g、山茱萸10 g、當(dāng)歸10 g、白芍12 g、牡丹皮10 g、茯苓10 g、澤瀉10 g、柴胡6 g、酸棗仁10 g。所有中藥顆粒劑由我院中藥免煎顆粒藥房提供,每日1劑,300 mL開(kāi)水沖化后攪拌均勻,密封3 min后平均分為2份,早晚飯后半小時(shí)溫?zé)岱?次。4周為1個(gè)療程,連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo) 1)KMI指數(shù)總分:在入組時(shí)、治療4周、8周、12周時(shí)根據(jù)癥狀填寫改良版KMI量表,該量表中包含11項(xiàng)癥狀,單項(xiàng)癥狀評(píng)分=指數(shù)×癥狀程度。潮熱汗出指數(shù)為4,感覺(jué)異常、失眠及焦慮指數(shù)均為2,憂郁、頭暈、疲乏無(wú)力、肌肉關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸及皮膚蟻?zhàn)吒兄笖?shù)均為1。單項(xiàng)癥狀發(fā)病從無(wú)、偶發(fā)、持續(xù)到影響生活分別為0、1、2、3分。將所有單項(xiàng)癥狀評(píng)分相加為KMI總分,總分在0～51分,分值越高,病情越嚴(yán)重。2)絕經(jīng)期生命質(zhì)量:在入組時(shí)、治療4周、8周、12周時(shí)使用MENQOL中文版評(píng)價(jià)絕經(jīng)期婦女生命質(zhì)量[6-7],該量表由楊洪艷翻譯,測(cè)試后具有較好的信效度,能有效評(píng)價(jià)我國(guó)絕經(jīng)期婦女生命質(zhì)量,包含血管舒縮(3個(gè)癥狀)、心理(7個(gè)癥狀)、生理(16個(gè)癥狀)及性生活(3個(gè)癥狀)4個(gè)維度29個(gè)癥狀,每個(gè)癥狀嚴(yán)重程度分為0～6共7個(gè)等級(jí),分別為0～6分,每個(gè)維度獨(dú)立計(jì)分。3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):所有患者分別在入組時(shí)、治療4周、8周、12周時(shí)晨起8～10時(shí)空腹抽取肘靜脈血送檢,使用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè),項(xiàng)目包括血清促卵泡素(Follicle Stimulating Hormone,FSH)及雌二醇(Estrogen,E2),5-羥色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定。4)安全性指標(biāo):所有患者定期行血尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查,并評(píng)估不良反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、肝區(qū)疼痛、乳房脹痛、腹痛、陰道出血、頭痛、體質(zhì)量增加等。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中治療月經(jīng)失調(diào)療效擬定療效標(biāo)準(zhǔn),療效指數(shù)計(jì)算公式采用尼莫地平法,療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候總積分-治療后中醫(yī)證候總積分)/治療前中醫(yī)證候總積分×100%。各主癥與次癥積分相加的總分為中醫(yī)證候積分,舌苔、脈象不計(jì)入評(píng)分。主癥:月經(jīng)紊亂從無(wú)、偶爾、經(jīng)常到持續(xù)發(fā)生,烘熱汗出從無(wú)、<3次/d、3～9次/d到>10次/d,積分分別為0分、2分、4分、6分。次癥:失眠、心煩易怒、情志異常、頭痛頭暈、兩目干澀、胸悶脅痛發(fā)生頻率從無(wú)、偶爾、經(jīng)常到持續(xù)發(fā)生積分分別為0分、1分、2分、3分。中醫(yī)證候療效判定:痊愈為癥狀消失,療效指數(shù)≥90%;顯效為癥狀明顯好轉(zhuǎn),療效指數(shù)在75%～90%之間;有效為癥狀有所好轉(zhuǎn),療效指數(shù)在30%～75%之間;無(wú)效為癥狀無(wú)改善或加重,療效指數(shù)<30%。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。治療12周后判定療效。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療12周后中醫(yī)證候療效比較 治療12周后,對(duì)照組總有效率為78.57%,觀察組為95.35%,2組總有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療12周后中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.2 2組患者治療前后KMI積分比較 治療前,2組患者KMI積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療第4周、8周及12周時(shí),觀察組KMI積分低于對(duì)照組,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析組別×?xí)r點(diǎn)交互效應(yīng)顯著(P<0.05),表明2組患者KMI積分隨著時(shí)點(diǎn)變化趨勢(shì)不一致。見(jiàn)表2,圖1。

