徐文拓,秦海,曹艷麗,宋春瑩,那開憲（.北京市朝陽(yáng)區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 0005;.北京市朝陽(yáng)區(qū)小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 0003;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院,北京 0000）

心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病的終末階段，具有患病率高、病死率高、再住院率高等特點(diǎn)。大多數(shù)心衰患者預(yù)后不良，我國(guó)心衰患者的5年生存率僅為34%。近年來，隨著心衰研究的蓬勃發(fā)展，新的治療藥物不斷涌現(xiàn)，心衰管理指南也隨循證依據(jù)的增加而更新。心衰治療已由過去“新三聯(lián)”治療時(shí)代跨入 “新四聯(lián)”[血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）]治療時(shí)代[1-6]。國(guó)內(nèi)外研究均表明應(yīng)用新四聯(lián)取代新三聯(lián)治療射血分?jǐn)?shù)低下心力衰竭能夠顯著改善心衰患者預(yù)后。眾所周知，區(qū)別于新三聯(lián)的新四聯(lián)藥物主要是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物，且大量臨床研究表明這兩種藥物在治療射血分?jǐn)?shù)低下心力衰竭中起到十分關(guān)鍵的作用。近年來，筆者在朝陽(yáng)區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心及小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心病房及門診應(yīng)用新四聯(lián)治療射血分?jǐn)?shù)低下心力衰竭（HFrEF）患者16例，取得了較好的療效，為此，本研究結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，旨在與同道分享血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物在治療HFrEF中所起的作用。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性選取1999年3月-2022年4月期間在八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心及小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心住院或門診接受治療的臨床資料完整的16例HFrEF患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中關(guān)于HFrEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；心功能NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)；心力衰竭病史超過1年；所有心衰患者均伴糖尿病；所有心衰患者在應(yīng)用新四聯(lián)治療前均服用新三聯(lián)藥物，并自愿參與新四聯(lián)治療研究，能夠按時(shí)復(fù)查，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：有急性失代償性心力衰竭；合并癥狀性低血壓，收縮壓＜100mmHg（1mmHg=0.133kPa）；既往出現(xiàn)血管性水腫；估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≤30mL/（min·1.73m2）；血清鉀≥5.2mmol/L；重度肝功能損害；有精神疾病；伴急性冠脈綜合征；患惡性腫瘤者；惡性心律失常及對(duì)新四聯(lián)藥物過敏者?；颊咧心?0例，女6例；年齡為46-77歲，平均年齡為（62.48±5.29）歲；其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?例、高血壓性心臟病6例、擴(kuò)張型心肌病2例；按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者分別有4例、10例、2例。

1.2治療方法 所有患者依據(jù)其具體病情服用洋地黃、β受體阻滯劑、安體舒通、呋塞米、降糖藥物等，β受體阻滯劑選用富馬酸比索洛爾（規(guī)格為：5mg×10片），富馬酸比索洛爾起始劑量為2.5mg，每天1次，后續(xù)根據(jù)血壓、心率調(diào)整劑量，每1-2周增加劑量，最大劑量為每次10mg，每天1次。安體舒通20mg/d。在這些藥物治療的基礎(chǔ)上同時(shí)口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（規(guī)格50mg，100mg），沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始劑量為每次50mg（個(gè)別25mg），每天2次，根據(jù)患者的病情及血壓情況，將劑量逐漸增加到200mg，每天2次。根據(jù)患者血糖情況，調(diào)整降糖藥物并給予達(dá)格列凈10mg/d，密切監(jiān)測(cè)患者血糖水平。

