田云

正常情況下，免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞為了自身生存會采用不同的方法，使人體的免疫系統(tǒng)受到異常抑制而不能識別和清除腫瘤細(xì)胞，如此腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)就可以不受控制地生長和轉(zhuǎn)移，進而對人體造成危害。腫瘤免疫治療就是通過重新啟動被腫瘤細(xì)胞抑制的人體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮其正常功能，從而清除腫瘤。

目前常見的免疫療法包括免疫檢查點抑制劑（ICI）、過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）、腫瘤特異性疫苗、小分子免疫藥物等。其中，免疫檢查點抑制劑在臨床應(yīng)用上更為成熟，對不同類型癌癥治療都產(chǎn)生了一定影響。下面我們一起通過5個問題，認(rèn)識免疫檢查點抑制劑。

1.什么是免疫檢查點抑制劑？

免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的正常組成部分，是免疫系統(tǒng)抑制或刺激系統(tǒng)功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。免疫檢查點抑制劑可以阻斷抑制性檢查點，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4/CD152）、程序性死亡受體1（PD-1），淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3），通過阻斷免疫檢查點蛋白與其伴侶蛋白結(jié)合，防止發(fā)送“關(guān)閉”信號，從而恢復(fù)有效的T細(xì)胞功能，殺滅腫瘤細(xì)胞。

如腫瘤細(xì)胞上的PD-L1和T細(xì)胞上的PD-1，它們的結(jié)合可防止T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。用免疫檢查點抑制劑（抗PD-L1或抗PD-1）阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，使T細(xì)胞恢復(fù)殺死腫瘤細(xì)胞的活力。

2.免疫檢查點抑制劑有哪些？

目前上市的惡性腫瘤免疫藥物主要是免疫檢查點抑制劑的單克隆抗體，即針對CTLA-4、PD-1/ PD-L1的單克隆抗體。截至2022年9月，全球范圍內(nèi)共有20余款獲批上市的單抗藥物，其中PD-1/ PD-L1約占90%。

PD-1抑制劑在臨床上應(yīng)用相對廣泛，包括進口藥物帕博利珠單抗、納武利尤單抗，以及國產(chǎn)藥物信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠、卡瑞利珠單抗，均屬于PD-1的單克隆抗體。還有針對性的PD-L1單克隆抗體，包括度伐利尤單抗、阿替利珠單抗等。目前涉及到免疫藥物種類眾多，且可能即將有新的藥物逐漸上市，臨床上應(yīng)用范圍也更加廣泛。

目前，PD-1/PD-L1主要用于治療黑色素瘤、肺癌（非小細(xì)胞、小細(xì)胞）、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、肝癌、食管癌等多種瘤種。不同PD-1/PD-L1藥物對不同腫瘤的療效是有差別的。是否需要使用這類藥物，醫(yī)生要根據(jù)患者的病理情況等進行綜合判斷。

3.免疫檢查點抑制劑與傳統(tǒng)化療及靶向藥物有哪些不同？

與傳統(tǒng)的治療手段相比，腫瘤免疫治療具有特異性強、副作用小等優(yōu)點。免疫治療主要是通過免疫治療藥物幫助自身免疫系統(tǒng)識別癌細(xì)胞，激活人體免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞進行戰(zhàn)斗，從而達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。這個過程往往較為漫長。免疫檢查點抑制劑也不同于傳統(tǒng)的靶向制劑，它是調(diào)節(jié)機體免疫功能的靶向制劑，具有免疫治療與靶向治療的雙重特點。

化學(xué)療法是目前治療腫瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一。但是，化療是無法識別正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的，所以會對身體的正常細(xì)胞有一定毒性，患者大多會有一些明顯的副作用。常用的化療藥物至少有幾十種，每種適應(yīng)癥和毒性都不一樣。一般來說，化療對正常細(xì)胞的傷害，主要是針對一些生長快速的細(xì)胞，例如頭發(fā)毛囊、腸道黏膜、皮膚表皮和骨髓細(xì)胞等。大部分毒性短暫，隨著化療停止便會慢慢恢復(fù)正常。另一方面，近年研究發(fā)現(xiàn)，某一些類別的化療藥物可刺激免疫系統(tǒng)，若結(jié)合免疫治療，有望提升治療功效。

腫瘤靶向藥物治療是指在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點的治療方式。靶向藥物進入人體后會特異性選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使特定的腫瘤細(xì)胞死亡，而不影響腫瘤周圍的正常細(xì)胞。靶向藥物用藥前要先做基因檢測，再根據(jù)檢測結(jié)果來決定是否用藥。由于腫瘤的異質(zhì)性和進化，靶向藥物治療同其他治療方式一樣，一般也會不可避免地產(chǎn)生耐藥性。

4.免疫檢查點抑制劑會引起哪些副作用？

是藥三分毒，免疫檢查點抑制劑也不例外。PD-1的單克隆抗體在臨床上副作用相對較小，但是也會呈現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，主要與免疫細(xì)胞的激活有一定相關(guān)性。可能產(chǎn)生的副作用取決于患者在治療前的健康狀況、癌癥類型、晚期程度、正在接受的免疫檢查點抑制劑類型以及劑量。常見的不良反應(yīng)包括疲倦、乏力、腹瀉、皮疹、瘙癢等，少數(shù)患者出現(xiàn)腎功能不全、肺炎以及甲狀腺功能減退，但大部分患者經(jīng)治療后不良反應(yīng)多可治愈。要警惕PD-1免疫治療中較少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如心肌炎、肝炎、肺炎等不良反應(yīng)，可能需要考慮大劑量的激素沖擊，抑制免疫相關(guān)的不良事件。

5.免疫檢查點抑制劑的優(yōu)缺點有哪些？

相對于化療和傳統(tǒng)靶向治療，免疫檢查點抑制劑一般起效較慢，通常在3個月左右。雖然免疫治療起效較慢，但是一旦起效，持續(xù)時間比較長，對于部分響應(yīng)的患者，則會長期受益；一小部分患者可能會長期存活，甚至被治愈。部分使用免疫治療的患者會出現(xiàn)“假進展”，所謂“假進展”是通過免疫治療后復(fù)查CT顯示腫瘤較前增大，這種增大并不一定代表治療無效，而是免疫細(xì)胞正在進入腫瘤組織與之“戰(zhàn)斗”，而CT不能分辨哪是腫瘤哪是免疫細(xì)胞，所以只能單純地顯示腫瘤的增大。通常，再堅持一段時間用藥后，腫瘤組織往往會出現(xiàn)迅速變小。

目前，PD-1抑制劑及其背后的免疫療法，已經(jīng)成為惡性腫瘤臨床治療的一線用藥方案，使癌癥變?yōu)橐环N慢性疾病有望成為可能。隨著更多新技術(shù)的出現(xiàn)，我們期待人類最終能能夠戰(zhàn)勝癌癥！