表2 治療前后KMI積分比較分)

圖1 2組患者治療前后KMI積分變化趨勢(shì)

2.3 2組患者治療前后MENQOL評(píng)分比較 治療前,2組患者M(jìn)ENQOL量表各維度積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在治療第4周、8周及12周時(shí),觀察組血管舒縮維度積分低于對(duì)照組(P<0.05);治療12周時(shí),觀察組心理維度積分低于對(duì)照組(P<0.05);治療8周及12周時(shí),觀察組生理及性生活維度積分低于對(duì)照組(均P<0.05)。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析4個(gè)維度組別×?xí)r點(diǎn)交互效應(yīng)顯著(P<0.05),表明2組患者M(jìn)ENQOL量表各維度積分隨著時(shí)點(diǎn)變化趨勢(shì)不一致。見(jiàn)表2,圖2。

表2 2組患者治療前后MENQOL評(píng)分比較分)

圖2 2組患者治療前后MENQOL量表各維度積分變化趨勢(shì)

2.4 2組患者治療前后血清FSH及E2比較 2組患者在入組時(shí)、治療4周、8周及12周時(shí)血清FSH及E2間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析時(shí)點(diǎn)效應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明當(dāng)不考慮組別時(shí),所有患者血清FSH及E2不會(huì)隨著時(shí)點(diǎn)變化而變化;組別×?xí)r點(diǎn)交互效應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明2組患者血清FSH及E2隨著時(shí)點(diǎn)變化趨勢(shì)一致。見(jiàn)表3,圖3。

表3 2組患者治療前后血清FSH及E2比較

圖3 2組患者治療前后血清FSH及E2變化趨勢(shì)

2.5 2組患者治療前后血清5-HT比較 治療前2組患者血清5-HT間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),在治療4周、8周及12周時(shí)觀察組血清5-HT均高于對(duì)照組(均P<0.05)。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析血清5-HT組別×?xí)r點(diǎn)交互效應(yīng)顯著(P<0.05),表明2組患者血清5-HT水平隨著時(shí)點(diǎn)變化趨勢(shì)不一致。見(jiàn)表4,圖4。

表4 2組患者治療前后血清5-HT比較

圖4 2組患者治療前后血清5-HT變化趨勢(shì)

2.6 2組患者不良反應(yīng)和安全性指標(biāo)比較 治療過(guò)程中所有患者血尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。對(duì)照組有2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),1例出現(xiàn)乳房脹痛;觀察組1例出現(xiàn)腹痛,未做特殊處理均好轉(zhuǎn),2組不良反應(yīng)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.288,P=0.592)。

3 討論

MS好發(fā)年齡為45～55歲女性,隨著生活節(jié)奏和壓力的改變,MS發(fā)病率有上升趨勢(shì),且呈現(xiàn)年輕化[8]。圍絕經(jīng)期卵巢功能衰退,性激素水平下降造成自主神經(jīng)功能紊亂,引起一系列軀體及精神心理癥狀。我國(guó)約三分之一圍絕經(jīng)期女性因?yàn)镸S嚴(yán)重影響正常生活、工作及家庭關(guān)系,因此需高度重視MS的防治工作。目前,西醫(yī)治療目標(biāo)為緩解近期癥狀,主要治療方法為激素補(bǔ)充治療,臨床研究證實(shí)激素補(bǔ)充療法對(duì)于MS患者具有較好療效,但對(duì)肝臟有一定損害,長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)突破性出血、心血管疾病、血栓性疾病及潛在腫瘤風(fēng)險(xiǎn),治療中需反復(fù)評(píng)估獲益和風(fēng)險(xiǎn),由于潛在風(fēng)險(xiǎn)及停藥反應(yīng)人們感到畏懼,在我國(guó)尚未被廣泛接受。