1.3觀察指標(biāo) 共觀察3個(gè)月。治療前后主要觀察以下內(nèi)容：①心功能分級(jí)：依據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為I級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)；觀察治療前后心功能變化；②心功能：采用心臟超聲測(cè)量治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）；③治療前、后取血檢查N末端B型利鈉肽原（NTproBNP）；④治療前后進(jìn)行6分鐘步行試驗(yàn)；⑤治療過程中認(rèn)真觀察記錄患者用藥前后的血壓、心率、體質(zhì)量（kg）、24h尿量（ml）、血清尿素氮（BUN）、Scr水平、服用利尿劑劑量（mg/d），并密切觀察患者藥物不良反應(yīng)。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者心力衰竭的臨床癥狀消失，心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）改善大于或等于2級(jí)，雙肺濕啰音、雙下肢水腫消失；有效：臨床癥狀明顯得到改善，心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）改善大于或等于1級(jí)，雙肺濕啰音、雙下肢水腫較治療前減輕；無(wú)效：患者的臨床癥狀及心功能分級(jí)、雙肺濕啰音、雙下肢水腫與治療前相比未得到改善。總有效率為顯效率與有效率之和。6分鐘步行試驗(yàn)依據(jù)步行距離分為4個(gè)等級(jí)，I級(jí)：距離短于300m；Ⅱ級(jí)：距離300-374m；Ⅲ級(jí)：距離375-450m；Ⅳ級(jí)：距離遠(yuǎn)于450m；如果步行距離＜300m則提示預(yù)后不良。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后臨床療效比較 治療3個(gè)月后心率、體質(zhì)量（kg）、24h尿量（ml）、服用利尿劑劑量（mg/d）均比治療前改善。其中24h尿量及心率較治療前改善明顯（P＜0.01），體質(zhì)量（kg）及服用利尿劑劑量（mg/d）治療后較治療前有所下降（P＜0.05）。見表1。

表1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療前后相關(guān)臨床參數(shù)比較

2.2血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療前后心功能比較 治療前按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者分別有4例、10例、2例。治療后I級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者分別是3例、8例、5例及0例。顯效4例，有效12例，無(wú)效0例，總有效率100%。治療后LVEF、LVEDd、NT-proBNP及6分鐘步行試驗(yàn)較治療前改善，其中LVEF及NT-proBNP較治療前顯著改善（P＜0.01），LVEDd及6分鐘步行試驗(yàn)較治療前有改善（P＜0.05），見表2。

表2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療前后心功能參數(shù)比較

2.3新四聯(lián)治療前后患者的血清BUN及Scr變化情況 治療后患者的血清BUN、Scr水平均優(yōu)于治療前（P＜0.01），見表3。

表3 新四聯(lián)治療前后患者的血清BUN及Scr變化情況比較

2.4不良反應(yīng)情況 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療期間不良反應(yīng)包括：皮疹1例，皮疹呈丘疹樣，主要分布在四肢，未停服新四聯(lián)藥物，給予開瑞坦及鈣劑后好轉(zhuǎn)；低血壓4例，在減少諾心妥劑量后血壓恢復(fù)正常，且在適當(dāng)延長(zhǎng)諾心妥遞增劑量時(shí)間，再未發(fā)生低血壓。

3 討論

近三十年來，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）一直是治療心力衰竭的基石[1]，在ACEI/ARB中加入β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（MRA）（心力衰竭治療金三角）可使死亡風(fēng)險(xiǎn)減少30%[2-3]。2016ESC指南推薦ACEI、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）的“金三角”療法作為HFrEF的基礎(chǔ)治療[3]。根據(jù)DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、Paradigm-HF等研究的結(jié)果，2021ESC指南推薦ACEI/ARNI、β受體阻滯劑、MRA、SGLT2i的“新四聯(lián)”療法作為HFrEF的基礎(chǔ)治療。心衰的藥物治療經(jīng)歷了多個(gè)階段，從“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”改善短期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)發(fā)展到強(qiáng)調(diào)使用神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，直至現(xiàn)在心衰治療進(jìn)入“新四聯(lián)”時(shí)代[1-4]。最新的研究表明[3-7]，與傳統(tǒng)的“金三角”治療相比，盡早聯(lián)合使用“新四聯(lián)”藥物治療，能夠進(jìn)一步降低HFrEF患者全因死亡、心血管死亡和因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)無(wú)事件生存期。盡管我們應(yīng)用新四聯(lián)治療HFrEF的例數(shù)較少，但也明顯看到新四聯(lián)的療效優(yōu)于新三聯(lián)。β受體阻滯劑及MRA在新四聯(lián)及新三聯(lián)中均已存在，區(qū)別于新三聯(lián)的新四聯(lián)藥物主要是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物，因此，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物在射血分?jǐn)?shù)低下心力衰竭治療中起著十分關(guān)鍵的作用。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是首個(gè)ARNI類藥物，也是其代表藥物，它是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑（NEPI）沙庫(kù)巴曲兩種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物，同時(shí)具有ARB和NEPI的作用，可以同時(shí)拮抗血管緊張素受體和腦啡肽酶，其作用優(yōu)于單用ARB或腦啡肽酶抑制劑。這種新型神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑具有雙重阻斷作用，可以通過同時(shí)抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶起到利鈉利尿、舒張血管以及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用，減輕心臟負(fù)荷，明顯改善患者癥狀與預(yù)后。ARNI在治療收縮功能低下的心力衰竭方面具有肯定的療效。2017年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南中推薦，ACEI/ARB/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）聯(lián)合β受體阻滯劑（部分患者使用MRA），可降低慢性HFrEF患者發(fā)病率與死亡率，對(duì)于慢性有癥狀的HFrEF（NYHAⅡ或Ⅲ級(jí)）且對(duì)ACEI/ARB耐受的患者，使用ARNI代替ACEI/ARB，可進(jìn)一步降低其發(fā)病率與死亡率（I，B-R）。2018年，中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南中提出，對(duì)于HFrEF患者，推薦使用ACEI（I，A）或ARB（I，A）或ARNI（I，B），可聯(lián)合β受體阻滯劑（部分患者聯(lián)合MRA），以降低心力衰竭的發(fā)病率和死亡率。對(duì)于NYHAⅡ-Ⅲ級(jí)、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步降低心力衰竭的發(fā)病率及死亡率（I，B）[3-4,7]。一般來講，長(zhǎng)期HFrEF患者或多或少都會(huì)有腎臟功能損傷?；谛哪I綜合征病理生理機(jī)制，心腎綜合征患者心力衰竭得到控制后，腎功能亦會(huì)有不同程度的緩解，故從病理生理機(jī)制上預(yù)計(jì)該藥物可能會(huì)有腎臟保護(hù)作用，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[5-7]也支持沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅能夠改善心臟功能，而且對(duì)腎臟功能也具有保護(hù)作用。