本項(xiàng)目針對(duì)MS主要證型及病因病機(jī),采用立法組方滋水清肝飲配合莉芙敏治療陰虛肝旺型MS,與單獨(dú)服用莉芙敏進(jìn)行比較,為尋找治療此證型最佳方案提供參考依據(jù)。夏桂成教授認(rèn)為該病本質(zhì)為腎陰虧虛,癸水不足,病發(fā)在心肝火旺、心神不寧,治在滋腎清心,疏導(dǎo)安神。我院學(xué)者在夏教授經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上,根據(jù)常年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出治療陰虛肝旺型MS的經(jīng)驗(yàn)方滋水清肝飲,該方出自《醫(yī)宗己任編》,由六味地黃丸合丹梔逍遙散加減而成,方中熟地黃滋水養(yǎng)陰,山梔子清肝解郁,二藥配合,共奏滋水清肝之功,為君;山茱萸、山藥養(yǎng)肝益脾;當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝,四藥助熟地黃增強(qiáng)滋陰補(bǔ)腎之功,為臣;牡丹皮、澤瀉清泄肝腎之火,輔山梔子清肝泄熱。其中,澤瀉泄腎濁為熟地黃補(bǔ)腎之助,并可使熟地黃補(bǔ)而不滯,牡丹皮尚可制山茱萸之溫澀;酸棗仁甘酸性平,入心肝二經(jīng),既能養(yǎng)肝血,又可安心神;茯苓淡滲,既助山藥補(bǔ)脾滋腎,又協(xié)助酸棗仁寧心安神;柴胡疏肝以條達(dá)肝氣,通暢經(jīng)絡(luò),以上為佐使。全方滋水清肝,使腎水得滋,肝熱得清,經(jīng)絡(luò)得以通暢,諸癥得除。莉芙敏通過(guò)發(fā)揮雌激素樣作用緩解患者癥狀,二者合用后總有效率提高,治療12周后觀察組中醫(yī)證候療效總有效率為95.35%,明顯高于對(duì)照組的78.57%,組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明在治療陰虛肝旺型MS時(shí)聯(lián)合用藥治療效果優(yōu)于單獨(dú)服用莉芙敏,能明顯減輕陰虛肝旺型MS患者癥狀。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,地黃的有效成分為地黃多糖,付昊等[9]通過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)熟地黃多糖具有抑制自由基產(chǎn)生起到抗氧化、抗衰老作用。山梔子有效成分為環(huán)烯醚萜類和西紅花苷類,梔子苷為主要活性成分,具有抗炎鎮(zhèn)痛、保肝、抗氧化功效[10-11]。山藥主要化學(xué)成分為山藥多糖、氨基酸、微量元素及尿囊素等,山藥多糖具有清除自由基、抗氧化,促進(jìn)胃排空,增強(qiáng)小腸吸收,保護(hù)免疫器官,延緩衰老等作用[12]。尿囊素具有滋潤(rùn)皮膚,增加皮膚彈性,緩解皮膚干燥功效。山茱萸含有多種有效成分,對(duì)機(jī)體免疫、循環(huán)、神經(jīng)及泌尿系統(tǒng)均有作用,其中,主要藥效成分為環(huán)烯醚萜及其苷、三萜及多糖類,主要藥理作用為抗腫瘤、抗氧化、保護(hù)心肌、保護(hù)肝臟、調(diào)節(jié)骨代謝、抗衰老等[13]。山茱萸環(huán)烯醚萜苷能改善血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[14]。熊果酸屬于三萜類化合物,具有清除自由基,抗皮膚衰老和減少肝細(xì)胞損傷的作用[15]。當(dāng)歸主要成分為揮發(fā)油、有機(jī)酸類、香豆素類等,具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、抗抑郁等功效[16]。白芍的主要化學(xué)成分有單萜及其糖苷類、三萜類、黃酮類等,研究表明,白芍具有抗炎、保肝、鎮(zhèn)痛等藥理作用[17]。牡丹皮中具有生物活性的主要成分為酚及酚苷類、單萜苷類、黃酮類等,具有抗心律失常、抗炎鎮(zhèn)痛、抗血栓、免疫調(diào)節(jié)等作用[18]。芍藥苷屬于單萜類糖苷化合物,是芍藥和牡丹的主要有效成分,具有抗抑郁作用[19]。茯苓主要成分為三萜類、多糖類,具有抗炎、保肝、增強(qiáng)免疫功能、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐作用[20]。澤瀉主要化學(xué)成分為三萜及倍半萜,主要藥理活性為保肝、抗炎、抗氧化損傷等[21]。柴胡主要化學(xué)成分為柴胡皂苷、揮發(fā)油、多糖等,主要藥理作用為免疫調(diào)節(jié)、抗抑郁、保肝、抗炎等[22]。酸棗仁主要化學(xué)成分為酸棗仁油、總黃酮類、多酮類、三萜類及皂苷類,具有鎮(zhèn)靜催眠作用[23-24]。所有方藥合用具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化、抗衰老、鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁、抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)胃腸功能等作用,從而改善陰虛肝旺型MS臨床癥狀。

從KMI積分上來(lái)看,在治療4周、8周及12周時(shí),觀察組患者積分均低于對(duì)照組(均P<0.05),重復(fù)測(cè)量分析交互反應(yīng)顯著,表明聯(lián)合用藥時(shí),患者KMI積分下降趨勢(shì)更為明顯,更有利于其病情改善。從治療前后絕經(jīng)期生命質(zhì)量量表來(lái)看,在治療4周時(shí),觀察組血管舒縮維度積分低于對(duì)照組,治療8周時(shí),血管舒縮、生理及性生活維度積分低于對(duì)照組,治療12周時(shí),4個(gè)維度積分均低于對(duì)照組,經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析4個(gè)維度交互效應(yīng)顯著(P<0.05),結(jié)果表明,聯(lián)合用藥對(duì)于改善MS患者生命質(zhì)量更有優(yōu)勢(shì)。治療過(guò)程中2組患者血清FSH及E2水平相當(dāng)(均P>0.05),經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析時(shí)點(diǎn)效應(yīng)、交互效應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),表明無(wú)論單獨(dú)服用莉芙敏還是聯(lián)合滋水清肝飲均不足以影響血清FSH及E2的表達(dá)水平,因此適用于有激素補(bǔ)充治療禁忌證的患者,如乳腺癌、性激素依賴性惡性腫瘤、動(dòng)脈血栓栓塞性疾病等。在治療4周、8周及12周時(shí)觀察組血清5-HT均高于對(duì)照組(均P<0.05)。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析血清5-HT組別×?xí)r點(diǎn)交互效應(yīng)顯著(P<0.05),表明聯(lián)合用藥更有利于提高血清5-HT表達(dá)水平,從而有效緩解抑郁癥狀。在治療期間2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)(P>0.05),未做特殊處理均好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng),不良反應(yīng)少,安全性值得信任。本研究不足之處為對(duì)比指標(biāo)多為癥狀分析,避免不了主觀因素的影響,在今后立項(xiàng)中尋求更多的客觀治療進(jìn)一步分析滋水清肝飲的臨床價(jià)值。

綜上所述,滋水清肝飲聯(lián)合莉芙敏能更好地改善陰虛肝旺型MS患者臨床癥狀,提高該類患者絕經(jīng)期生命質(zhì)量,不影響患者激素水平,且不良反應(yīng)輕微,優(yōu)于單獨(dú)服用莉芙敏。

利益沖突聲明:無(wú)。