糖尿病是心力衰竭的重要合并癥之一，可導(dǎo)致心力衰竭的病情進(jìn)展并影響其預(yù)后。大規(guī)模流行病學(xué)研究表明，有癥狀的心力衰竭患者中，2型糖尿病的患病率約為12%-49%。據(jù)報(bào)道，在所有因心力衰竭住院的患者中，高達(dá)40%的患者合并2型糖尿病。糖尿病一直被認(rèn)為是心力衰竭患者發(fā)病率和死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。傳統(tǒng)口服降糖藥在心力衰竭患者中應(yīng)用受限，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）的出現(xiàn)很好地解決了這個(gè)問題。近期研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i不僅可用于降低心力衰竭合并糖尿病患者的血糖水平，還可以延緩其心力衰竭的進(jìn)展[4,7-8]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）是一類新型口服降糖藥物，通過抑制近端腎小管的SGLT2，減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收、增加尿液中葡萄糖的排泄而發(fā)揮降糖作用。除降糖以外，SGLT2i還能減輕體重、降低血壓、降低血尿酸、減少尿蛋白排泄以及降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)并改善腎臟轉(zhuǎn)歸等[7-8]。SGLT2i的滲透性利尿和排鈉作用，可直接減少血容量、降低血壓，繼而減少心室前、后負(fù)荷，改善心衰癥狀、保護(hù)心功能，但SGLT2i所致的滲透性利尿與傳統(tǒng)利尿劑存在根本不同。充血性心力衰竭患者水腫明顯，SGLT2i可減少組織間液容量，不會(huì)引起代償性交感神經(jīng)激活，能夠限制血管收縮反應(yīng)，改善血容量。此外，SGLT2i不會(huì)引起電解質(zhì)紊亂、高尿酸血癥或腎血流動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng)。這些區(qū)別可能是SGLT2i和傳統(tǒng)利尿劑對(duì)心血管作用差異的原因。除了對(duì)血容量的影響外，SGLT2i還可以改善內(nèi)皮功能和主動(dòng)脈硬化指數(shù)，并通過激活電壓門控鉀離子通道和蛋白激酶G誘導(dǎo)血管舒張，減輕心臟負(fù)荷[4,7]。有研究顯示，SGLT2i可下調(diào)近端小管Na+/H+交換器（NHE3）活性，促進(jìn)Na+排出，恢復(fù)體內(nèi)Na+平衡，改善心衰[7-8]。糖尿病患者近端小管SGLT2表達(dá)上調(diào)，腎小管重吸收葡萄糖/Na+增加，使到達(dá)致密斑的Na+濃度下降，低Na+的進(jìn)入，可減少?gòu)?qiáng)效的血管收縮劑腺苷的釋放，從而使入球動(dòng)脈擴(kuò)張，引起腎小球囊內(nèi)壓升高和高濾過。SGLT2i阻斷葡萄糖/Na+在近端小管重吸收，提高到達(dá)致密斑的Na+濃度，恢復(fù)被抑制的管-球反饋，促進(jìn)入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球囊內(nèi)壓及減輕高濾過，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[4,8]。近些年來，在2型糖尿病、HFrEF以及慢性腎臟病患者（包括不伴2型糖尿病患者）中開展的相關(guān)研究提示，SGLT2i可帶來顯著的腎臟保護(hù)作用。基于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，SGLT2i通常安全性和耐受性良好，且具有腎臟保護(hù)、利尿和降低高鉀血癥的作用，有利于β受體阻滯劑和RAAS抑制劑的起始、耐受和持久使用。建議臨床盡早啟動(dòng)SGLT2i，以迅速改善心衰患者的臨床結(jié)局和生活質(zhì)量。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT2i）已經(jīng)被推薦為治療心力衰竭的新四聯(lián)藥物之一[4,8]。2021ESC指南推薦ACEI/ARNI、β受體阻滯劑、MRA、SGLT2i的“新四聯(lián)”療法作為HFrEF的基礎(chǔ)治療[4,8-9]。值得指出的是，從預(yù)防到治療，SGLT2i是唯一可覆蓋心衰全程管理的藥物，ACC新版指南將SGLT2i推向心衰治療新高度——SGLT2i成為首個(gè)跨全射血分?jǐn)?shù)的新指南推薦級(jí)別最高的藥物[4,7-9]。

由于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物都具有心臟及腎臟保護(hù)作用，因此有益于提高HFrEF患者生活質(zhì)量，改善HFrEF患者預(yù)后。本研究表明，自從應(yīng)用新四聯(lián)藥物治療射血分?jǐn)?shù)低下心力衰竭后，患者臨床相關(guān)指標(biāo)，如心率、體質(zhì)量（kg）、24h尿量（ml）、服用利尿劑劑量（mg/d）都有了明顯的改善，心功能參數(shù)如LVEF、LVEDd、NT-proBNP及6分鐘步行試驗(yàn)也得到了明顯改善，腎臟功能指標(biāo)如血清尿素氮及Scr同樣得到改善。應(yīng)用新四聯(lián)藥物治療射血分?jǐn)?shù)低下的心力衰竭，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，筆者有如下體會(huì)：所有無(wú)禁忌證的HFrEF患者（有或無(wú)糖尿病）應(yīng)盡快使用這四類藥物，并逐步滴定至目標(biāo)劑量。在逐步滴定過程中要注意，必須在患者耐受的范圍內(nèi)及時(shí)遞增藥物劑量[尤其是ARNI（或ACEI/ARB）和BB]，一般建議在4周內(nèi)遞增至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。此外，在治療過程中要重視血壓、腎功能、電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)藥物不耐受的情況時(shí)須及時(shí)調(diào)整方案。